Sorafenib Tosylate

大多数肝细胞癌患者在首次就诊时已处于疾病晚期，失去可手术切除的机会，而接受根治性手术的患者中，仍有70%可能在术后5年出现疾病进展或复发。近10多年来，索拉非尼一直是晚期肝细胞癌的一线靶向标准用药，而随着临床对肿瘤免疫学的深入探索，以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗模式在肝细胞癌的治疗中不断获得新突破，进一步提升了肝细胞癌患者的临床获益。当前，PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物的方案已是肝细胞癌的一线治疗策略，肝细胞癌患者有多种可选择的用药组合方案，但考虑到肝细胞癌的高发病率和高死亡率，以及不同国家和地区治疗方案的差异性，临床仍需探索更多肝细胞癌的一线治疗策略，以满足患者的未竟需求。近日，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队领衔的HEPATORCH试验结果发表于《柳叶刀》子刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology，该研究结果表明，相比于靶向标准用药，PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗作为肝细胞癌的一线治疗策略，显著延长了肝细胞癌患者的中位无进展生存期（PFS，5.8个月 vs. 4.0个月）和总生存期（OS，20个月 vs. 14.5个月），安全性可控。文章表示，基于该方案所展示出的良好抗肿瘤疗效，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准该方案用于不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。截图来源：The Lancet Gastroenterology & HepatologyHEPATORCH试验是一项随机、开放标签、多中心、活性药物对照、3期临床试验，纳入年龄18~75岁的肝细胞癌患者326例。研究人员将符合入组要求的患者以1：1的比例随机分配接受以下治疗：联合治疗组（162例）：特瑞普利单抗（240 mg，静脉注射，每3周一次）+贝伐珠单抗（15 mg/kg，静脉注射，每3周一次）；标准治疗组（164例）：口服索拉非尼，每日2次。该研究共同主要研究终点为经独立审查委员会（IRC）根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）评估确认的PFS和OS。截至2024年5月31日（也是OS最终分析截止时间），大多数患者已停止治疗，其中联合治疗组和标准治疗组分别有93%（151/162）和97%（159/164）的患者停止治疗，主要原因为疾病进展。截至2022年8月10日（PFS主要分析截止时间），中位随访时间为9.4个月，联合治疗组和标准治疗组分别有63%（102/162）和68%（111/164）的患者出现疾病进展或死亡。结果显示，相比于标准治疗组，联合治疗组的中位PFS显著更长（5.8个月 vs. 4.0个月），联合治疗组患者发生疾病进展或死亡风险降低了31%（HR=0.69，95%CI：0.53~0.91，P=0.0086）。联合治疗组和标准治疗组6个月PFS率分别为48.7%和28.0%；1年PFS率分别为26.9%和13.1%。在不同性别、年龄等亚组中也观察到了类似的结果。▲联合治疗组（蓝色）和标准治疗组（红色）PFS变化情况对比（图片来源：参考文献[1]）截至2024年5月31日，中位随访时间为16.4个月，联合治疗组和标准治疗组分别有64%（104/162）和77%（126/164）患者死亡。相比于标准治疗组，联合治疗组的中位OS显著更长（20个月 vs. 14.5个月），联合治疗组死亡风险降低了24%（HR=0.76，95%CI：0.58~0.99，P=0.039）。联合治疗组和标准治疗组1年OS率分别为64.7%和55.5%；2年OS率分别为41.7%和34.1%。在不同性别、年龄等亚组中也观察到了类似的结果。▲联合治疗组（蓝色）和标准治疗组（红色）OS变化情况对比（图片来源：参考文献[1]）次要终点方面，无论是IRC以RECIST 1.1标准还是改良RECIST标准评估的相关指标，联合治疗组均优于标准治疗组。以RECIST 1.1标准为例，联合治疗组客观缓解率为25%（41/162），高于标准治疗组的6%（10/164）；联合治疗组疾病控制率更高[71%（115/162） vs. 65%（107/164）]；中位至疾病进展时间更长（6.9个月 vs. 4.1个月）。安全性方面，联合治疗组和标准治疗组分别有98%（158/162）和99%（162/164）患者在治疗期间至少发生一次不良事件，主要为高血压、血小板降低、消化道出血等。两组分别有6%（9/162）和4%（7/164）的患者出现5级不良事件，发生率类似，主要为意识水平降低、多器官功能障碍等。研究者判断联合治疗组5级不良事件与特瑞普利单抗用药无关。此外，联合治疗组有23%（37/162）的患者发生了免疫相关不良事件，其中6%（10/162）为3级及以上，主要为口腔炎。安全性与既往相关研究相一致，未发现新的安全性信号。文章表示，本次研究开始时，靶向标准用药仍是晚期肝细胞癌的主要一线治疗策略，当时在中国尚未有PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成药物联用的方案获批用于治疗晚期肝细胞癌。总之，研究结果再次证实了PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物作为肝细胞癌一线治疗策略具有良好的协同效应，可显著延长患者中位PFS和OS，值得临床关注。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问The Lancet Gastroenterology & Hepatology官网阅读完整论文。推荐阅读欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。参考资料[1] Yinghong Shi, Guohong Han, Jian Zhou, et al. Toripalimab plus bevacizumab versus sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HEPATORCH): a randomised, open-label, phase 3 trial. Published Online May 20, 2025. Lancet Gastroenterol Hepatol. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/S2468-1253(25)00059-7[2]国际肝胆胰协会,中国分会中华医学会外科学分会肝脏外科学组,中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会,陈孝平,夏锋.肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)[J].中华消化外科杂志,2023,22(3):293-315.[3]梁军, 李丽. 肝癌免疫治疗策略的进展与思考 [J] . 中华消化外科杂志, 2021, 20(2) : 184-190. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20201228-00809.免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com分享，点赞，在看，传递医学新知

肝细胞癌（HCC）占肝癌的75%-85%，是全球癌症相关死亡的第三大原因。由于肝癌起病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，错失了根治性手术的机会。免疫检查点抑制剂（ICIs）及其联合策略改变了晚期肝癌的治疗格局。然而，不是所有患者都能从现有联合方案中获益，这凸显了对新型有效药物的迫切需求。派安普利单抗（penpulimab）是一款新型人源化IgG1亚型抗PD-1单抗，对PD-1具备高亲和力及良好的稳定性。目前，派安普利单抗单药或联合治疗，已在多种癌症类型中展示出疗效。安罗替尼（anlotinib）是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），既往研究已初步证实安罗替尼在晚期肝癌一线或二线治疗中的疗效。近期，《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表的3期APOLLO研究结果显示，在不可切除肝癌患者的一线治疗中，安罗替尼联合派安普利单抗显著延长了中位无进展生存期（PFS，6.9个月 vs 标准治疗2.8个月），提高近1.5倍，疾病进展和死亡风险降低了48%；该联合治疗方案还显著延长了中位总生存期（OS，16.5个月 vs 13.2个月），且展现出良好的安全性特征。复旦大学附属中山医院樊嘉院士为该研究的通讯作者。截图来源：The Lancet OncologyAPOLLO研究是一项多中心、开放标签、随机对照的3期临床研究，在中国79个医学中心开展。研究团队在2020年8月11日至2023年6月20日期间，纳入了649例未经系统治疗的不可切除肝癌患者。入组患者的年龄在18-75岁（中位年龄为57岁），其中85%为男性；东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分为0-1分；预期寿命至少为3个月，且血液学及器官功能均处于良好状态。基线时49%的患者甲胎蛋白（AFP）水平≥400 ng/mL（AFP是诊断肝癌的一个特异性临床指标），84%的患者为HBV阳性，80%的患者存在大血管侵犯和/或肝外转移，其中41%的患者仅存在大血管侵犯。 研究团队将入组患者按2：1的比例随机分配至安罗替尼联合派安普利单抗治疗组或标准治疗组：联合治疗组（433例）：安罗替尼10 mg，每日口服一次，从第一天起连续服用14天；派安普利单抗200 mg，在第一天静脉注射给药；标准治疗组（216例）：索拉非尼400 mg，每日口服两次。 每3周为一个治疗周期，持续治疗直至患者出现不可接受的毒性反应、确认的疾病进展或其他符合方案规定的停药原因。 该研究的主要终点为盲态独立评审委员会评估的PFS和OS。截至2023年6月5日，有636例患者（联合治疗组424例，标准治疗组212例）被纳入意向治疗（ITT）人群，用于PFS的评估，联合治疗组和标准治疗组的中位随访时间分别为6.2个月和4.2个月。截至2024年1月29日，所有入组患者均被纳入ITT人群，进行OS的第二次中期分析，此时，联合治疗组和标准治疗组的中位随访时间分别为15.3个月和14.5个月。 研究结果显示，相较于标准治疗组，联合治疗组经独立评审委员会评估的中位PFS和中位OS均显著延长。联合治疗组的中位PFS为6.9个月（95% CI，5.8个月-8.0个月），标准治疗组则为2.8个月（95% CI，2.7个月-4.1个月）；相较于标准治疗组，联合治疗组的疾病进展或死亡风险降低了48%（HR 0.52，95% CI，0.41-0.66；P＜0.0001）；联合治疗组的中位OS为16.5个月（95% CI，14.7个月-19.0个月），标准治疗组则为13.2个月（95% CI，9.7个月-16.9个月），相较于标准治疗组，联合治疗组的死亡风险降低了31%（HR 0.69，95% CI，0.55-0.87；P=0.0014）。 事后分析结果进一步支持了联合治疗组的PFS和OS优势。联合治疗组和标准治疗组的12个月PFS率分别为27.4%和17.8%；18个月OS率分别为47.0%和37.6%；24个月OS率分别为37.5%和25.7%。 联合治疗组的多项次要终点指标均优于标准治疗组：联合治疗组经研究者确认的客观缓解率（ORR）显著高于标准治疗组（21% vs 7%，P＜0.0001）。联合治疗组和标准治疗组的中位至缓解时间分别为2.7个月和1.5个月；中位缓解持续时间分别为16.2个月和16.8个月。联合治疗组相较于标准治疗组，疾病控制率显著提高（73% vs 56%，P＜0.0001）。 在多数亚组中，相较于标准治疗，安罗替尼联合派安普利单抗在PFS和OS方面均体现出优势，尤其是在高风险患者中获益更明显，比如合并大血管侵犯、肝外转移、AFP≥400 ng/mL等患者，这些特点通常预示较差的预后。 安罗替尼联合派安普利单抗治疗的安全性特征与既往单药治疗所观察到的不良反应谱相一致。治疗相关不良事件的发生率和严重程度在两组之间相似。联合治疗组和标准治疗组最常见的3级及以上治疗相关不良事件是高血压（17% vs 10%）和血小板减少（9% vs 6%）。联合治疗组有1例（＜1%）患者（原因为上消化道出血）、标准治疗组有2例（1%）患者（原因为肝功能衰竭和不明原因死亡）发生治疗相关死亡。 值得注意的是，与现有的其他ICI联合治疗方案相比，安罗替尼联合派安普利单抗在免疫相关毒性的发生率（24% vs 36%-57%）和严重程度（发生治疗相关不良事件≥3级的发生率，6% vs 13%-17%）方面，展现出一定的安全性优势。 论文指出，这些发现支持，安罗替尼联合派安普利单抗方案展现出良好的获益-风险比，有望为不可切除肝癌患者的一线治疗提供新选择。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问The Lancet Oncology官网阅读完整论文。推荐阅读欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。参考资料[1] Zhou, Jian et al., (2025). Anlotinib plus penpulimab versus sorafenib in the first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (APOLLO): a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 10.1016/S1470-2045(25)00190-1.免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com分享，点赞，在看，传递医学新知