Vildagliptin

点击蓝字 关注我们 前言 糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手CHESS肝脏健康联盟共同推出“糖肝共管”文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。 本期CDL文献月评将分享糖尿病及脂肪性肝病相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：宁波市第二医院胡爱荣教授，福建医科大学附属第一医院李友炳教授，河北医科大学第一医院张玉果教授。 胡爱荣教授 李友炳教授  张玉果教授 点评专家 胡爱荣教授 宁波市第二医院  主任医师（三级），博士生导师，博士后合作导师。宁波市第二医院肝病中心五病区主任、宁波市肝病研究所常务副所长。浙江省首届十佳感染科医师，浙江省151人才，浙江省首届医坛新秀人才，宁波市优秀中青年卫技人才，宁波市领军和拔尖人才。浙江省临床重点专科（肝炎专业）带头人，宁波市医疗卫生品牌学科（肝病学）带头人。中国医师协会感染科医师分会委员，中国中西医结合内分泌与代谢病专业委员会委员，中国研究型医院学会肝病专业委员会委员，中国人体健康科技促进会门静脉高压专业委员会委员；浙江省医师协会感染科医师分会副会长，浙江省中西医结合学会感染病专业委员会副主任委员；宁波市老年医学学会老年肝病分会主任委员。主持或主要参与国自然，（浙江）省自然、基础公益，国家卫健委等项目29项。获浙江省科技进步奖三等奖（第3位）、浙江省医药卫生科技二等奖（第1位）、宁波市科技进步奖二等奖、三等奖（第1位）。发表论文180余篇。 01 儿童肥胖合并脂肪性肝病与青少年发病的2型糖尿病风险增加相关 Steatotic Liver Disease in Pediatric Obesity and Increased Risk for Youth-Onset Type 2 Diabetes. Putri RR, Casswall T, Danielsson P, et al.  Diabetes Care. 2024: dc241236. doi: 10.2337/dc24-1236. 为评估肥胖儿童代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）和青少年2型糖尿病发病之间的关系，MAFLD和中度高血糖对2型糖尿病风险的联合作用，以及针对肥胖的治疗对2型糖尿病风险的影响，一项队列研究利用与瑞典国家登记系统相关联的儿童肥胖治疗登记系统[Barnobesitas Registret i Sverige （BORIS），1999 ~ 2020年]，纳入了10 346名超重或肥胖儿童和59,336名匹配的对照组。MAFLD通过转氨酶和诊断代码定义，2型糖尿病由国家登记系统确定。结果表明，在儿童肥胖患者中，由转氨酶或诊断代码定义的MAFLD与青少年发生2型糖尿病风险增加相关。MAFLD与中度高血糖有协同作用，显著增加发病风险。即便存在MAFLD的情况下，达到最佳效果的肥胖症治疗也能够降低 2 型糖尿病的发病风险。 在肥胖队列中，诊断2型糖尿病的中位年龄为16.9（Q1，Q3：14.7，21.4）岁，中位随访时间为8.1（Q1，Q3：5.1，11.7）年。30岁时2型糖尿病的累积发病率为22.7%（肥胖合并MAFLD）、9.9%（单纯肥胖）和0.7%（对照）。独立于年龄、性别、肥胖程度、中度高血糖和父母2型糖尿病，MAFLD与2型糖尿病发病风险相关（HR：2.71，95% CI：2.14~3.43）。MAFLD和中度高血糖的联合作用增加了2型糖尿病发病风险（HR：9.04，6.38~12.79），而达到最佳效果的肥胖治疗降低了发病风险（HR：0.23，0.09~0.57）。 点评 2型糖尿病和肥胖都属于代谢综合征的组分，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的诊断标准是：经影像学或病理学诊断为脂肪肝，且存在至少一项代谢综合征组分（2型糖尿病或肥胖）。而且，MAFLD与2型糖尿病之间的双向关联已多次得到证实。不过，肥胖儿童患MAFLD是否会增加2型糖尿病的发病风险，目前仍不明确。 这项研究利用瑞典国家疾病登记系统的大样本数据，涵盖了10346名超重或肥胖儿童，以及59336名匹配的对照个体。研究发现，在肥胖儿童中，MAFLD与青少年患2型糖尿病的风险增加有关，并且MAFLD和中度高血糖症的协同作用会显著增加2型糖尿病的发病风险。当然，对于存在MAFLD的肥胖儿童，实施积极的肥胖症治疗，能降低2型糖尿病的发病风险。因此，要重视肥胖儿童，尤其是合并MAFLD肥胖儿童的管理，尽早对这类人群开展治疗干预，可降低青少年2型糖尿病的患病风险。 当然，该研究也存在一些不足。（1）该研究仅依据血清丙氨酸转氨酶（ALT）≥2×正常值上限（ULN）或ICD-10（脂肪肝）来诊断MAFLD，正如该文指出，ALT诊断MAFLD并不严谨，且该研究ALT的 ULN为男性26 U/L、女性22 U/L；MAFLD亦未纳入ICD编码。2型糖尿病的诊断与数据提取也可能存在类似问题。（2）由于缺少组织病理学和影像学数据，该研究未评估MAFLD疾病谱及其与2型糖尿病的关系。 02 GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂对2型糖尿病患者发生非酒精性脂肪性肝病的风险：一项大样本巢式病例对照研究 Non-alcoholic fatty liver disease risk with GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors in type 2 diabetes: a nationwide nested case-control study Chang KC, Kuo FC, Yang CY, et al. Cardiovasc Diabetol. 2024 Oct 17;23(1): 367.doi: 10.1186/s12933-024-02461-2. 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是2型糖尿病患者中最常见的肝脏疾病。新型降糖药物（GLAs），如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is），已被证明可改善肝脏相关生物标志物。然而，它们对NAFLD/NASH发生发展的影响尚不明确。 一项巢式病例对照研究利用中国台湾居民健康保险研究数据库2011年–2018年的数据，纳入年龄 ≥40岁、确诊为2型糖尿病、稳定使用GLA药物且未应用胰岛素、无NAFLD/NASH病史的患者。根据年龄、性别、入组日期、2型糖尿病诊断日期和疾病风险评分，将NAFLD/NASH患者匹配至10个随机抽样的对照。采用条件logistic回归分析评估肝脏风险和治疗暴露之间的关联，并进行了剂量-反应分析。结果表明，GLP-1RA和SGLT2i治疗可能预防2型糖尿病患者发生NAFLD/NASH，且治疗剂量越大，风险越低。 研究共纳入621,438例患者，中位随访时间1.8年，NAFLD/NASH的发病率为2.7/1 000人年。匹配后，确定了5,730例新发NAFLD病例（平均年龄：57.6岁，男性：53.2%）和45,070例对照（57.7岁，52.7%）。虽然GLP-1RAs或SGLT2is与NAFLD/NASH风险降低非显著相关[OR（95%CI）分别为：0.84（0.46~1.52）和0.85（0.63~1.14）]，而SGLT2i累积剂量的增加与NAFLD/NASH风险降低显著相关[0.61（0.38~0.97）]。 点评 美国食品药品监督管理局（FDA）近期批准了瑞司美替罗（Resmetirom，甲状腺激素受体-β激动剂）用于治疗伴有中度至晚期纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者，不过，当前针对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）以及伴有早期纤维化的NASH，仍无许可治疗方法。NAFLD/NASH与糖脂代谢紊乱相关联，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）这两类降糖药已被证实可改善肝脏相关生物标志物，然而，它们对NAFLD/NASH发生发展的影响尚不明确。 该研究收集了中国台湾居民健康保险研究数据库中2型糖尿病人群为期8年的纵向数据，共纳入621,438例患者并进行倾向性评分匹配。研究发现，在这些人群中，使用GLP-1RA和SGLT2i可能降低相关NAFLD/NASH事件的发生风险和疾病进展，且这种降低效果呈剂量依赖性。此外，该研究基于意向治疗方案进行分析，此方案考虑到了药物治疗2型糖尿病的复杂性，增强了研究结果在现实人群中的适用性。 不过，该项研究也存在一定局限性。比如在研究人群中，GLP-1RA和SGLT2i使用者数量较少，而且该研究为巢式病例对照研究，并非队列研究，这可能导致在推断因果关系时存在局限，尤其在评估药物效应方面。综上，需要开展使用活性对照药物的长期随访研究，以获取更可靠的因果关系认知。 点评专家 李友炳教授 福建医科大学附属第一医院 福建医科大学附属第一医院肝病中心副主任医师，硕士研究生导师。福建省预防医学会肝脏病预防控制专业委员会常务委员，中国医师协会福建省感染病分会委员，中国首届研究型医院学会肝病专业委员会肝癌学组委员，中国科学技术协会科普部主办健康中国-肝胆病防治行动全国肝胆病咨询专家，福建省医学会肝病分会青年委员会委员，福建省医学会肝病学分会肝癌学组委员，福建省医学会肝病学分会介入学组委员，福建省医学会肝病学分会肝炎学组委员。先后作为项目负责人及主要研究者承担国家、省、厅级课题研究3项，在SCI、CSCD核心期刊及国家级杂志及上发表论文十余篇。参编学术著作《肝病查房手册》及《丙型肝炎临床实践》。 03 GLP-1RA对酒精相关性肝病合并2型糖尿病患者不良肝脏结局风险的影响 Impact of GLP-1RA on the Risk of Adverse Liver Outcomes Among Patients With Alcohol-Associated Liver Disease and Type 2 Diabetes Rashid Z, Woldesenbet S, Khalil M, et al.  Liver Int. 2024 . doi: 10.1111/liv.16132. 为明确GLP-1RA对酒精相关性肝病（ALD）和2型糖尿病（T2DM）患者不良肝脏结局（ALO）的影响。一项回顾性研究利用IBM MarketScan数据库，筛选2013~2020年新诊断的ALD合并T2DM患者，并根据GLP-1RA暴露情况进行分类。以首次发生肝功能失代偿（HD）、门静脉高压（PH）、肝细胞癌（HCC）或肝移植（LT）为复合终点，采用重叠倾向评分加权（OPSW）和泊松回归模型分析调整GLP-1RA后ALO的发生风险。结果表明，GLP-1RA可能对ALD合并T2DM患者具有肝脏保护作用。 14 730例患者中男性9752例（66.2%），中位年龄57（IQR：52~61）岁，2.2%（317例）的患者有GLP-1RA暴露。总体而言，患者中32.0%（n=4717）出现肝功能失代偿，15.9%（n=2345）出现门静脉高压，3.8%（n = 563）发展为肝细胞癌，2.5%（n=374）接受了肝移植。非GLP-1RA组肝功能失代偿（32.2% vs. 22.4%）和肝细胞癌（3.9% vs. 0.3%）的发生率高于GLP-1RA组（均P<0.001）；而PH（14.5% vs. 16.0%）和LT（1.3% vs. 2.6%）的发生率差异无统计学意义（均P>0.05）。采用OPSW后，GLP-1RA组ALO总发生率低于非GLP-1RA组（GLP-1RA：12.0%，95%CI：9.0~16.0 vs. 非GLP-1RA：21.0%，95%CI：20.0~22.0），GLP-1RA组发生ALO的绝对风险降低9.0%（95%CI：3.0%~15.0%）。与非GLP-1RA个体相比，GLP-1RA显著降低了肝功能失代偿的发病率，调整后发病率降低了0.56（95%CI：0.36~0.86）。 点评 该研究利用IBM MarketScan数据库回顾性研究GLP-1RA对酒精相关性肝病（ALD）合并2型糖尿病（T2DM）患者不良肝脏结局（ALO）的影响，文章采用重叠倾向评分加权（OPSW）和泊松回归模型分析美国不同地区共14730例酒精性肝病合并2型糖尿病患者接受GLP-1RA治疗后患者首次发生肝功能失代偿、门静脉高压、肝细胞癌及肝移植发生率，结果表明GLP-1RA可降低酒精性肝病合并2型糖尿病的患者包括肝功能失代偿等终末期肝病的作用。 目前国际上关于GLP-1RA与非酒精性脂肪肝合并2型糖尿病的研究较多，而关于GLP-1RA对酒精性肝病合并2型糖尿病病情影响的研究未见报道，此项研究填补了该类研究的空白，并且可能为GLP-1RA治疗酒精性肝病合并2型糖尿病提供新的理论依据。同时该研究也存在不足之处，第一，2型糖尿病患者并发非酒精性脂肪肝病较高，大量文献提示GLP-1RA可改善非酒精性脂肪肝合并2型糖尿病患者肝功能，而该研究所有患者没有排除非酒精性脂肪肝病，从而影响该研究结果。第二，酒精性肝病患者最关键的治疗是戒酒，大部分患者戒酒后肝功能可明显好转，GLP-1RA可明显抑制患者食欲，可能存在因接受GLP-1RA治疗后患者饮酒减少或戒酒导致肝功能好转从而降低酒精性肝病合并2型糖尿病患者终末期肝病的发生率，故本研究无法确定饮酒与GLP-1RA二者谁是肝功能好转的主要因素。 04 儿童和青少年1型糖尿病患者的血糖控制指标和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病 Glycaemic control metrics and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in children and adolescents with type 1 diabetes Maffeis C, Piona C, Morandi A, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 ;26(12):5896-5905. doi: 10.1111/dom.15961.  MAFLD是动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素，本研究阐明了患有T1DM的儿童和青少年血糖控制和MAFLD的关系。这项研究在意大利维罗纳大学医院的儿科糖尿病区域中心、内分泌、糖尿病和代谢科以及胃肠科进行。共连续纳入244例确诊T1DM且年龄大于10岁儿童和青少年。 所有患儿均存在一种或多种糖尿病相关自身抗体（GADA、ZnT8A、IAA 或 IA-2A），确诊为T1DM。MAFLD的诊断标准为肝脏超声检查发现肝脂肪变性并伴有5种常见心血管代谢危险因素中的至少1种。研究评估指标主要有：短期和长期血糖控制、血压、血脂、人体测量学特征以及与MAFLD易感性强相关的三个遗传变异rs738409 （PNPLA3） 、rs58542926 （TM6SF2） 和 rs1260326 （GCKR）。研究采用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验或χ2检验比较MAFLD组和非MAFLD组的临床特征，并通过Logistic回归分析判断MAFLD的独立危险因素。 最终共有244名T1DM患者纳入分析，其中女孩115名，平均年龄为16.2±3.2岁。MAFLD在儿童和青少年T1DM患者中的患病率为27.5%。与非MAFLD组相比，MAFLD组的血压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、非高密度脂蛋白胆固醇、HbA1c以及血糖超过10.1 mmol/L的时间（TAR）均显著升高。HbA1c（OR：1.703，95%CI：1.040-2.787，P=0.034）、TAR（OR：1.028，95%CI：1.009-1.047，P=0.006）和LDL（OR：1.045，95%CI：1.013-1.078，P=0.004）是MAFLD发生的独立危险因素。MAFLD在T1DM儿童和青少年中非常常见，糖尿病发病时的平均HbA1c值、TAR和LDL是MAFLD的独立危险因素。 点评 本研究采用横断面研究方法，探索来自意大利的244名儿科T1DM患者血糖与MAFLD的关系。研究结果表明，MAFLD在T1DM患儿中的患病率相对较高为27.5%，且糖尿病发病时的平均HbA1c值、血糖超过10.1 mmol/L的时间（TAR）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL）是MAFLD的独立危险因素。这些发现对于临床医生在管理T1DM患者时具有重要的指导意义。 本研究的主要局限性有三方面：首先，本研究采用超声诊断肝脂肪变性，超声检查对轻度肝脂肪变性灵敏度低，无法区分脂肪变性和脂肪性肝炎，未采用“金标准”肝活检。其次，本研究采用FibroScan检查但只用于肝脏硬度的检测，无法检测肝脂肪含量。最后，虽然研究提供了有价值的见解，但作为横断面研究，它无法确定因果关系。未来的研究可以考虑采用前瞻性队列研究设计，以进一步探索T1DM患儿血糖控制与MAFLD之间的因果关系。 点评专家  张玉果教授 河北医科大学第一医院 主任医师，教授，医学博士，硕士生导师。担任中华医学会肝病学分会青年学组委员，中国医师协会中西医结合学会肝病专家委员会委员，中国医药教育协会肝病专业委员会委员，河北省肝病学会青年委员会主任委员，河北省急救医学会第一届门静脉高压专业委员会副主任委员，河北省医师协会肝病医师分会常委，河北省急救医学会消化专业委员会常委，河北省康复医学会外科快速康复专业委员会常委，河北省中西医结合学会肝病专家委员会委员。《临床肝胆病杂志》审稿专家，参与完成/承担国家级、省部级及市厅级科研课题10余项。获河北省科技进步一等奖、河北省医学进步奖一等奖各一项。发表SCI及中华系列杂志等核心期刊学术论文40余篇，主编或参编/参译著作7部。 05 维格列汀作为辅助治疗对1型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎青少年患者基质金属蛋白酶-14水平、肝脏硬度和亚临床动脉粥样硬化的影响：一项随机对照试验 The impact of vildagliptin as an add-on therapy on matrix metalloproteinase-14 levels, liver stiffness and subclinical atherosclerosis in adolescents with type 1 diabetes and non-alcoholic steatohepatitis: A randomized controlled trial ElKabbany ZA, Ismail EAR, Hamed ET,et al.  Diabetes Obes Metab. 2024;26(12):5857-5869. doi: 10.1111/dom.15958. 许多1型糖尿病（T1DM）患者符合非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的组织学标准，NASH可引发心血管疾病甚至死亡。基质金属蛋白酶-14（Matrix metalloproteinase-14，MMP-14）参与心血管疾病和动脉粥样硬化。为评估口服二肽基肽酶-4抑制剂维格列汀辅助治疗青少年1型糖尿病（T1DM）合并非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的疗效及其对血糖的控制、MMP-14水平和颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的影响，一项随机对照试验纳入60例T1DM合并NASH的青少年患者进行了相关研究。结果表明，维格列汀可改善T1DM合并NASH青少年患者的血糖控制、血脂异常和MMP-14水平，降低肝脏硬度和CIMT，因此减少亚临床动脉粥样硬化的发生，并控制了疾病进展，且维格列汀安全、耐受性好。 患者被随机分为两组，分别为口服维格列汀（50 mg，1次/ d）6个月和对照组。检测糖化血红蛋白、血脂、肝脂肪变性指数、甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数和MMP-14水平，采用受控衰减参数（CAP）和瞬时弹性成像测量CIMT。12例（20%）T1DM合并NASH患者肝脏硬度≥7 kPa（F2期及以上）。基线MMP-14与胰岛素剂量（P=0.016）、甘油三酯和TyG指数、CIMT、肝脏硬度和研究患者的CAP水平呈正相关（均P<0.001）。6个月后，维格列汀治疗的1型糖尿病患者糖化血红蛋白、血脂、肝脂肪变性指数和TyG指数以及MMP-14显著降低（P<0.001）。CIMT，肝脏硬度和CAP在治疗后较基线水平和对照组显著降低（P<0.001）。 点评 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种与代谢综合征密切相关的肝脏疾病，NASH与2型糖尿病（T2D）均为代谢相关性疾病，目前已经有许多关于T2DM患者合并NASH的治疗及相互作用的研究，但有关1型糖尿病（T1DM）合并NASH的相关研究特别是药物治疗方面则相对较少。ElKabbany ZA等人的一项随机对照研究纳入了60例T1DM合并NASH的青少年患者，将其随机分为口服维格列汀（50 mg，1次/ d）组和对照组（空白对照），所有的患者均接受甘精胰岛素及门冬胰岛素的基础降糖治疗，检测基线及6个月后两组患者糖化血红蛋白、血脂、肝脂肪变性指数、甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数、基质金属蛋白酶-14（Matrix metalloproteinase-14，MMP-14）和颈动脉内膜中层厚度（CIMT）等指标，研究发现，维格列汀治疗组的患者糖化血红蛋白、血脂、肝脂肪变性指数和TyG指数以及MMP-14较基线水平显著降低，CIMT、肝脏硬度测值和受控衰减参数（CAP）在治疗后较基线水平和对照组均显著降低。 该研究表明对于合并NASH的T1DM青少年患者，胰岛素联合口服维格列汀治疗方案，不仅能更好地控制血糖水平，而且还能改善肝脏炎症、降低肝脏硬度值，发挥肝保护的作用，在合并NASH的T1DM青少年患者降糖药物的选择方面具有重要的临床意义，但是该研究纳入的研究对象相对较少，影响结果的外推性，仍需要更多的样本量和实验数据进行验证。 06 墨西哥裔美国人的肠道噬菌体组：代谢功能障碍相关脂肪性肝病和糖尿病的高危人群 Gut phageome in Mexican Americans: a population at high risk for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and diabetes Kwan S-Y, Sabotta CM, Cruz LR, et al.mSystems. 2024，17;9(9):e0043424. doi: 10.1128/msystems.00434-24. 墨西哥裔美国人特别容易受到代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的影响，这种疾病通常与糖尿病同时发生。尽管有大量证据表明肠道微生物影响MAFLD的发生，但确定肠道噬菌体参与的研究却很少。一项横断面研究通过粪便宏基因组测序，对南德克萨斯州340名墨西哥裔美国人的肠道噬菌体进行了特征化分析，同时通过瞬时弹性成像对肝脏脂肪变性进行了筛查。 研究表明，个体间噬菌体的差异与性别、出生国、糖尿病和肝脏脂肪变性有关，并据此确定了糖尿病和肝脏脂肪变性的噬菌体标志物。Inoviridae噬菌体的富集与糖尿病和肝脏脂肪变性有关。糖尿病还与大多数Escherichia噬菌体的富集有关，其中一些具有致病因子。肝脂肪变性与Lactococcus噬菌体r1t和BK5-T的耗竭，以及广泛分布的包括IX群（Burzaovirus coli, Burzaovirus faecalis）和VI群（Kahnovirus oralis）的Crassvirales噬菌体富集相关。Lactococcus噬菌体与乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）有很强的相关性并且共存。Crassvirales噬菌体、B. coli、B. faecalis和UAG-未终止的crAss噬菌体分支，均与Prevotella copri相关并共存。总之，研究识别出了与两种具有全球重大负担的代谢疾病密切相关的肠道噬菌体标志物。这些噬菌体标志物可能在高风险人群的风险建模和疾病预防方面具有实用价值，并可作噬菌体疗法的潜在细菌靶点。 噬菌体通过塑造肠道细菌群落影响人类健康。研究利用墨西哥裔美国人的高危粪便样本，了解了与代谢疾病有关的肠道噬菌体变化，如糖尿病和肝脂肪变性。Inoviridae是一种感染细菌宿主的噬菌体，它能长期感染细菌而不裂解细菌，从而能显著影响细菌的生长、毒性、运动、生物膜形成和水平基因转移，而两种疾病的共同点是Inoviridae的富集。糖尿病还与感染噬菌体的大肠杆菌数量增加有关，其中一些噬菌体含有毒性因子。肝脂肪变性还与感染噬菌体的乳酸链球菌数量减少有关，并与Crassvirales，一种在全球范围内广泛分布且跨代持续存在的高度致病性噬菌体的数量增加有关。 点评 MAFLD与糖尿病两者常共存，互为因果，相互促进疾病的进展，这两种密切相关的代谢疾病给全球带来了巨大的负担。目前大量的研究主要分析肠道菌群与MAFLD、糖尿病发生及发展的关系，而本研究立题新颖，以肠道噬菌体为出发点，通过收集德克萨斯州340名墨西哥裔美国人的粪便，采用粪便宏基因组测序对其肠道内的噬菌体进行了特征化分析，并且使用FibroScan的瞬时弹性成像技术对纳入研究对象的肝脏脂肪变性和纤维化情况进行了筛查。结果表明，糖尿病与大多数温和Inoviridae噬菌体的富集有关，但有五种（Shigella 病毒 VASD、Shigella 病毒 7502Stx、Stx2转化噬菌体1717、Escherichia 病毒 933W和Enterobacteria噬菌体 cdtl）被认为具有致病因子。肝脏脂肪变性发生与几种温和噬菌体的变化有关，如与Lactococcus噬菌体 r1t 和 BK5-T 的富集呈负相关，与广泛分布的包括IX群（Burzaovirus coli, Burzaovirus faecalis）和VI群（Kahnovirus oralis）的Crassvirales噬菌体呈现正相关。糖尿病和肝脏脂肪变性两种疾病的共同之处是Inoviridae噬菌体的富集。 总而言之，该研究研提供了糖尿病和MAFLD这两种疾病的肠道噬菌体标志物，在这两种代谢相关疾病的预防、预测及治疗方面提供了新的思路，但仍有些许不足之处，如本研究是在局部地区特定人群的横断面研究，结论对于其他地理环境及同一环境的其他人群的适用性尚不清楚；同时，以瞬时弹性成像技术判定的肝脏脂肪变性情况可能存在一定的误差，从而影响患者肠道噬菌体特征与肝脏脂肪程度相关性的判断。 *主编：李婕、祁小龙 *执行编辑：靳睿 芮法娟 付丽云 往期回顾 “糖肝共管”文献月评——2024年10月第二十一期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年9月第二十期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年8月第十九期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年7月第十八期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年6月第十七期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年5月第十六期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年4月第十五期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年3月第十四期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年2月第十三期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年1月第十二期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年12月第十一期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年11月第十期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年10月第九期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年9月第八期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年8月第七期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年7月第六期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年6月第五期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年5月第四期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年4月第三期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年3月第二期 CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年2月第一期  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际肝病》编辑部）

编者按：本文来自新康界，作者文慧；赛柏蓝转载，编辑相宜 2024年至今，已有超过50个糖尿病药物品种（171个受理号）获批上市，包括4个1类新药，分别是海思科医药集团的考格列汀片、深圳信立泰药业的苯甲酸福格列汀片、惠升生物制药的加格列净片、诺和诺德（中国）制药的依柯胰岛素注射液。 值得一提的是，以上4款创新药均入围2024年国谈的初步形式审查。其中，考格列汀片、福格列汀属于DPP-4抑制剂；加格列净属于SGLT2抑制剂。这两种抑制剂均是治疗2型糖尿病的重要产品。 01 9个DPP-4抑制剂 等级医院市场规模破40亿 随着考格列汀、福格列汀2品种的接连上市，国内DPP-4抑制剂创新药数量增至9款，其中有近70%来自跨国药企。包括默沙东的西格列汀、BMS/阿斯利康的沙格列汀、诺华的维格列汀、武田制药的阿格列汀、礼来/勃林格殷格翰的利格列汀、第一三共/Mitsubishi Tanabe Pharma的替格列汀、恒瑞医药的瑞格列汀等。 国内已获批的DPP-4抑制剂创新药 目前还有两款国产DPP-4抑制剂正在审批上市中，即盛世泰科的盛格列汀和石药集团的普卢格列汀已分别于2023年2月和2023年4月向国家药监局提交了上市申请，并获得了受理。      从已获批的9款DPP-4 抑制剂创新药来看。作为中国首款上市的DPP-4抑制剂，默沙东的西格列汀份占据着主要市场份额，特别是2017年进入国家医保乙类后快速放量，2020年突破10亿元，2021年增速同样迅猛，销售额超15亿元，2023年突破20亿大关。 然而随着专利保护期的逐渐临近，和同款降糖药物的层出不穷，默沙东面临着前所未有的市场挑战。今年以来，鲁银药业、九典制药、宏源药业、天马医药、四川制药、永太药业、常州制药、昂利康制药、施美药业等企业，纷纷获批西格列汀片。 今年国内已获批上市西格列汀片的药企 据悉，2024年一季度，默沙东的磷酸西格列汀（Januvia）销售额下降了24%，降至6.7亿美元。默沙东指出，原因是需求下降和仿制药竞争。当前，Januvi的销售额下降趋势仍在持续，2024年上半年其销售额为8.24亿美元，同比下降22%。业内预计，2024年Januvia的销售额预计将受到专利到期和市场竞争的双重影响，继续呈现下降趋势。 重磅产品遭遇专利悬崖，是所有制药企业都无法避免的挑战。 今年6月，随着默沙东的磷酸西格列汀原研晶型专利的到期，众多仿制药企业的上市产品即将涌入市场。此前，正大天晴首仿获批，并通过绕过原研晶型专利的方式，抢先一步得以实现商业化销售，取得了不小的成绩。 据中康开思系统数据，西格列汀在2023年等级医院的销售额破新高，达17.96亿元；今年上半年规模达9.35亿元。从今年上半年来看，默沙东占据94.63%的市场份额，但其同比增长率仅达2.29%，与之对应的，正大天晴正以108.71%的同比增长率快速上涨，有望在今年年底抢夺更多的市场份额。 西格列汀-全国等级医院市场销售情况 作为全球第二个上市的DPP-4抑制剂，维格列汀的仿制生产也很火热。该品种由诺华研发，目前已有超过30家药企获批生产维格列汀相关品种，成为国内DPP-4抑制剂仿制药领域的“内卷王”。 值得一提的是，维格列汀也是首个进入集采目录的DPP-4抑制剂，该产品在2020年集采后在等级医院的销售规模出现显著变化。2021年同比下滑74.9%，销售额仅达7.3千万元，此后连续3年销售额不超1亿元。 维格列汀-全国等级医院市场销售情况 在集采中标的6家企业中，其样本医院的销售数量合计占比高达93%，而在销售金额上的合计占比也达到了72%。非中标的原研药企诺华仍然占据了28%的销售金额，这一成绩主要得益于其价格优势。2021年，诺华的维格列汀片销售价格为3.43元/片，相较于2019年的4.23元/片，价格下调了19%。 02 SGLT-2抑制剂 占降糖药市场份额20.8% 近年来，SGLT-2抑制剂在降糖领域也开始崭露头角，是国内外多个领域指南和共识的推荐和首选，据悉，全球SGLT-2抑制剂的销售额约为123.8亿美元，占据降糖药市场份额的20.8%。 SGLT2抑制剂，也被称为格列净类，目前国内获批上市的SGLT-2抑制剂包括达格列净、恩格列净、卡格列净、鲁格列净、加格列净等。其中，达格列净是全球首个SGLT-2抑制剂，由百时美施贵宝和阿斯利康共同研发，2017年3月10日在中国上市，成为首个在国内上市的SGLT-2抑制剂‌，其相关专利将于2028年3月到期。 达格列净是目前唯一同时列入我国最新国家医保目录和基药目录的SGLT-2抑制剂。据中康开思系统数据，达格列净在2023年等级医院销售额达34.79亿元，同比上涨21.5%；今年上半年销售额达25.80亿元。 达格列净-全国等级医院市场销售情况 2023年口服降糖药国内等级医院和零售市场销售总额超308亿元。零售市场方面，2023年口服降糖药的市场规模为121亿元。今年上半年持续放量，销售额近60亿元。其中，二甲双胍和达格列净销售额接近，均超14亿元，远超其他口服降糖药的市场规模。  2024年上半年全国零售终端口服降糖药销售额TOP10 在2023年全国零售终端口服降糖药销售额TOP10排行榜中，二甲双胍和达格列净分别位列第一、二名，销售额分别达30.42亿元、23.63亿元。其中，达格列净涨21.5%。 2023年全国零售终端口服降糖药销售额TOP10 03 6大未集采品种规模近116亿 占糖尿病用药市场34% 近年来，我国糖尿病用药市场上，DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂及GLP-1受体激动剂等新型药物市场份额占比逐渐上升，胰岛素市场份额占比被压缩。因此市场上对胰岛素是否能保持我国糖尿病用药细分龙头地位的看法不一。 据中康开思系统数据，糖尿病用药在2023年等级医院销售额达343.90亿元，今年上半年达192.73亿元。其中，胰岛素及其同系物分别占比71.95%、72.43%，仍占据较大的市场份额。 具体来看，受2022年5月底胰岛素集采全面执行的影响（集采平均降幅45%），胰岛素市场迎来较大波动。胰岛素及其同系物在2022年等级医院市场销售119.22亿元，同比降幅近26%；2023年销售96.45亿元，持续下滑19.1%；今年上半年销售53.14亿元。     胰岛素及其同系物全国等级医院市场销售情况 可见，胰岛素市场份额占比逐渐被压缩与国家集采有很大关系。目前糖尿病用药市场由非集采品种占据，如尚未被集采的达格列净、西格列汀、阿格列汀、利格列汀、西格列汀二甲双胍、司美格鲁肽等，均来自DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂这三类新型降糖药物。 仅以上6个未被集采的降糖药品种，在2023年我国等级医院市场销售额近116亿元，合计占整个糖尿病用药市场的34%。 6个未集采降糖药品种全国等级医院市场销售情况 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联