Teclistamab

BAFF（B细胞激活因子,也称为TNFSF13B、CD257、BLys）和APRIL（增殖诱导配体，也称为CD256，TNFSF13）参与了许多人类自身免疫性疾病的发生，在系统性红斑狼疮(SLE)、IgA肾病、Sjögren’s综合征和类风湿关节炎患者的血清中检测到这些细胞因子水平升高。因此，这两种分子都是B细胞驱动的自身免疫性疾病的合理治疗靶点，一些BAFF/APRIL的抑制剂已经在临床试验中取得成功并获批上市。其中包括BAFF抑制剂贝利尤单抗和BAFF/APRIL双靶抑制剂泰它西普。 BAFF/APRIL系统概述 BAFF和APRIL都属于B细胞刺激因子，是维持B细胞和体液免疫的关键因素。 BAFF属于肿瘤坏死因子（TNF）配体家族成员，表达于单核细胞、树突状细胞及T细胞等表面。BAFF也可以从细胞表面分离，进入血液中形成可溶性分子。 BAFF 主要通过与B细胞表面的三种受体结合发挥作用，分别是：BAFFR(BAFF受体，也被称为BR3和TNF受体超家族成员13C)，TACI(钙调和亲环素配基相互作用因子，也称为TNF受体超家族成员13B)，BCMA(B细胞成熟抗原，也称为TNF受体超家族成员17)。 BAFF通过与其受体的结合在支持B细胞的存活和增殖、调节类别转换重组以及自身免疫性B细胞的选择等方面发挥关键作用；此外，有研究发现BAFF也能促进T细胞的活化、增殖和分化。 APRIL 和BAFF具有结构相似性，都是属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族的成员。与BAFF不同，APRIL仅与TACI和BCMA（而非BAFF-R）结合以调节B细胞的功能和存活，并促进其分化为浆细胞。在健康人组织中，APRIL的表达相对较弱，而在肿瘤组织中却高表达。APRIL有两种生物活性存在形式，分别是以17k相对分子质量存在的可溶型和30k相对分子质量存在的膜结合型。 研究显示，BAFF相对于APRIL对BAFF-R的结合有更强的特异性，但BCMA对APRIL的亲和力更高。 图1.BAFF与BAFFR的配体受体结合图 （DOI：10.1038/ng0805-793） BAFF-APRIL系统的临床价值 01 BAFF/BAFFR BAFF及其受体BAFFR在B细胞的生理和病理过程中发挥关键作用，针对这两个分子的靶向治疗已经成为自身免疫性疾病和相关恶性疾病的一种有效策略。 BAFF与BAFFR的结合能激活多个信号通路，包括NF-κB和PI3K，这些信号通路在B细胞存活和增殖中发挥重要作用。 BAFF和BAFFR的相互作用在临床上被用作治疗靶点。例如，贝利尤单抗（Benlysta）是针对BAFF的单克隆抗体，已被批准用于治疗系统性红斑狼疮等疾病。此外，针对BAFFR的靶向药物也在开发中，显示出治疗慢性淋巴细胞白血病和其他B细胞相关淋巴瘤潜力。 迄今为止，全球尚未有针对BAFF-R的靶向药物获监管机构批准应用于临床治疗。 图2.BAFF-BAFFR靶点全球在研项目汇总 吉满生物自主研发，推出一系列BAFF和APRIL系统相关靶点的稳定过表达细胞系、报告基因检测细胞系、抗体及蛋白相关产品，充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！ Ianalumab Ianalumab是一种抗BAFF-R的单克隆抗体，在治疗干燥综合征和系统性红斑狼疮的2期临床试验中均获得积极结果，目前正在3期临床试验中接受检验。 PMB-101 PMB-CT01是一种潜在“first-in-class”的BAFFR靶向自体CAR-T细胞疗法。临床前研究发现，这种CAR-T细胞疗法能在体外和动物模型中杀死人类淋巴瘤和白血病细胞。2024年1月19日，PeproMene Bio宣布，其PMB-CT01在治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的1期临床试验中获得积极结果。第1队列首例患者在治疗后一个月得到完全缓解。 AUR200 AUR200 是一种高效、特异性的 BAFF 和 APRIL 活性免疫调节剂，AUR200 的作用机制已得到证实。Aurinia于2024年第三季度启动了AUR200的1期单剂量（SAD）研究。SAD研究的数据，包括安全性、耐受性、药代动力学和生物标志物，预计将于2025年上半年公布。 ESG206 诗健生物同类首创抗BAFF-R单克隆抗体ESG206，可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）发挥肿瘤细胞杀伤效能。通过糖基化修饰使得ESG206无岩藻糖基化糖型的含量大大提高从而显著增强体外的ADCC作用。 ESG206拟应用于B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，特别是对现有治疗耐药的B淋巴细胞瘤。目前该管线在中国和澳大利亚的临床申请均已获批。此外，ESG206后续还将开展自身免疫疾病治疗的开发和探索。 安博泰克JH013注射液 8 月 2 日，安博泰克公司治疗自身免疫性疾病的抗BAFF-R单克隆抗体JH013注射液获得国家药品监督管理局颁发的临床研究（IND），这是首个获得临床研究批件的国产BAFF-R单克隆抗体。 临床前研究证实，JH013 可以从蛋白水平及细胞水平与人BAFF-R呈线性结合，并且阻断 BAFF-R 与 BAFF 的相互作用，从而抑制 BAFF 引起的 B 淋巴细胞增殖。 023 TACI TACI作为BAFF的受体，其作用不局限于B细胞的生存和功能调节，还在T细胞的活化和成熟中发挥重要的交互调控作用。 BAFF与TACI之间的相互作用在多种自身免疫疾病（例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等）中被认为是病理机制的重要组成部分。 近几年来，TACI靶点迅速变得火热，围绕该靶点，研发进展靠前的药物有Vera的Atacicept，荣昌生物的Telitacicept，Alpine的Povetacicept 等。 Vera：Atacicept Atacicept是可溶性全人源化的 TACIFc 融合蛋白，可与 BAFF 和 APRIL 这 2 种配体结合。Vera Therapeutics引进之后，Atacicept的临床开发重新走上正轨，目前IgA肾病三期临床正在进行，狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮计划推进到三期临床，后续还有多个适应症处在早期临床阶段。 荣昌生物：Telitacicept 泰它西普（Telitacicept，商品名：泰爱）是荣昌生物自主研发的靶向 BLyS 和 APRIL 的原创性抗体融合蛋白药物，用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等多种自身免疫疾病。 2021年3月，泰它西普在中国附条件获批上市，治疗系统性红斑狼疮，成为全球首款TACI-Fc新药。 Alpine：Povetacicept Povetacicept目前进展最快的为IgA肾病，今年下半年将启动三期关键临床，后续探索的适应症还有系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症。 03 BCMA BCMA可分别与BAFF或APRIL两种配体相结合。其主要功能是调节B细胞的生存和成熟。在多发性骨髓瘤细胞中，BCMA的过度表达与疾病的恶性转化过程密切相关，是用于治疗多发性骨髓瘤（MM）的一个重要靶点。 近年来，针对BCMA的不同类型免疫治疗药物得到了广泛的开发，主要分为三类：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、双特异性抗体（BsAb）和抗体药物偶联物（ADC）。 （1）CAR-T细胞疗法 CAR-T细胞疗法是目前针对BCMA的最活跃的研发领域之一。此类疗法通过对患者T细胞进行基因工程修饰，使其表达对BCMA特异的CAR，能够识别并攻击表达BCMA的肿瘤细胞。目前已有多个BCMA靶向CAR-T细胞疗法获得审批，如百时美施贵宝的Abecma和强生的Cilta-cel，这些疗法在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出显著疗效。 （2）双特异性抗体（BsAb） 双特异性抗体通过同时结合BCMA和T细胞表面抗原，使这两种细胞相互靠近，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。此类药物的代表有Teclistamab，它是第一个获得FDA批准的靶向BCMA的双特异性抗体，也是是全球首个BCMA/CD3双特异性抗体，针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者。 （3）抗体药物偶联物（ADC） 抗体药物偶联物则是将抗体与细胞毒性药物结合，通过靶向BCMA直接将药物传递至恶性浆细胞。这类药物例如Belantamab mafodotin（Blenrep），在FDA批准后显著改善了多发性骨髓瘤的治疗效果。 04 APRIL APRIL主要在B细胞和浆细胞中表达，可以结合TACI和BCMA，从而影响B细胞的增殖和分化。特别是APRIL在自身免疫性疾病中，通过促进自身抗体的产生，起到了重要的病理角色。 APRIL的靶点药物开发近年来受到了广泛关注，特别是在自身免疫性疾病和某些肿瘤治疗领域。 目前进展最快的是大冢制药的Sebeprenlimab（VIS649），它是一款抗APRIL单抗。10月22日，大冢制药宣布Sebeprenlimab治疗IgA肾病的三期临床VISIONARY达到预设主要终点，经过9个月治疗24小时uPCR（尿蛋白肌酐比）显著下降，安全性与此前报道的数据一致。 总结 总的来说，BAFF和APRIL系统相关的靶向药物，未来临床应用前景广阔，尤其是在自身免疫疾病和肿瘤免疫治疗领域。正在进行的临床研究将进一步验证这些生物制剂的长期疗效和安全性，尤其是在不同患者群体中的应用效果。我们期待能为治疗相关疾病提供新的策略。 用心做好细胞，为更好的靶向药 吉满生物自主研发，推出一系列BAFF和APRIL系统相关靶点的稳定过表达细胞系、报告基因检测细胞系、抗体及蛋白相关产品，充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。 吉满优势 高稳定性：我们的稳转细胞株经过严格筛选，确保在长期培养中保持高稳定性，适合大规模生产和长期实验使用 纯度和活性：我们的蛋白、抗体产品经过高效纯化，确保高纯度和生物活性，适合用于基础研究、药物开发和临床前研究 定制服务：我们提供个性化的定制服务，根据客户的具体需求，开发特定的细胞株、抗体和蛋白，满足不同研究领域的需求 技术支持：我们的专业团队提供全面的技术支持和咨询服务，帮助客户解决在使用产品过程中遇到的各种问题 可靠性和信誉：我们在行业内拥有良好的声誉，客户反馈积极，产品质量和服务得到了广泛认可 产品列表 数据展示（部分） GM-C25349:H_BCMA Reporter Cell Line 使用Recombinant Human APRIL(N-Flag-His)(novoprotein/CU89)蛋白激活验证 使用Recombinant Human APRIL (N-Flag-His) (novoprotein/CU89)蛋白激活后，在分别使用Anti-BCMA hIgG1 Antibody(SEA-BCMA)、Anti-BCMA hIgG1 Antibody(Belantamab) 抗体block验证 GM-C31635:H_BAFFR Reporter Cell Line 使用Human BAFF Protein; His Tag蛋白激活验证 使用Human BAFF Protein激活后，在使用Anti-BAFF hlgG1 Antibody(belimumab)抗体block验证结果 GM-C35041:H_TACI Reporter Cell Line 使用Human BAFF Protein; His Tag蛋白激活验证 使用Human BAFF Protein; His Tag蛋白激活后， 在使用Anti-BAFF hlgG1 Antibody(belimumab)抗体Block验证结果 GM-C24849:H_BCMA CHO-K1 Cell Line 使用Anti-BCMA hIgG1 Antibody(Belantamab) 抗体流式验证结果 GM-C24896:H_BCMA HEK-293 Cell Line 使用Anti-BCMA hIgG1 Antibody(Belantamab) 抗体流式验证结果 GM-C24899:Cynomolgus_BCMA CHO-K1 Cell Line 使用Anti-BCMA hIgG1 Antibody(Belantamab) 抗体流式验证结果 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近500个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。 扫码咨询 扫码找现货

ESMO 2024 作为两种创新的免疫疗法，CAR-T疗法和双特异性抗体在复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者中均显示出显著疗效，那么这两种治疗在临床实践中到底孰优孰劣？微小残留病（MRD）检测是评估患者多发性骨髓瘤（MM）治疗反应和预后的重要手段，然而目前在临床的应用仍有限，如何进一步促进MRD的广泛使用？在近期召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，有两项重磅研究分别对此进行了探讨，引发关注。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授介绍研究内容，并进行高屋建瓴的点评。 BCMA-双抗与CAR-T治疗MM生存结局的真实世界比较 研究背景 BCMA-双特异性抗体（Teclistamab、Elranatamab）和CAR-T 细胞疗法（Ciltacabtagene autoleucel、Idecabtagene vicleucel）被FDA批准用于既往接受过四线或以上治疗后RRMM的挽救治疗。目前尚缺乏BCMA CAR-T和双特异性抗体数据之间头对头的比较，本研究是一项针对接受Teclistamab与BCMA CAR-T（Cilta-cel或Ide-cel）患者的生存结局进行比较的真实世界研究。 研究方法 利用TriNetX全球协作网络（TriNetX US Collaborative Network）数据库，比较2021年至2023年间接受BCMA CAR-T 或Teclistamab治疗的患者数据。队列1患者接受CAR-T而未接受Teclistamab治疗，队列2患者接受Teclistamab但未接受CAR-T治疗。倾向评分匹配队列后对患者的2年总生存（OS）、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险比进行评估，并进行亚组分析。 研究结果 纳入391例接受CAR-T治疗（ide-cel：277，cilta-cel：114）和458例接受Teclistamab治疗的患者，中位年龄为66岁，男性占54%。随访1年后死亡率CAR-T组20%，Teclistamab组30%。相较于Teclistamab治疗组，BCMA CAR-T组显示出更好的OS，12个月时HR 0.62（95%CI：0.38～0.99）。CAR-T组CRS发生率更高（50% vs. 40%），但两组ICANS的发生率相似（～20%）。亚组分析显示，年龄较大（年龄≥70岁）（HR 0.197，95% CI：0.066～0.587；CRS：HR 1.631 95% CI：1.003～2.651）和未接受骨髓移植的患者（OS：HR 0.302，95% CI：0.163～0.559）接受CAR-T疗法具有更长的OS。 研究的局限性包括: 骨髓瘤患者人群未确定是新诊断还是复发的患者，以及未对骨髓瘤患者进行危险分层。 研究结论 该研究对RRMM患者接受BCMA CAR-T和双特异性抗体的生存结局进行比较，研究结果显示与双特异性抗体相比，BCMA CAR-T治疗患者生存获益更明显。亚组分析显示CAR-T的OS获益在老年和未接受骨髓移植患者中更优。上述结果提示，对不适合移植的老年患者进行较早期BCMA CAR-T治疗可改善患者生存，因此在这部分患者中进行较早的BCMA CAR-T治疗可能带来更大的生存获益。 蔡真教授点评 MM的治疗已进入免疫治疗时代，CAR-T疗法和双特异性抗体作为两种创新的免疫疗法，具有显著的治疗效果和相似的获批适应证，但两种治疗在具体方案、治疗过程及适用场景上存在着差异。CAR-T细胞疗法和双特异性抗体治疗各具优势，临床实践中究竟该如何选择？尤其是在考虑药物的可及性前提下，如何为患者量身定制最佳治疗方案，是当前骨髓瘤治疗面临的重要问题。治疗方案的选择通常受到多种因素的共同影响，包括后勤因素（如治疗可及性）、骨髓瘤疾病特征、患者相关因素等。 本研究利用TriNetX数据库，对真实世界中接受BCMA双特异性抗体和CAR-T治疗的骨髓瘤患者的生存结局进行分析，结果显示与双特异性抗体相比，BCMA CAR-T治疗患者更具生存优势。该研究为RRMM患者的治疗提供了真实世界研究的全新视角，有望为复发患者带来更多新的思路。亚组分析显示，BCMA CAR-T在老年和未接受骨髓移植患者中的生存获益更明显。随着人口老龄化趋势，MM成为愈发重要的老龄化健康议题，未来CAR-T治疗可能为这部分患者提供更多新的选择。 此外，尚有众多的新型药物正在临床研发中：如4种靶向BCMA的双抗、2种GPRC5D双抗、1种FcRH5双抗等。双抗除单药应用外，目前还在进行联合方案的探索，如与免疫调节药物（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）、CD38单抗的联合，甚至双抗与双抗之间的联合，有望进一步为骨髓瘤患者带来新希望。随着新药不断研发和临床工作者的持续努力，骨髓瘤有望迈入功能性治愈的新篇章。 多发性骨髓瘤MRD检测和分型的超敏cfDNA分析 研究背景 骨髓中MRD评估（BM-MRD）是MM的一个重要预后因素。然而，尽管在MM的临床试验中，MRD检测已被确定为一项标准测试，但其在临床实践中尚未得到广泛应用。而通过外周血（PB）进行MRD监测的微创方法可能会促进其临床应用。 研究方法 纳入了PETHEMA/GEM临床试验中监测的243名患者。在所有患者中，使用二代流式细胞术（NGF）检测BM-MRD。在83名患者中，使用CloneSight检测cfDNA中的PB-MRD。CloneSight是一种高灵敏度（>10-4）的NGS检测方法，该方法基于患者特异性的多重扩增子微阵列，覆盖诊断时发现的体细胞突变。研究还使用了另一种高灵敏度（10-7）的方法BloodFlow，对PB-MRD进行评估。BloodFlow是一种将免疫磁富集与NGF相结合的检测方法。 研究结果 对83例患者进行CloneSight检测，其中9例因缺乏适合用于PB-MRD追踪的体细胞突变而被排除。共检测了74例患者的194个样本，其中9例患者（12%）的12个（6%）样本为PB-MRD阳性。在166个样本中，同时采用NGF进行BM-MRD检测。CloneSight检测的PB-MRD与NGF检测的一致性为67%（62%双阴性，5%双阳性）。CloneSight-/NGF+和CloneSight+/NGF-不一致评估率分别为31%和2%。值得注意的是，在74例MRD阴性患者中，仅有3例（4%）至今复发。采用上述两种方法检测PB-MRD时发现，另有4/74例患者为CloneSight-/BloodFlow+，其中1例病情恶化。值得注意的是，唯一一例CloneSight+/BloodFlow-患者复发。使用BloodFlow检测PB-MRD的阴性预测值（NPV）约为80%，而CloneSight的阳性预测值（PPV）高达100%。使用CloneSight检测时，PB-MRD阴性与阳性患者的中位无进展生存期（PFS）分别为NR和14个月（风险比：11.7，P<0.001）。 研究结论 CloneSight和BloodFlow通过分别检测cfDNA和循环肿瘤细胞（CTC）来评估高灵敏度的PB-MRD。突变和CTC的存在与较短的PFS相关。实现高PPV的意义在于，可在BM-MRD阳性患者群体中识别出此类事件，对有立即复发风险的患者进行分层。 蔡真教授点评 MM的MRD检测是评估患者治疗反应和预后的重要手段，能够在低于传统形态学检测多个数量级的情况下检测恶性肿瘤是否持续存在。它是肿瘤负荷的常用指标，可反映患者对治疗的反应，并用作评估患者未来复发风险的预后工具。随着新药的上市和多种作用机制新药的批准，MM的治疗模式正在发生变化，新型药物大大提高了治疗的缓解深度，但原有传统疗效评估标准难以有效反映这一变化。因此，MRD检测在MM的临床管理中变得越来越重要。传统的MRD检测主要是评估骨髓（BM），推荐的检测方式有二代流式（NGF）或二代测序（NGS），虽然灵敏度较高，但具有侵入性，不利于频繁监测。 该研究引入了两种新的、高灵敏度的检测技术（CloneSight和BloodFlow）来监测MM患者的外周血微小残留病（PB-MRD）。研究详细分析了CloneSight和BloodFlow与骨髓MRD的一致性，以及它们各自的预测价值（PPV和NPV）。研究结果显示CloneSight的高PPV使得在BM-MRD阴性的患者中进一步检测PB-MRD成为可能，从而能够识别出立即面临复发风险的患者。这种分层管理策略有助于优化患者的随访和治疗计划，提高治疗效果。与BM-MRD相比，PB-MRD检测更加便捷、无创，有助于在临床实践中更广泛地推广和应用。这种创新不仅丰富了MM的监测手段，也为未来MRD监测的发展提供了新思路。 该研究为PB-MRD监测在MM中的应用奠定了基础，但未来还需要进一步探索不同治疗背景下PB-MRD的动态变化，以及PB-MRD与其他临床预后指标（如生物标志物、遗传学特征等）的关联。此外，尽管CloneSight和BloodFlow具有高灵敏度，但它们也可能受到样本处理、检测操作等多种因素的影响，因此，在实际应用中需要严格控制实验条件，确保检测结果的准确性和可重复性。 综上所述，该研究通过引入新的PB-MRD检测技术（CloneSight和BloodFlow），为MM患者的监测和管理提供了新的视角和工具。尽管存在一些局限性和挑战，但这一研究无疑为MM的临床研究和治疗策略的优化注入了新的活力。 专家简介 蔡真 教授 浙江大学医学院附属第一医院 医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师 多发性骨髓瘤治疗中心主任 浙江省卫生高层次创新人才 浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员 浙江省医学会血液学分会候任主任委员 中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长 中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长 中国免疫学会血液免疫专委会常委 CSCO中国自体造血干细胞移植工作组 副组长 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。