Calcium carbonate

最近，无参比制剂又又又一次掀起了热议，仿制药行业越来越卷了，大普药竞争太多，而无参比制剂市场大，竞争少，大家都盯着，稍有风水草动就会引发关注。上一个引起热议的无参比制剂——杨凌步长制药的碳酸钙咀嚼片，因其受理号为“CYHB1850474”，被认为是通过一致性评价，碳酸钙咀嚼片，就是个无参比制剂。当时药通社有过实时报道：无参比品种过评？碳酸钙咀嚼片首家！快一整年过去了，该产品至今未在说明书和标签上添加“仿制药一致性评价”标识，且步长官网至今未更换碳酸钙咀嚼片外包装的宣传图，它是否真的通过了一致性评价的结果存疑。图源：摩熵医药当时评论区有诸多猜测：“虽是一致性评价的受理号，但不享受一致性评价的待遇。”“CYHB是补充申请，步长应该是变更场地。”“无参比制剂品种不在一致性评价公告范围内，这个只能是按普通补充申请批准。”从当时大家的评论来看，整个行业对无参比制剂能否通过评审都持悲观态度 。 ↓ 扫码加入群聊 ↓历史遗留产物事实上，无参比制剂的一致性评价工作确实一直非常艰难。无参比制剂品种，由来已久，是“我国仿制药发展中出现的独有历史遗留问题”。概括说来就是四个字“鱼龙混杂”，其中既包括基础输液品种、维生素类、肠内营养品种等。2015年，国家开展药品一致性评价工作，当时，国家局并未针对无参比制剂的情形制定专门的一致性评价指导文件。 2017年1月25日，CDE发布了《仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑》，文件中写：对于找不到或无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。该文件算是给了一个大方向，发布后的18年和19年有大批企业申报了无参比制剂的一致性评价。有顺利过评的成功案例：河北仁合益康集团的葡萄糖酸钙锌口服溶液——2019年11月13日过评。图源：摩熵医药哈药集团三精制药有限公司的复方葡萄糖酸钙口服溶液——2019年2月14日过评。图源：摩熵医药华中药业股份有限公司的维生素B1片——2020年9月25日过评。图源：摩熵医药以上三个产品可查到标签说明书变更备案且市售产品外包装有“一致性评价”蓝标，可确定为过评产品。只是顺利过评的企业寥寥无几，大多数企业的上市申请都在排队等待评审。2020年5月14日，CDE关于发布《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）》征求意见稿，共计117个产品，顺利过评的3个无参比品种就在此目录中。可惜这份文件，一直只有征求意见稿未发布正式稿，早前企业提交的上市申请，等待时间远远超出正常审评流程所需时间，迟迟未有结果。推进规范化管理2023年10月13日，CDE发布《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（2023年第130号）》提出：无参比制剂品种需要先提出沟通交流申请(III类）在初步判断具有预期临床价值的品种后，提出临床试验申请。在该文件的指导下，到了2024年上半年，那些等待了许久的无参比制剂上市申请陆续有了评审结果。少数企业顺利获批，文章开头提到的碳酸钙咀嚼片，就是那一批获批的。获批不代表一定过评，该文件第六条写明：无参比制剂品种的已上市仿制药不属于一致性评价范畴，相关补充申请批准后不适用一致性评价有关政策。当时，有好几个品种都是以补充申请受理号获批的，比如：葡萄糖酸钙片-西南药业股份有限公司（受理号CYHB1950125），维生素C片-湖北华中药业有限公司（受理号CYHB1950848）同样未查到说明书及标签变更备案，市售商品外包装未变。能顺利获批已是幸运，毕竟当时，大批企业收到的都是通知件。图：无参比制剂申报企业被下发的通知件（部分非全部）不管最终评审结果是好是坏，至少给苦等了三四年的申报企业一个定论 。 另辟蹊径参与竞争现今依照130号文，想要仿制无参比制剂，企业需先申请沟通交流会(III类）。然而部分进行沟通的企业表示很难有结果，进度异常缓慢。因此，目前针对无参比制剂，基本上没有新的上市申请被受理。 无参比制剂市场实在太大，单看碳酸钙D3咀嚼片就有二十几亿的市场，不可能就此放弃，各大企业都在尝试想别的办法。除了花时间沟通外，企业也在想其他路径，目前主流办法有3种：第一种，用同成分不同剂型产品作为参比进行申报。比如：硫酸特布他林口服溶液，此品种没有确定的参比，却已有三家企业顺利过评。依据专业人士分析，该产品使用的参比应当是确定的参比—硫酸特布他林糖浆。第二种，走2类改良申报。通过剂型改良（如口溶膜剂、缓释制剂）提升患者依从性；通过新适应症拓展治疗场景；通过药代动力学研究证明改良后的剂型具有更优的生物利用度或用药便利性等，只是目前还没有成功的案例。第三种也是企业选择最多的一种，进行参比遴选。寻找国内外主流认可的且与目标品种一致的产品来进行参比遴选，对于无参比制剂而言，一旦确定了相应的参比制剂，就意味着具备了仿制的可能性。事实上，在无法推荐参比目录的117个品种中有多个品种，已经有了确认的参比制剂，并且也已经有了通过一致性评价的企业。 当然目前也有诸多企业在呼吁进一步优化临床价值评估机制，并为历史品种开辟一条过渡路径。无论如何，无参比制剂终究是需要解决的历史遗留难题 。附件：《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）》征求意见稿品种参比情况和获批情况汇总*标红为无参比、但有一致性受理号获批品种注：人工整理，仅供参考，若有错误，请见谅，数据源：摩熵医药。参考资料：[1]IPhFs工业制剂发烧友-仿制药寒冬：给无参比制剂一个破冰的机会[2]法规注册小屋-口服溶液申报竟能用糖浆剂作为参比制剂？[3]邴药说-“无参比制剂"品种的仿制的壁垒在哪里？2类改良的路是否行得通？投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525）