Doravirine

近日，JPM医疗健康大会再次证明了其作为生物医药健康领域顶礼膜拜的地位。这场全球医疗投资与产业交流合作的顶级盛宴，短短数日内汇聚了无数信息流。它们在这里被剖析、被热议，参与者们在这股信息洪流中搜寻着每一个潜在的价值信号... 扫描二维码，登记信息 后期即可获取持续更新JPM2025 PPT 01 礼来： 2025多款新药计划上市 “大家对礼来的增长期望非常高，任何小失误都会被放大，他们几乎没有犯错的余地。” 美东时间1月14日，就在2025JPM大会的第2天，美国市值最大的制药公司——礼来发布重磅消息，预计2024年第四季度营收约为135亿美元，同比增长45%，低于分析师平均预期的140亿美元。 受这一消息影响，礼来股价一度跌至每股729美元，为去年11月以来的最低水平，日内跌幅最大时达到8.58%，创自2021年3月以来的最大盘中跌幅。 礼来董事长兼首席执行官戴文睿也在会上承认，在去年最后三个月，替尔泊肽的市场增长速度并没有原先预计的那么快，库存也低于预期，计划在2025年上半年投产更多产能，预计GLP-1类药物的可销售剂量将比2024年上半年增加至少60%。 尽管如此，礼来对2025年的增长前景保持乐观，预计2024年全年收入将达到450亿美元，同比增长32%，这一增长主要得益于其糖尿病和减肥药物的强劲表现，以及肿瘤、免疫和神经科学药物的良好业绩。预计2025年的销售额预测在580亿美元至610亿美元之间，甚至略高于分析师的预期。 为了实现这一乐观目标，礼来寄希望于增加药物供应量，以及其他产品组合药物，如淋巴瘤和白血病治疗药物Jaypirca、皮炎药物Ebglyss、溃疡性结肠炎治疗Omvoh 以及最近批准的阿尔茨海默病治疗药物Kisunla等。 此外，公司还预计2025年将有新药上市，包括Jaypirca、Ebglyss、Omvoh和Kisunla，这些新药将为营收增长做出贡献。 02 阿斯利康： 预计2030年收入达800亿美元 在JPM大会上，阿斯利康披露2024年前9个月公司收入已达到392 亿美元（YOY +19%），主要涉及肿瘤、心血管、肾脏和代谢疾病（CVRM）、呼吸与免疫（R&I）、疫苗和免疫疗法 (V&I)、罕见病五大治疗领域。 来源：阿斯利康2025JPM大会资料 截至2024年，该公司有91个后期研发项目正在进行中，阿斯利康预测这些项目的平均年收入高峰有望超过10亿美元。目前，阿斯利康已为其后续增长布局了强大的在研产品管线。 同时，在体重管理和健康风险、ADC 和放射性偶联药物、下一代 IO 双特异性抗体、细胞治疗和 T 细胞接合剂、基因治疗和基因编辑五大领域，阿斯利康已取得了重要进展，这些项目将驱动阿斯利康在2030年以后保持持续的增长。 阿斯利康预测，到2030年，公司将推出至少20个NMEs 上市，并有望实现800亿美元的总收入。 03 吉利德： 计划推出九款HIV产品 在JPM大会上，吉利德首席执行官Dan O'Day表示，在经历了2021年至2023年连续两年收入小幅下滑之后，吉利德将在 2024 年扭转这一趋势，并在未来延续积极势头，原因是过去的投资正在转化为商业利益。 同时，吉利德科学预计在其强效药物Biktarvy在2033年失去市场独占权之前，有望推出九款HIV产品，由此抵消市场独占权消失时所带来的冲击。 目前，吉利德科学在HIV领域最核心的产品是每年两次注射的lenacapavir，该款药物于2022年在欧美获批用于治疗HIV-1感染，并被《科学》杂志评选为 2024年度重大突破药物之一。此外，lenacapavir预计将于2025年夏季获批用于HIV-1感染的暴露前预防（PrEP）。 除了抗病毒领域，吉利德在肿瘤领域和炎症性疾病领域均有布局和突破。目前，Anito - cel针对4L + R/R MM展现出强大的治疗潜力，在临床试验中表现出高总体反应率和良好的安全性，且有望在2026年商业化上市；seladelpar（ Livdelzi）在PBC领域需求旺盛，并已获得FDA批准上市。seladelpar是吉利德于2024年以43亿美元收购CymaBay时获得的肝病药物。 此外，目前，吉利德科学有超过100项创新的IND前和临床实验项目，涵盖多个治疗领域与作用机制。Daniel O'Day表示，现有产品能够每年稳定产生数十亿美元的收入，因而吉利德可以进行“适当的并购及构建合作伙伴关系”来补充管线。在JPM2025大会开展期间，吉利德也达成了一笔交易，以17亿美元的总交易额引进Leo Pharma的STAT6抑制剂。 04 默沙东： 2024年预计达到639亿美元 在2025JPM大会上，默沙东公布最新的业务进展和研发管线，展现了公司在肿瘤、心血管代谢疾病、传染病/疫苗、免疫学、眼科等领域的强劲势头和未来发展方向。 默沙东自2021年以来取得了强劲的业绩增长，总营收持续增长，2024年预计达到639亿美元。3期临床项目数量几乎翻了两番，达到26个，其中包括已上市产品在其他适应症的研究。公司在战略业务发展方面投入了近400亿美元，以增强其管线。 2024年，默沙东取得了多项监管和商业里程碑，包括多个关键数据的公布、重要产品的批准和成功上市，例如Keytruda在宫颈癌、子宫内膜癌等适应症的批准，以及针对RSV的mAb药物clesrovimab的上市。2025年，默沙东计划在多个治疗领域取得重大进展，并推动一系列创新疗法的获批和上市。 肿瘤领域： Keytruda的拓展：默沙东将继续拓展PD-1抑制剂Keytruda的适应症，使其覆盖更多类型的癌症，为更多患者带来希望。 ADC药物的开发：公司正在开发一系列靶向HER3、B7H3、CDH6、TROP2等靶点的抗体偶联药物（ADC），例如patritumab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan和sacituzumab tirumotecan，以治疗多种肿瘤。 心血管代谢疾病领域： 口服PCSK9抑制剂：默沙东正在开发口服PCSK9抑制剂enlicitide decanoate，以降低胆固醇水平，预防心血管疾病。 GLP-1/Glucagon受体共激动剂：公司正在开发GLP-1/Glucagon受体共激动剂efinopegdutide，以治疗肥胖和2型糖尿病。 其他药物：默沙东还在开发靶向activin信号通路和sGC的药物，例如WINREVAIR和MK-5475，以治疗心血管疾病。 传染病/疫苗领域： RSV疗法：默沙东正在开发针对呼吸道合胞病毒（RSV）的单克隆抗体（mAb）药物clesrovimab，以预防或治疗RSV感染。 HIV疗法：公司正在开发核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）药物islatravir，以及其与其他药物的组合疗法，例如islatravir + doravirine和islatravir + lenacapavir，以治疗HIV感染。 05 BMS： 未来五年推出10款新药 2025年，BMS将面临Revlimid（来那度胺）、Pomalyst（泊马度胺）和Sprycel（达沙替尼）带来的专利危机，尤其是Revlimid。BMS预计，Revlimid的2025年销售额将缩减至20-25亿美元之间，最少下滑42%。 不过，BMS并不担心，其五大“明星产品”：obenfy、Opdivo、Reblozyl、Breyanzi 、Camzyos，预计在2025年将撑起公司半壁江山。 尤其是精神分裂症药物Cobenfy（KarXT）在2024年取得了不错的开端，销售峰值预计可达数十亿美元，将成为BMS的关键增长产品之一。 BMS首席执行官Chris Boerner表示：“BMS预计在未来五年内有望推出10款新药，并获得30项药品新适应症扩展。” 06 辉瑞： 未来五年推出10款新药 在今年的JPM大会上，辉瑞（Pfizer）首席执行官Albert Bourla再次强调了发挥近年来并购交易的价值的目标，称“收购所得产品将在2030年贡献200亿美元的收入，这足以抵消多款核心产品未来失去市场独占期带来的损失——这部分损失可能高达170-180亿美元”。 收购Seagen的这笔交易已经在为辉瑞的肿瘤业务带来收益。自进入辉瑞管线以来，Padcev（维恩妥尤单抗）和Adcetris（维布妥昔单抗）均取得了重要进展，前者已在美国、欧洲和中国等主流市场覆盖尿路上皮癌的一线治疗和后线治疗，后者在2024年顺利完成了针对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的III期ECHELON-3研究。这两款ADC产品在2024年前三季度为辉瑞创造了近20亿美元的收入。 此外，其他在研ADC的开发也在推进中，其中靶向整合素β6（ITGB6）的首创产品sigvotatug vedotin在2023年进入了III期临床阶段。与此同时，辉瑞对自研产品也充满信心。辉瑞的一代CDK4/6抑制剂哌柏西利在2023年失去了专利保护，下一代产品——选择性CDK4抑制剂atirmociclib已在路上，该药物正在HR阳性且HER2阴性的转移性乳腺癌人群中开展III期研究。 来源：辉瑞2025JPM大会资料 在本次的JPM大会中，辉瑞宣布其在2025年的关键优先事项是提高股东价值，并通过聚焦重点领域以改进研发效率、扩大利润率、实现商业卓越和优化资本配置来实现这一目标。 此外，辉瑞首席执行官Albert Bourla表示，公司正在为未来几年将席卷而来的“LOE 浪潮”做准备，LOE 指的是畅销药品独占权的丧失。Bourla表示，专利损失浪潮可能会导致每年约 170亿- 180亿美元的销售额损失。 —END— 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

前言 在过去的十年中，有机合成领域在光氧化还原催化、电化学、碳氢活化、还原性耦合和流动化学等方面取得了巨大的进展。这些方法和技术在流线型合成方面提供了许多战略优势，但它们在工艺规模上的应用受到多个因素的复杂影响。2021年6月默沙东的工艺研发部在Nature Reviews Chemistry上发表的题为The application of modern reactions in large-scale synthesis的文章，讨论了上述新的合成方法在由克级规模向公斤级规模转化过程中面临的挑战，及部分解决方法，并列举了很多合成案例来加以说明。 合成化学是制药工业中药物发现和开发的核心，因为它是用于识别和生产新药物的主要手段。在药物研发的初期，只要是在实验室合成克级规模的样品来用以进行活性测试和构效关系总结，来发现候选药物。当候选药物被发现后，更大规模的临床试验以及制剂研究需要公斤级规模的合成。在这一进程中，合成化学的重点发生了变化，工艺化学家的一般目标是开发绿色和经济的合成路线，因而，一些新的合成方法对于极大优化合成路线起到关键的作用。下面我们就分别讲述这篇综述中讲到的光氧化还原催化、电化学、碳氢活化、还原性耦合和流动化学在工业生产中的应用。 光氧化还原催化 在过去的十年中，这种方法被广泛发展并被药物研发人员迅速地应用在制药工业。光氧化还原催化能够以可控的方式提供容易获得的高活性中间体，从而用来促进以前无法达到的合成转化，合成新的化合物。已经开发了多种方法，可以交叉偶联羧酸，烷基/芳基卤化物，甚至惰性碳氢键，以提供高价值产物。另外，氧化和还原反应可以在同一个容器中用光催化剂进行，支持各类转化。但由于在工业规模化生产中面临反应效率降低、需要对反应器或者设备进行专门的设计、高的催化剂成本等问题，光氧化还原催化在制药工业中还没有得到广泛的大规模应用。 近些年，经过一些企业的在不断地探索，逐步的为提高反应效率找到了解决方案。礼来公司和密歇根大学的斯蒂芬森小组合作在光氧化还原催化的三氟甲基化反应中发现，在小规模生产时反应的收率在57%，当将合成规模提升到百克时，反应的效率下降至35%，反应的时间也变长。观察发现这可能是因为当反应设备变大时光强度降低导致。采用连续流动的工艺解决了这一问题。 N-Boc吡咯以吡啶N-氧化物为氧化还原剂的三氟甲基化反应 2016年,他们又开发了一种可扩展的可见光催化的过程，可以在无光催化剂的条件下进行。在使用化合物4经过光催化氧化还原得到化合物5的时，百克级反应的收率在65%，在玻璃反应器中进行5g规模反应，连续流动的反应条件下得到相同的收率，因为流动时比表面积的增加，反应放热大大降低。 与药物相关的噻吩的光诱导Smiles重排 2016年后半年，默沙东和普林斯顿大学的诺尔斯小组报道了可见光催化的氧化二氢吲哚合成Elbasvir中间体的过程。在之前，手性半胺醚6氧化为吲哚7的过程中采用高锰酸钾，在大规模工业生产中大量的二氧化锰副产物，为解决该问题他们引入光氧化还原催化，使用Ir催化剂和廉价环保的过苯甲酸叔丁基酯(TBPB)氧化剂。为获得好的收率及提高透光性，Booker­Milburn跟同事设计了特殊的流动反应装置，并采用440­ nm LEDs 作为光源。该反应器运行5 h后，可生产~85 g的吲哚7，可通过直接结晶分离得到。 吲哚氧化法合成一种Elbasvir中间体 在光氧化还原催化过程中，光源选择是一个挑战。LED光源通常用于大规模生产。然而，LED的高强度和扩散发射仍然限制了它们的大规模使用。为了提高效率，LED光源必须放置在靠近反应管的地方，这可能导致放热问题，这些都要在反应器设计中解决。 最近，艾伯维报道了使用激光二极管作为光氧化还原反应的替代光源。高强度激光器可以为几种类型的转换提供更高的速率。金属光氧化还原交叉的研究日益受到人们的关注。在制药工业中，选择芳基溴8与吡咯烷的C-N偶联反应作为模型反应来证明激光二极管的实用性。连续搅拌槽式反应器(CSTR)配备高强度25 - W激光器作为反应系统。在100 ml反应器中运行32 h后，可获得1.5 kg的芳基溴8。这种激光CSTR平台可以用于在大规模的光化学反应范围内实现快速反应速率。 采用激光二极管作为高强度光源，研究了芳基溴与吡咯烷的碳氮耦合反应 早在2016年之前默沙东也报道了类似的芳基溴8和吡咯烷的双金属催化C-N偶联。起初将405nM的激光置于反应装置上进行反应，后改用塞流式反应器并将反应的光源换成405­nM LED光源，这使得反应时间从120分钟缩短到15分钟。这可能与增加反应堆体积及其几何形状和改变光源有关。 批量处理条件适应于这种碳氮耦合的塞流式反应器缩短反应时间 塞流式反应器 这种流动反应的体系无疑解决了光氧化还原催化大规模生产中所面临的许多问题，对于非均相的反应，仍需要进一步的优化。近期拜耳公司设计了一种侵入式反应井用于间歇式的光氧化还原催化，用芳基溴化物12与3-溴丙腈13，在Ir/Ni催化下的反应生成14进行测试，当从9克反应放大到80克反应时，容器的尺寸不能简单地增加，因为要有效地穿透光需要短的光路长度。改进过程中装有非辐射侧回路和泵的浸入式反应装置被用于间歇反应体系，同时通过改变回路槽的体积使其更加适用于大规模生产，并可取得很好的产率。 对芳基溴12与3-溴丙腈在Ir/ ni催化的反应  浸入式反应井（IW） 上面提到的铱和钌催化剂能够进行光氧化还原转化，但作为贵金属催化剂，通常因成本高昂，而无法应用于大规模合成。同时在反应中，这些催化剂相关涉及从激发单重态（S1）到催化三重态（T3）的自旋禁阻跃迁系统间交差，消耗了90%的光子，导致体系效率降低。为解决这些问题，百时美施贵宝和哥伦比亚大学的Rovis小组研发了一种新型的红外光催化工艺，利用的是基态（S0）到激发三重态（T1）。Os(II)多吡啶配合物以前并不被认为是光催化剂，但由于它们在近红外和深红色区域具有显著的S0→T1激发，所以被选择用于这种转化。这个新的发现被用在以大规模的三氟甲基化反应中，1 -甲基吡啶 15在8个740-nM光源下与化合物16和17经22 小时反应，成功得到三氟甲基化产物18，产率62 在8个740-nM光源下的三氟甲基化反应 总体而言，光氧化还原催化通过对反应器设计、光源选择和反应缩放参数方面的改进，已被证明可用于大规模应用，并在流动的反应体系中效果最佳。目前还是应用于简单分子的合成，对于复杂的分子还是需要进一步优化来找到更加可靠的反映效果，同时也面临副产物产生及进一纯化的问题。 电化学 自从20世纪60年代初合成电化学普及以来，在电化学合成设备的发展方面取得了重大进展，进一步促进了这类合成方式的复兴。电化学可以进行不同范围的氧化还原转化，电是一种多功能、无毒和廉价的氧化还原剂，与典型的氧化还原转化相比，反应过程更绿色高效，在工业化生产中更有意义。随着可拆卸金属电极的应用，需要对下游进行严格的净化以消除金属污染物。温度、压力、电流密度和溶剂选择是决定电流效率、氧化还原效率和合成电化学反应整体成功与否的关键因素。此外，电极几何形状和分离等因素也是反应器设计的重要组成部分。 2016年，百时美施贵宝和斯克里普斯研究所的Baran课题组，开发了一种可应用于工业化生产的电化学烯丙基碳氢氧化方法，克服了传统的碳氢氧化条件通常需要像铬或硒这样的有毒试剂，以及昂贵的钯或铑催化剂的问题。此外，还对多种助氧化剂、电化学介质、碱、溶剂和电解质进行了优化，最终确定TCNHPI (N -羟基四氯酰亚胺)为介质，LiClO4为辅助电解质，t-BuOOH作为助氧化剂，吡啶加入恒电流的丙酮中，放在一个未分离的槽内。这种方法可以应用于广泛的底物，并且发现几乎所有底物的分离产率与使用以试剂为基础的氧化剂时得到的产率相当。为了证明该技术的可扩展性，我们在带有石墨板电极的敞口烧杯中进行了几个百克级反应。 a.使用该方法α-蒎烯19被成功氧化成马鞭草烯酮20，产率46%。 电化学烯丙基C-H氧化法将α-蒎烯转化为马鞭草烯酮 b.在不使用贵金属电极的情况下，该方法合成甾醇23和其乙酸24的产率分别为48%和62%。为了证实该电化学方法合成化合物23和24的绿色环保性，与文献报道的其他方法采用工艺绿色得分(PGS)进行对比，结果表明CrO3介导氧化PGS = 32.1%，RuCl3催化氧化PGS = 37.1%，电化学氧化PGS=55.8%。 甾醇及其乙酸产品的合成 2019年，巴斯夫公司报道了一种大规模的电化学还原方案，可将DL -同型半胱氨酸转化为硫内酯26，这是制备西洛酮和ersteine等药物所需要的理想中间体。该电化学过程中使用涂有铅/铋合金的碳电极，成功完成化合物26在百公斤级的合成，收率为45.2%。与以往的电极结构相比，铅/铋包覆阴极的机械强度有所提高，使用寿命也有所延长，降低了生产成本。 DL -同型半胱氨酸转化为硫内酯26 2021年，Enamine公司和乌克兰国家科学院及基辅大学合作，开发了一种符合绿色化学要求的Boc保护环胺的电化学Shono氧化方法。这种氧化使以前无法得到的多克量的环氨基甲酸酯的制备成为可能。在马啉27的氧化中，以石墨棒为电极，四氟硼酸四丁基铵为辅助电解质，在无隔膜电解槽中生产中间体28，随后，甲醇消除，分离出435 g环烯氨基甲酸酯29，产率为85%。所得到的烯氨基甲酸酯可以通过环加成和亲电取代反应进一步功能化，试剂和溶剂的回收和循环利用使该工艺比以前报道的方法更环保。 Boc保护环胺的绿色化学电化学Shono氧化 流动化学领域的最新进展简化了电化学电池工程，使电化学在大规模生产中的作用得到凸显。非那酮的合成优就是个很好的例子。非那酮，一种抗肾上腺皮质激素，是治疗慢性心力衰竭的候选药物，早期的合成路线中，产生大量的不需要的对映体30，限制了其大规模生产。拜耳开发了一个电化学过程来外消旋不需要的对映体。化合物30在氧化后，生成9：1的对映异构体混合物31a 和 31b，随后在流动池中，120℃下进行非选择性电化学还原进行热消旋化，分离出外消旋混合物，经过最后的对映体分离得到非尼酮。 电化学对映体富集过程，将不需要的非烯酮的反相异构体外消旋成所需的对映体 实验室规模的流动反应器的商业化，促进了大规模连续电化学的应用。2019年，葛兰素史克与太平洋西北国家实验室综合催化研究所合作开发了一种用于商业应用相关的硝基芳烃、腈和不饱和醛加氢的电催化流动反应过程，基于可扩展氧化还原液流电池体系结构，设计了一种电解反应器。为证明该反应器可用于大规模的生产，将1-氯-2甲基-3硝基苯32选择性氢化还原，反应四小时间歇300分钟，化合物33的收率70%，每小时得到2.4g产物。与传统的高压氢气条件下的氢化还原相比，更加安全绿色。 硝基电催化加氢还原 2005年，辉瑞公司报道了一种制备抗帕金森候选药物Sumanirole的方法，有一步用到了大规模的Birch还原。开发了一套温和的电化学方法进行选择性的Birch还原方法，规避了传统反应中大量使用氨气产生氢气的情况。电化学还原的工业化应用，受限于分割化的电解槽，通过对锂离子电池设计的广泛研究，找到了理想的无分割电解槽。最佳还原条件为镁作为牺牲负极材料，溴化锂作为锂源，以二甲基脲为质子源，三（吡咯烷）磷酰胺为过充保护剂，在实验室级别，电还原反应的底物范围很广，包括简单芳烃、芳醚、硅醚、杂环芳烃和复杂的天然产物。该方法在脱苯、还原性脱氧、环氧环打开和McMurry偶联都得到应用。辉瑞公司使用该方法，成功合成了药物Sumanirole的关键中间体前体35。这种大型流动反应装置技术简单，总设备成本为250美元，其是制药工业装置的绿色替代方案。 模块化流动反应装置（modular flow set­up） 模块化流动反应装置中的电化学的Birch还原反应合成关键中间体前体 总之，电化学转化是一种高效反应，有助于绿色合成路线的开发。这类反应在工工业生产上应用受限，主要是由于化学家和工程师对电化学程序不熟悉。然而，近年来，商业化的实验室电化学反应器的发展已经开始解决这一问题，越来越多的反应装置被设计，可靠的电催化材料及反应条件也越来越多的被报道，并逐步应用到大规模生产。此外，随着单电子反应和自由基化学的重新出现(如光氧化还原催化)，利于有效地扩大更多类型的化学转化。 碳氢活化 碳氢键激活已越来越多地应用于发现规模（discovery scale）。但这种方法的工业应用仍然具有很多挑战，如贵金属催化剂使得大规模成本非常高，并引入微量金属杂质，需要额外的下游净化步骤来去除，反应条件通常比较苛刻，如高温强碱。然而，当这些挑战被克服后，使用碳氢活化应用于工业生产可以优化生产工艺，降低生产成本。 目前，已有几家制药公司成功使用C-H活化反应来工业化生产的原料药的案例被报道。 2010年，安进公司开发了一种有效的异芳烃(如苯并噻唑、苯并恶唑和N -甲基苯并咪唑)直接芳基化催化的方法合成AMG 369中间体38， 改变了制备这类功能化杂芳烃通常需要多步合成的局面，节约了资金。 直接芳基化方法用于合成公斤级苯并噻唑中间体 同年，默沙东在研究用于治疗高胆固醇血症药物anacetrapib时，开发了钌催化的多公斤级芳基化法。使得通过39和40直接合成41，产率在96%。并发现，γ -丁内酯对反应有促进作用，这是因为γ -丁内酯水解形成可溶羧酸酯，可以提高钌催化剂的反应活性/稳定性。 钌催化多公斤级芳基化法合成anacetrapib 2018年，百时美施贵宝报道了钯催化的分子内C-H芳基化反应，来构建一个7元环。在研究短的聚合路线过程中，人们注意到，早期引入手性环丙烷片段可以导致更高的反应通量，并消除对最终手性分辨的需要。这就确定了化合物42的分子内环化的合成方向，合成化合物43的较佳反应条件是 Pd(OAc)2为催化剂，PCy3·HBF4为配体，KHCO3是碱，反应溶剂是DMA与甲苯的等比混合物。43的收率85%，纯度99.6%。 钯-催化的分子内C-H芳基化构建BMS­791325的中心7元环 2019年，百时美施贵宝又报道了一个大规模的C-H芳基化过程，用于合成BMS-911543。该方法使吡咯和咪唑片段44和46快速结合，缩短了最终API的总体路线，中间体47收率66%。产率与之前铜催化相当，但是克服了铜催化不能应用于大规模生产的问题。 钯催化吡咯片段的C-H功能化合成活性药物成分(API) 在过去的几年中，一些克级的C-H活化法合成原料药中间体的方法也有报道。 2018年，百时美施贵宝报道BMS-919373合成路线的关键步骤是在化合物48的C5位置连接一个苯基，直接连接的报道很少，经钯催化C-H活化后，在 48直接连接苯基得中间体49，产率为78%。 钯催化的C-H活化合成BMS-91937中间体的49 2019年，Genentech也报道了一种Pd催化C-H芳基化方法合成PI3K抑制剂GDC-0908的中间体51，收率76%。 Pd催化C-H芳基化方法合成PI3K抑制剂GDC-0908的中间体 除芳基化反应外，碳氢取代活化转化也已成功地用于大规模API合成。 2019年，葛兰素史克报道了一种聚合的公斤级合成NS5B抑制剂GSK8175的方法。这条2019年的路线包含了一种区域选择性铱-催化碳氢硼化反应。催化C-B键形成合成了芳基硼酸偶联体53，收率91%。 铱催化的C-H硼化反应用于聚合的公斤级的API合成 总体而言，碳氢活化化学，特别是碳氢芳基化反应，已在API合成的公斤级合成上得到很好的应用，缩短了合成路线，简化了反应条件，非贵金属的使用使反应成本更低。 还原偶联反应 还原交叉亲电偶联已经成为一种强大的C-C键构建方法并替代对空气敏感的反应，如Suzuki和Negishi偶联。此外，与传统的有机金属偶联相比，这些方法通常对具有敏感官能团(例如，具有酸性质子的官能团)的基底具有更好的兼容性。通过使用过渡金属催化剂和合适的金属还原剂，各种各样比有机金属更稳定、更容易处理的亲电分子可以选择性地偶联在一起。 但是，在工业化生产中仍旧面临一些挑战，首先是这些耦合反应使用大量金属还原剂(如Mn、Zn和Mg)，面临废物处置问题。其次是反映体系非均相的问题。当然也是有一些成功的案例。 2021年，百时美施贵宝公司报道了一种镍催化交叉偶联反应的放大2 -氯吡啶(54)和3 -氯丙酸乙酯(55)用于药物候选中间体的合成。最初的交叉耦合尝试使用Suzuki-based和Heck­based 都不成功，Negishi方法也受到有机锌的限制。最后，人们发现，与氯三乙基硅烷(TESCl)添加剂，可实现高转化率。为了保证锰还原剂的有效悬浮，还进行了叶轮几何形状和混合参数的影响研究。该工艺最终获得了5.7 kg的中间体56,纯度为96.9%。 镍催化交叉偶联反应合成候选药物中间体的放大 2020年，New Path Molecular Ltd和剑桥大学的Ley小组描述了在连续流动的锌床柱中，芳香卤化物和氧化还原活性酯之间的克级镍催化偶联。锌粉是用于交叉偶联的典型还原剂，通常面临利用率低，产物中金属残留的问题，将耦合反应器转换为连续流动的填充金属锌塔装置后，整个操作简化，反应时间由原来的12小时缩短到10分钟，产物59的收率93%。锌柱子可以循环使用，其效率没有明显的降低。 克级镍催化芳香族卤化物与氧化还原活性酯在锌床柱连续流中的偶联 电化学还原方法可以方便地调整还原电位，也可以用来避免使用金属还原剂。2019年，辉瑞和威斯康辛大学的Weix小组的Wisconsin– Madison报道了一种小型镍催化的芳基溴和烷基溴在分离电解池（divided cell）内的偶联反应。以4 -溴苯甲酯60和溴- 3 -苯基丙烷61为偶联剂，研究了配体、溶剂、催化剂、电解质和电流密度，该方法对使用以前报道的方法无法还原的化合物有效，在没有金属还原剂的情况下，使用乙腈，获得了高收率的偶联产物，并且没有金属废弃物产生。 芳基溴和烷基溴的小规模镍催化电化学亲电偶联 还原性耦合是本文中涉及的最小规模的反应类型，利用可溶性有机还原剂进行还原性耦合转化已经取得了重大进展，但这些方法尚未有大规模应用的报道。 流动化学 流动化学是一种创新技术，在制药工业中应用日益广泛，并广泛适用于制药行业中大小规模的合成。与批量方法（batch methods）相比，小型反应器的使用、由于高表面积而增强的温度控制以及适应更高压力的能力，都有助于提高流动化学的安全性。此外，在流动中进行反应可以提高混合效率，更好地控制混合点的化学计量，更高的表面积与体积比(之前讨论过这是光氧化还原转化的一个重要特征)，以及轻松地使用气相试剂进行反应的能力。可以方便的控制反应的规模。在工业化生产中，设备的堵塞问题是面临的最大挑战。 流动化学已成为一种大规模的制药加工方法，以下是一些成功的案例。 2017年，礼来公司报道了一种采用8个连续单元操作的流动工艺来合成prexasertib。与之前的路线相比，新开发的连续cGMP路线提高了危险试剂的安全性，提高了在高温和压力下的作用，得到更好的纯度曲线。当第一步在PFR中进行时，水合锌可以安全地使用，因为与间歇反应相比，只需要少量过量的试剂，可快速去除气态副产物(即二氧化碳和异丁烯)，从而提高产量。 用于8个连续操作单元合成多公斤级的prexasertib 2019年，礼来报道了一项大规模生产工艺的开发，在开发API合成路线时吡唑66与环丙基硼酸67在O2介导的氧化Chan-Lam偶联作用下合成中间体68，产率69%，HPLC纯度99.6%。 制造规模O2介导的Chan–Lam耦合 流动化学也已成为一种安全、高效的高温高放热反应处理技术。2016年，MSD报道在手性酮胺69中加公斤级的有机锂，用于verubecestat的中间体合成中会大量放热，并因过热生成很多副产物，采用流动化学技术很好解决了该问题，中间体71的产率由之前的73% 提升到87%-91%。 在手性酮胺中加入公斤级有机锂合成verubecestat的中间体 2017年，诺华报道了通过流动化学技术解决，有机锂作用下合成苯并恶唑药物化合物74放热问题。 合成苯并恶唑药物 2019年，有报道称Matteson同源过程也使用正丁基锂合成了vaborbactam，为了实现规模化生产，需要将75的批量生产转化转化为连续工艺进行规模化生产。为解决反应器堵塞问题，在流动反应器流后加装了一批ZnCl2猝灭剂。 连续工艺进行规模化Vaborbactam的合成 美国礼来公司和SynTheAll制药公司最近报道了苯并二氧杂环化合物78的合成临床前开发的原料药中间体。由于产品的稳定性问题，这些条件要求较高的反应温度和反应后立即冷却。采用连续流动的反应技术，可以提高78的产率，实现快速反应加热和冷却反应条件。 采用连续流SNAr反应进行了大规模的苯并二氧杂环化合物活性药物中间体的合成 流动化学较高的表面积与体积比，可增加的光穿透能力，提高该类反应效率。Amgen和Asymchem报道了通过[2+2]光环加成连续生产环丁烯产物81的过程。 通过[2+2]光环加成连续生产环丁烯产物 2018年，默沙东报道了doravirine中间体的合成中，通过去除反应中残留的水，安装过滤器，并在系统中安装管路冲洗装置，来解决管路堵塞和污垢问题，实现更大规模生产。 乙基酯和烯酮之间的连续流动醛醇反应合成doravirine中间体 近期，MSD报道了gefapixant citrate (MK-7264)的混合流程-批次生产工艺的开发。当在百公斤级反应中，中间体88，产率91%，且与以往相比试剂甲酸乙酯减少35%，叔丁醇钾减少38%，盐酸胍减少63%，废一氧化碳的生成减少70%。 通过流动化学工艺生产柠檬酸gefapixant citrate 在制药工业中，流动化学已被证明是一种能够用于各种大规模反应的技术。反应装置的不断改进以及堵塞问题的解决将使得这一技术应用更广。 小结 总之，在制药工业的合成路线中已经报道了光氧化还原催化、电化学、碳氢活化、还原耦合和流动化学的应用，但这些工艺的在未来仍有待很大的提升空间。随着对机理理解的改进，反应器工程化的加强，绿色溶剂和试剂的使用的增加，贵金属催化剂的使用的减少，以及参数的发展，这些新方法和技术最终可以在生产规模中越来越多的应用。 参考文献： Lovato K, Fier P S, Maloney K M. The application of modern reactions in large-scale synthesis[J]. Nature Reviews Chemistry, 2021, 5(8): 546-563.