Resveratrol

“2024年度中国十大医学研究”正式揭晓。回望2024，我国科学家取得了丰硕的研究成果，为世界医学的发展做出了巨大的贡献。 梅斯医学已连续7年发布了年度十大医学进展，研究内容面向中国学者取得的重大医学进展和标志性成果，这些研究展现了我国研究实力和学术水平，同时在推进医疗实践、改善医疗质量方面具有重大意义。 今年综合类的评选包括肿瘤、心血管、神经、血液、内分泌、儿科&罕见病、呼吸及中医药领域，每个领域得票前2名进入到最后一轮的终极评选。我们共筛选出17项重磅研究，得票数排名前10位入选“2024最受瞩目的中国十大医学研究"。（注：本次排名顺序根据线上票选数量进行排名，若出现总分相同的情况，将按照投票序号前后顺序进行依次排列。） — 01 —    Adv Sci：胡德胜教授团队揭示中草药提取物苦豆碱抗肿瘤作用的机理 doi: 10.1002/advs.202308307 Aloperine (苦豆碱，ALO)是一种从天然中草药中分离出来的喹诺齐啶类生物碱，具有良好的抗肿瘤作用。然而，其共同作用机制和具体作用靶点尚不明确。研究团队在Advanced Science在线发表了一项研究，表明ALO在体外抑制非小细胞肺癌细胞系的增殖和迁移，并在体内抑制几种小鼠肿瘤模型的肿瘤发展。在机制上，ALO抑制自噬体与溶酶体的融合及自噬通量，导致sequestoome -1 (SQSTM1)的积累和活性氧(ROS)的产生，从而诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤生长。 细胞中SQSTM1的敲低抑制ROS的产生并逆转ALO诱导的细胞凋亡。此外，VPS4A被鉴定为ALO的直接靶点，VPS4A的氨基酸F153和D263被确认为ALO的结合位点。敲除H1299细胞中的VPS4A显示出与ALO处理相似的生物学效应。此外，ALO增强了抗PD-L1 /TGF-β双特异性抗体抑制LLC源性皮下肿瘤模型的功效。因此，ALO首次被鉴定为一种新的晚期自噬抑制剂，通过靶向VPS4A触发肿瘤细胞死亡。 发表期刊：Adv Sci (Weinh). 2024 Aug;11(31):e2308307 通讯作者/关键作者：胡德胜 主要作者单位：华中科技大学 — 02 —   AFM：汪金林团队实现纳米硒对恶性胸腔积液的“热”转化 doi: 10.1056/NEJMoa2311926 恶性胸腔积液(Malignant Pleural Effusion, MPE)是恶性肿瘤的难点热点，其特点是生长快、恶性程度高、治疗效果差。MPE中固有免疫细胞（NK细胞）数量减少和功能下降，导致抗肿瘤活性大幅下降的独特免疫抑制微环境（“冷”状态）是其治疗效果差的关键因素。 研究人员前期研究发现，MPE中微量元素硒的下降与MPE免疫功能抑制关系密切，纳米硒药物有望调控MPE的免疫“冷”状态为“热”状态。在此基础上，研究人员进一步开发了具有免疫激活功能的纳米硒香菇多糖（LET-SeNPs），以MPE中功能抑制的NK细胞为研究对象，阐明了硒纳米粒子激活NK细胞的机制来实现肿瘤杀伤作用，实现恶性胸腔积液从免疫“冷”状态向“热”状态转化，从而开辟MPE局部治疗新策略，为LET-SeNPs实现基础临床转化奠定了良好基础。 发表期刊：Advanced Functional Materials Volume34, Issue30 通讯作者/关键作者：汪金林，陈填烽，刘君 主要作者单位：广医一院，国家呼吸医学中心，暨南大学纳米研究中心 — 03 —    The Lancet Infectious Diseases：钟南山院士、杨子峰教授团队开展全新机制抗甲流新药昂拉地韦的一项多中心II期临床研究 doi: 10.1016/S1473-3099(23)00743-0 流行性感冒（以下简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行，其中甲型流感病毒可引起全球大流行。昂拉地韦是具有全新作用机制和全球自主知识产权的一类创新药物，临床上拟用于成人单纯性甲型流感的治疗，是国内首个获批临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂。 研究人员开展的一项昂拉地韦（Onradivir）治疗成年急性无并发症甲型流感感染的多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床II期试验，以考察该候选新药的有效性和安全性。结果表明， 昂拉地韦能够显著缩短流感七项症状（咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、发热或寒颤、肌肉或关节痛和疲劳）缓解时间和缩短发热时间，并能快速降低和清除体内流感病毒，且安全性耐受性良好。 发表期刊：Lancet Infect Dis . 2024 May;24(5):535-545 通讯作者/关键作者：钟南山，杨子峰，李征途，占扬清 主要作者单位：广州医科大学附属第一医院/广州呼吸健康研究院，国家呼吸医学中心，呼吸疾病全国重点实验室，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，广州实验室 — 04 —    Nature Medicine：李华伟/舒易来/王武庆/陈正一教授团队终结“无声世界”，迎接耳聋基因治疗新时代 doi: 10.1038/s41591-024-03023-5 耳聋是较为常见的出生缺陷之一。近年来，基因疗法的快速发展给耳聋儿童带来了重获听力的希望。近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的李华伟教授、舒易来教授、王武庆教授以及哈佛大学医学院陈正一教授合作团队在《自然-医学》（Nature Medicine）发表了基因疗法（AAV1-hOTOF）治疗双耳遗传性耳聋的临床研究结果。 研究结果显示，所有患儿（5例）双耳听力均得到恢复，言语感知和声源定位能力改善，且未引起剂量限制性毒性或严重不良事件。此研究结果为遗传性耳聋的双耳基因治疗提供了有效性和安全性证据。目前，该研究仍在进行中，将随访观察明确基因疗法的长期安全性和有效性。 此前，该研究团队在《柳叶刀》（The Lancet）发表了全球首个遗传性耳聋单耳基因治疗的研究结果，83%（5/6例）的常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）患儿在接受同一基因疗法（AAV1-hOTOF）治疗后听力获得明显改善，并被选为封面导读，获得《柳叶刀》杂志同期点评，被国际同行称为“耳聋治疗的范式转变”、“标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时代开启”。 发表期刊：Nat Med . 2024 Jul;30(7):1898-1904 通讯作者/关键作者：李华伟，舒易来，王武庆，陈正一 主要作者单位：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，哈佛大学医学院 — 05 —  NEJM：王拥军教授急性缺血性卒中患者晚时间窗内单纯使用替奈普酶（TRACE Ⅲ）的安全有效性 doi: 10.1056/NEJMoa2402980 对于符合适应证的急性缺血性卒中患者，在发病后4.5 h内使用替奈普酶静脉溶栓已被证实安全有效。然而，有67%~75%的患者到院时间超过4.5 h或发病时间不明。有研究显示，在发病后4.5~24 h内大血管闭塞且灌注成像提示存在可挽救脑组织的患者中，替奈普酶静脉溶栓与安慰剂治疗的有效性及安全性没有明显差异，且该试验纳入的大多数患者都立即接受了血管内治疗。但是，目前全球范围内血管内治疗率中位数为2.79%。2023年在中国符合条件的卒中患者中仅有7.1%进行了血管内治疗。因此，对于无法立即进行血管内治疗的患者，晚时间窗内使用替奈普酶静脉溶栓的效果仍需进一步探索。 TRACE Ⅲ（4.5~24 h替奈普酶治疗急性缺血性卒中非取栓患者）试验是一项由研究者发起的、多中心、前瞻性、开放标签、终点盲法、随机对照、Ⅲ期临床试验，旨在评估在发病（包括醒后和无目击者卒中）4.5~24 h内、前循环大动脉闭塞但无法进行血管内治疗的卒中患者中使用替奈普酶（0.25 mg/kg，最大25 mg）静脉溶栓对比标准药物治疗的有效性和安全性。 TRACE Ⅲ试验在全球范围内首次证实，对于发病后4.5~24 h内前循环大动脉闭塞的且有影像半暗带的急性缺血性卒中患者，使用替奈普酶静脉溶栓可降低残疾率，且并不增加死亡率及症状性颅内出血风险。该研究为因各种原因无法接受血管内治疗的大动脉闭塞患者此类患者提供了晚时间窗静脉溶栓治疗新方案；结合替奈普酶更便捷的给药方式，有望降低院间转运过程中卒中进展风险。 发表期刊：N Engl J Med. 2024 Jul 18;391(3):203-212 通讯作者/关键作者：王拥军，熊云云 主要作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院 — 06 —  Small：陈瑞教授团队合作研究制备白藜芦醇仿生纳米药调节肿瘤干细胞活性以抑制结直肠癌转移 doi: 10.1002/smll.202407191 抑制肿瘤转移是提高结直肠癌（CRC）患者生存率的关键，癌症干细胞（CSCs）是转移的主要驱动因素。当前，尚不清楚相关分子机制，且针对CSCs的治疗方法有限。 为应对上述挑战，作者开发了一种仿生纳米颗粒递送系统CMD-BHQ3-PTL/DOX@RBCM，用于递送干细胞调节剂白皮杉醇（PTL）。 CMD-BHQ3-PTL/DOX@RBCM使用羧甲基葡聚糖（CMD）和淬灭基团Black Hole Quencher 3（BHQ3）将PTL和细胞毒性药物阿霉素（DOX）封装在红细胞膜（RBCm）内，增强稳定性和生物相容性，同时响应低氧条件逐渐释放药物。分子生物学实验、质粒构建和高通量测序研究了PTL对CSCs的影响，并阐明了该仿生纳米颗粒递送系统的分子作用机制。在组织水平上使用人源和鼠源的皮下和转移性肿瘤模型验证了PTL的治疗效果。 结果表明，CMD-BHQ3-PTL/DOX@RBCM有效解决了体内特异性和生物相容性问题，显著抑制了CSC相关肿瘤转移，该抑制作用与Hippo/YAP1/SOX9通路密切相关。该研究强调了pH响应仿生纳米颗粒系统CMD-BHQ3-PTL/DOX@RBCm将PTL递送到肿瘤部位的有效性，发现SOX9及其上游Hippo/YAP1通路是潜在的作用机制。 发表期刊：Small. 2024 Nov 10:e2407191 通讯作者/关键作者：陈瑞，梁凤霞，张红星 主要作者单位：华中科技大学，湖北中医药大学 — 07 —  NEJM：宋莉莉教授团队揭示超早期强化降压显著改善脑出血患者预后 doi: 10.1056/NEJMoa2314741 在区分出血性和缺血性中风之前，急性中风的治疗是具有挑战性的。在救护车上早期控制血压是否能改善未经鉴别诊断的急性卒中患者的预后尚不确定。 鉴于此，研究人员进行了一项研究，该研究随机分配了疑似急性卒中患者，这些患者引起运动障碍，收缩压升高(≥150 mm Hg)，在症状出现后2小时内在救护车上进行评估，立即接受降低收缩压(目标范围，130至140 mm Hg)的治疗(干预组)或常规血压管理(常规护理组)。主要疗效指标是随机分组后90天的功能状态，用改良Rankin量表评分评估(范围0[无症状]至6[死亡])。主要的安全结局是任何严重的不良事件。 研究结果显示，对于所有疑似卒中患者，两组之间的3个月功能预后没有显著差异，但是在脑出血患者中，超早期强化降压显著降低了3个月功能预后不良的风险（OR 0.75；95%CI 0.60-0.92）。相反，在缺血性卒中的患者中，院前降压增加了功能预后不良的风险（OR 1.30；95%CI 1.06-1.60）。 发表期刊：N Engl J Med. 2024 May 30;390(20):1862-1872 通讯作者/关键作者：宋莉莉；李刚；杨杰；林亚鹏 主要作者单位：上海市东方医院；四川省人民医院；复旦大学 — 08 —  NEJM：葛均波院士揭示Tirzepatide在治疗射血分数保留的心力衰竭合并肥胖患者中的安全性和有效性 doi: 10.1056/NEJMoa2410027 肥胖是心力衰竭（HF）的重要危险因素，尤其是对于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。肥胖会导致全身炎症状态，可能通过心外膜脂肪组织的炎症转化影响心肌。随着体重指数（BMI）的增加，心衰的风险也随之增加。 研究团队进行了一项 SUMMIT 国际、双盲、随机、安慰剂对照试验，主要探讨了 Tirzepatide（替尔泊肽）在治疗射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者中的安全性和有效性。该研究共纳入了 731 名 BMI≥30 kg/m² 的 HFpEF 患者（射血分数 ≥50%）。研究的主要终点是降低首次心衰就诊或住院、口服利尿剂强化和心血管死亡的复合终点风险，以及堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分 (KCCQ-CSS) 从基线到 52 周的变化。该研究证实了 Tirzepatide 在降低 HFpEF 合并肥胖患者的心衰事件风险、改善心衰症状和生活质量方面的有效性。这为 HFpEF 患者提供了新的治疗选择，并有望改善这部分患者的临床结局。 发表期刊：N Engl J Med. 2024 Nov 16. 通讯作者/关键作者：葛均波 主要作者单位：复旦大学附属中山医院 JACC：葛均波/严励团队发现3个月一次新型PCSK9抑制剂，约85%患者“坏胆固醇”达标！ doi: 10.1016/j.jacc.2024.07.035 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生、发展的主要危险因素。目前的临床实践指南建议，将LDL-C作为管理血脂异常的主要目标。他汀类药物是降LDL-C治疗的首选，中等强度的他汀类药物可以降低LDL-C水平约30%~50%。然而，考虑他汀类药物的耐受性以及需要每日用药对患者长期依从性的影响，亟需更长效安全的治疗选择。 瑞卡西单抗（Recaticimab）是一种选择性靶向PCSK9的人源化IgG1型单克隆抗体，拥有较长的半衰期，给药灵活且频率较少。这种方案相较于频繁的给药计划，可能会提高患者的依从性。REMAIN-1是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，在中国59个医学中心开展，旨在评估瑞卡西单抗在非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者中的疗效和安全性。 结果显示，不同剂量的瑞卡西单抗单药治疗方案可使LDL-C较基线降幅达约50%，约85%患者治疗后达到了LDL-C控制目标（<2.6 mmol/L），且具有良好的安全性。此外，瑞卡西单抗给药间隔最长可达12周，有利于改善患者的依从性。 发表期刊：J Am Coll Cardiol . 2024 Nov 12;84(20):2026-2036 通讯作者/关键作者：葛均波，严励 主要作者单位：复旦大学附属中山医院，中山大学孙逸仙纪念医院 — 09 — NEJM：陆舜教授团队发现奥希替尼延长Ⅲ期不可切非小细胞肺癌无进展生存期 doi: 10.1056/NEJMoa2402614 奥希替尼是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线疗法，也是切除术后EGFR突变NSCLC推荐辅助治疗方法。然而，奥希替尼或其他靶向EGFR突变酪氨酸激酶抑制剂对不可切除Ⅲ期EGFR突变NSCLC疗效尚未经过严格随机对照临床试验评估。 基于此，2019年，全球首个针对EGFR敏感突变的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的“根治性放化疗后靶向治疗”的随机对照、双盲、多中心国际研究应运而生（LAURA研究）。LAURA研究一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期临床研究。该研究共在全球范围纳入216例患者，以2:1比例随机分配至奥希替尼组或者安慰剂组，以无进展生存期（PFS）为主要研究终点。 本次发布的研究成果表明，在奥希替尼组对比安慰剂组，患者的无进展生存期分别是39.1个月和5.6个月，提示在根治性放化疗后，奥希替尼能够显著改善EGFR突变Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌患者生存期，疾病进展或者死亡风险显著降低了84%。同时，相较于安慰剂组，奥希替尼组患者的客观缓解率（ORR），中位缓解率（DoR）也获得明显改善，且明显减少新发转移情况。这是全球首个探索靶向治疗用于EGFR突变Ⅲ期不可切NSCLC的3期临床试验。 发表期刊：N Engl J Med 2024;390:1265-1276 通讯作者/关键作者：陆舜，董晓荣，黄媚娟 主要作者单位：上海交通大学附属胸科医院；华中科技大学同济医学院附属协和医院；四川大学附属华西医院 JAMA Network Open：郭立新团队发现5+2轻断食联合代餐饮食方式可大幅降糖减重 doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.16786 代餐是一种预先包装的食品或饮料，可替代1餐或多餐食物，并能提供人体所需的能量。限制饮食，也就是我们日常提到的“轻断食”或“间歇性饮食（IF）”。5：2间歇性饮食是其中的一种饮食方法，即每周有2天断食日（能量摄入为正常饮食能量摄入的1/4），其余5天正常进食。目前尚不明确，超重/肥胖的2型糖尿病患者使用代餐联合5：2间歇性饮食能否带来1+1＞2的效果？ 在研究中，5：2代餐组的患者食用低能量的代餐产品，即一周内患者有2天非连续的日子用代餐代替3次正餐。在其余5天，患者可以自行选择早餐和午餐，但晚餐食用1份代餐。研究人员鼓励所有患者监测自己的热量摄入。在这16周期间，饮食摄入量被记录在日记中。在二甲双胍组，患者每天服用二甲双胍0.5 g，早晚各一次。如果初始药物剂量耐受性良好，则将其增加到每天2 g。在恩格列净组，患者服用10 mg恩格列净，每日一次。主要结局是HbA1c水平从基线到16周的变化情况。次要结局包括体重、体重指数（BMI）、腰围、臀围、腰臀比、收缩压和舒张压、空腹血糖（FPG）水平、空腹胰岛素水平等，并对胃肠道反应、尿路和生殖系统感染、低血糖和高血糖等不良事件进行了评估。 结果显示，相比于降糖药物二甲双胍或恩格列净，在16周内，5:2间歇性饮食+代餐饮食方式使2型糖尿病患者的血糖水平下降幅度更大，体重减轻幅度更大，或可作为一种有效的措施来干预早期2型糖尿病。 发表期刊：JAMA Netw Open . 2024 Jun 3;7(6):e2416786 通讯作者/关键作者：郭立新 主要作者单位：北京医院国家老年医学中心 — 10 —  JAMA Network Open：张惠文教授团队开展中国6种溶酶体贮积症新生儿筛查 doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.10754 溶酶体贮积症（LSDs）是一类由基因突变导致溶酶体水解酶或转运蛋白异常导致其底物在细胞内外堆积所引起的疾病。LSDs包含近60种类型，大部分为常染色体隐性遗传，部分为X染色体连锁遗传。 研究者利用串联质谱法（MS/MS）筛查6种LSDs，包括戈谢病、尼曼匹克病A/B型、克拉贝病、黏多糖贮积症I 型、法布雷病和庞贝病，较准确地评估了上海市6种LSDs发病率情况并判断了患儿的临床分型。该项研究成果为中国溶酶体贮积症发病率及疾病分型提供了重要的数据支撑，这是目前较大规模的关于溶酶体贮积症新生儿筛查的研究成果。 研究表明， MS/MS新生儿酶活性筛查联合基因检测和生物标志物检测及临床分析，成功确认了患儿的临床亚型。上海市常见LSDs综合发病率a高达1/1 856，晚发型占比相对较高。中国人群部分基因存在热点突变，导致对应疾病发病率相对较高，比如GALC 基因c.1901T>C（p.Leu634Ser）变异，SMPD1基因c.995C>G (p.Pro332Arg) 变异，GAA基因c.2238G>C (p.Trp746Cys)变异，GBA1基因c.1448T>C (p.Leu483Pro) 变异。 发表期刊：JAMA Netw Open . 2024 May 1;7(5):e2410754 通讯作者/关键作者：张惠文 主要作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院 本文仅仅是2024年我国科学家发表的部分重磅级研究成果，相信2025年我国科学家会再创辉煌，取得更多重要的研究成果！ 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

CDS微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按：随着全球肥胖问题的加剧，代谢性疾病的发生率也随之上升，肝脏作为代谢的核心器官，其健康状况受到肥胖和酒精摄入的严重影响。在中华医学会糖尿病学分会年会上，中国科学院上海营养与健康研究所的李于教授就肝脏代谢调控与机体健康进行撰稿，探讨了小分子化合物乳酸乙酯在调控酒精相关性肝病中的作用及其作为食源性化合物在预防和治疗酒精相关性肝病中的潜在应用，以飨读者。 李于 博士/研究员 中国科学院上海营养与健康研究所 中国科学院上海营养与健康研究所研究员、所务委员、所级公共技术中心主任、工程实验室副主任 国家杰出青年科学基金、中国科学院百人计划、中国科学院特聘核心岗位研究员 中国生物化学与分子生物学会代谢专业分会副主任委员，中国病理生理学会内分泌与代谢专业委员会副秘书长，中国生物物理学会代谢生物学会理事，中华医学会糖尿病学分会糖尿病基础研究与转化医学学组委员，中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业分会委员、上海研究型医院学会糖尿病创新与转化专业委员会委员 肝脏脂质代谢与脂肪性肝病的发生发展 全球人口超重和肥胖形势日趋严峻，预计到2035年，全球超重或肥胖患病率将达到51%，即超过40亿人超重或肥胖。肥胖是典型的机体代谢失衡诱发的慢性疾病，肝脏作为人体重要的代谢器官，机体长期能量过剩将导致其营养感应失调与代谢功能失衡，进而引发2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及脂肪性肝炎（MASH）等多种代谢性疾病的发生发展。 酒精也是常见且易被过多摄入的高热量饮品，其能量密度高达7 kcal/g，与脂肪的能量密度（9 kcal/g）相接近。90%以上的酒精在肝脏中分解代谢，最终被代谢为乙酰辅酶A，直接参与脂肪酸从头合成。过量乙醇摄入会增加肝脏脂质从头合成，促进肝脏脂质沉积。 据世卫组织报道，全球酒精消费逐年增加，截至2018年，全球成人人均酒精年消费高达6.17 L纯酒精。并且该增加趋势或将一直延续至2035年，在发展中国家尤甚，这无疑进一步加重了全球酒精相关疾病负担。绝大部分的长期大量酒精滥用者（每日酒精饮用超过40 g，约等13 vol%红酒375 ml，5 vol%啤酒1 L以上或50 vol%的蒸馏酒100 ml）都会发展为酒精相关性脂肪肝，随着饮酒的持续，或将进展为酒精相关性脂肪性肝炎、肝硬化甚至是肝细胞癌。肝脏脂质堆积、炎症和损伤是酒精相关性肝病（ALD）的主要病理特征，目前尚没有美国FDA批准的有关治疗药物。 小分子化合物乳酸乙酯调控酒精相关性肝病的发生发展 酒精饮料是一种由水、乙醇和种类丰富的微量非乙醇物质组成的饮品，其中这些非乙醇成分主要来源于原料、发酵、蒸馏及陈酿过程，它们共同决定了酒的风味、口感、品质和典型性。蒸馏酒由于有蒸馏提纯过程，其酒精含量和非乙醇物质含量相对更高。根据文献报道，世界典型蒸馏酒（威士忌、白兰地、白酒、朗姆酒和伏特加）的主要非乙醇成分种类为酯类、酸类、高级醇类和醛类物质。目前，已有研究报道在酒中发现了一些具有生物活性的非乙醇物质，如四甲基吡嗪和白藜芦醇。然而蒸馏酒中含量较高的非乙醇成分对健康的影响目前还不清楚。 为了探究蒸馏酒中含量较高的非乙醇物质如何影响机体健康，研究人员首先通过气相和液相色谱检测分析了五种世界典型蒸馏酒中的40种非乙醇物质，最终确定了13种含量较高的物质作为蒸馏酒中代谢性的非乙醇物质。随后，利用模拟人类饮酒模式和临床肝脏病理特征的慢性酒精喂养加急性酒精灌胃的酒精相关性肝病的小鼠模型（Gao-Binge Model），将13种化合物分别添加至慢加急性酒精液体饲料中，探究其对酒精相关性肝病发生发展的影响。有意思的是，在这些化合物中，乳酸乙酯表现出显著改善酒精诱导的肝脏脂肪变性、炎症和损伤的作用。并且进一步的小鼠实验验证，乳酸乙酯改善酒精相关性肝病的作用具有一定的剂量依赖性（图1）。 图1. 乳酸乙酯改善酒精诱导的肝脏脂肪变性 此外，为了探究乳酸乙酯对酒精诱导的脂质合成的影响，研究人员还通过肝脏免疫荧光和实时-定量PCR对脂质合成关键基因进行检测，结果发现乳酸乙酯处理显著降低肝脏脂质合成限速蛋白FAS的表达，并且下调脂质合成关键基因的表达（图2）。 图2. 乳酸乙酯抑制酒精诱导的的肝脏脂质从头合成 乳酸乙酯通过SIRT1促进FGF21的表达和分泌改善酒精相关性肝病 为进一步探究乳酸乙酯在改善酒精相关性肝病中的作用机制，研究人员通过RNA-seq、蛋白免疫印记及肝脏病理染色鉴定等方法，发现乳酸乙酯通过激活去乙酰化酶SIRT1促进肝细胞中成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达和分泌，而SIRT1抑制剂处理阻断了乳酸乙酯对FGF21的诱导作用（图3）。 图3. 药物抑制SIRT1阻断乳酸乙酯对酒精相关性肝病的改善作用 研究人员利用FGF21肝细胞特异性敲除小鼠，发现FGF21肝细胞特异性敲除阻断了乳酸乙酯对酒精诱导的小鼠肝脏脂质合成、脂质沉积、炎症以及肝损伤的抑制作用。该研究揭示了乳酸乙酯通过SIRT1促进FGF21的表达和分泌，抑制酒精诱导的肝脏脂质合成，进而改善酒精相关性肝病的分子机制（图4）。 图4.肝细胞特异性缺失FGF21阻断乳酸乙酯对酒精相关性肝病的改善作用 此外，作为一种食源性小分子化合物，乳酸乙酯广泛存在于发酵食品中，如食醋、面包和香肠等，同时可作为香料物质添加在食品中。本研究揭示，食源性小分子化合物乳酸乙酯及对其经过修饰或结构改造的衍生物（图5），可能为临床酒精相关性肝病的防治提供新策略。 图5. 乳酸乙酯通过激活FGF21改善慢加急性酒精性肝损伤与酒精相关性肝病 结语 乳酸乙酯，作为一种食源性小分子化合物，已被发现能显著改善酒精诱导的肝脏脂肪变性、炎症和损伤。究其原因，可能是乳酸乙酯激活了去乙酰化酶SIRT1的能力，进而促进肝细胞中FGF21的表达和分泌，阻断了乳酸乙酯对FGF21的诱导作用，并抑制酒精诱导的肝脏脂质合成。随着不断的深入研究和应用，未来有望为临床防治酒精相关性肝病开辟新的治疗途径。 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。