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点击蓝字 关注我们 王纪霞 中国科学院大连化学物理研究所副研究员、硕士生导师，主要从事中药药效物质基础与靶点机制研究。聚焦我国重大慢病，根据中药临床适应证，利用无标记细胞整合药理学技术构建疾病相关的靶点模型，开展药效物质发现及方剂机制解析研究，为中药临床应用提供科学依据。在Pharmacol Res, J Med Chem , Org Lett 等期刊共发表 SCI 论文 40 余篇，其中第一 / 通信作者论文 20 篇，受邀撰写了无标记细胞整合药理学技术应用于中药药效物质研究的英文专著 1 章，参加国际会议 2 次，申请中国发明专利 20 项，其中授权 6 项， PCT 专利 1 项。主持国家自然科学基金面上项目、国家自然科学青年基金项目及中国科学院大连化学物理研究所创新基金项目；重点参与了国家重点研发计划、科技部国际合作项目及国家自然科学重点项目。 组胺H4受体及其拮抗剂的研究进展 PPS  唐鸿铭 1，侯滔 2,3，王纪霞 2,3*，周维佳 1 （1. 大连海洋大学，辽宁 大连 116023；2. 中国科学院大连化学物理研究所，辽宁 大连 116023；3. 赣江中药创新中心江西省中药药效物质基础重点实验室，江西 南昌 330000） [ 摘要 ] 组胺 H4 受体（histamine H4 receptor, H4R）是组胺受体的亚型之一，主要在免疫系统和胃肠道组织中表达。组胺是 H4R 的内源性配体，其与 H4R 结合可导致白介素等促炎因子的分泌显著增加，并招募免疫细胞至炎症部位，促进多种炎症和癌症的发生和发展。H4R 可作为潜在的药物靶标，在炎症性肠病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性哮喘、类风湿关节炎、神经病理性炎症和癌症等疾病的治疗中发挥重要作用。因此，新型选择性 H4R 拮抗剂的研究对其药物开发具有重要意义。综述 H4R 及其拮抗剂的研究情况，旨在为本领域的深入研究提供参考。 组胺是生物系统中最重要的炎症介质之一 [1]，通过靶向细胞膜上的组胺受体（histamine receptor）来传递生物信号，从而促进多种炎症性疾病中促炎因子的分泌[2]， 如白介素（interleukin， IL）-4/5/6/1β/8、纤连蛋白、细胞间黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1， ICAM-1）、正常 T 细胞表达分泌的因子 C-C 趋化因子配体 5（ C-C chemokine ligand 5， CCL5）、 肿 瘤 坏 死 因 子（ tumor necrosis factor， TNF） -α、嗜酸性粒细胞趋化因子（ eotaxin）等分子 [3-5]。因此，抑制组胺信号传递在炎症性疾病的治疗方面具有重要作用。 组胺受体具有4个亚型（H1R，H2R，H3R 和H4R）。 H1R 是最先发现的受体，并于 1991 年从牛 H1R 中克隆出来 [6]。其在人体普遍表达，包括气道、血管平滑肌、中枢神经系统（central nervous system， CNS）和结肠 [7]，与组胺和其他生物活性物质结合后，引发过敏反应，导致血管扩张和血管通透性过高，进而形成过敏性炎症 [8]。事实上， 20世纪 30 年代以来大部分批准的抗组胺药都是靶向H1R[9]。针对临床表现出组胺升高的病人总是采用抗组胺药，但其并不能缓解组胺诱导的胃液分泌，以及炎症性肠病、特应性皮炎和类风湿性关节炎等疾病。 Ash 和 Schild 于 1966 年报道经典抗组胺药不能阻断组胺诱导的胃液分泌，提出存在一种新的组胺受体亚型的假设 [10]。该假设随后被 Black 等人于1972 年证实，命名为 H2R[11]，并于 1991 年从犬 H2R中克隆出来 [12]。 H2R同样在人体普遍表达，主要在胃、心脏和 CNS 中表达[13-14]。 H2R 在调节胃酸生成中起核心作用， H2R 拮抗剂可治疗胃食管反流病 [15]。 H3R 于 1983 年首先在大鼠体内被鉴定为功能受体 [16]，并在 1999 年从人H3R中克隆出来 [17]。 H3R受体主要在自主神经元和感觉神经元，以及内分泌细胞和血管内皮细胞中表达 [18]。与其他组胺亚型受体相比， H3R 具有固有活性 (constitutive activity），可调节组胺合成和释放，以及其他多种神经递质的释放与代谢 [19]。 H3R 主要与神经疾病有关，如癫痫、发作性睡病和自闭症， H3R 反向激动剂硫哌酰胺和环丙昔芬等均可减缓病情发展 [20-21]。 H3R 的 mRNA 选择性剪接产生了多个蛋白亚型，这促进了对与 H3R 相关的新蛋白质的搜索，在此过程中发现了 H4R，从而开辟了组胺生理作用研究的新阶段，并在 2000—2001 年克隆出人源 H4R[22-23]。 H4R 对组胺的亲和力（ pKi）略低于H3R，但远高于 H1R 和 H2R，因此 H4R 在组胺生物学过程中的作用不亚于其他受体 [24]。 自 2000 年 H4R 被发现以后，临床表现为组胺浓度升高且针对其他组胺受体不起作用的疾病似乎有了新的治疗方案。相比于其他 3 种受体， H4R 具有独特的促炎机制，在各种炎症和癌症等疾病的发生发展过程中具有重要作用，因此，靶向 H4R 进行治疗可能会取得不错的疗效，研发有效的 H4R 选择性拮抗剂具有重要意义。 本文重点综述了 H4R 的结构、信号通路以及H4R 在炎症免疫和癌症中的作用，并对目前处于临床或临床前研究的 H4R 拮抗剂的研究进展作一介绍。 1 H4R的结构 H4R属于G蛋白偶联受体（ G protein-coupled receptors， GPCRs）超家族的 A 类视紫红质样成员，包含 7 个跨膜螺旋和 1 个与胞质表面平行的螺旋（见图 1），可以形成由 2 个 H4R 蛋白组成的同源二聚体或由 H4R 与另一 GPCR 组成的异源二聚体 [25]。H4R 基因位于 18 号染色体，在基因组序列中鉴定了完整的编码序列 SP9144[26]。 H4R 基因共含有19327 个碱基，包含 2 个内含子（ ＞ 7 kbp）和 3个外显子，相应的 mRNA 长 3.7 kbp[25]。 H4R 是最晚发现的组胺受体亚型，直到 2000 年才被发现，当时命名为 GPRv53 新型孤儿 GPCR，后归类为组胺受体家族 [22]。 截至目前，已经确定了 H4R 的4种剪接变体，即 H4R(302)， H4R(67)， H4bR 和 H4cR，其中不能激活信号通路的 H4R(302) 和 H4R(67) 剪接变体主要位于细胞内； H4bR 与 H4R(67) 剪接相同，而 H4cR 包含外显子 2 并识别外显子 3 中的替代受体位点，导致 33 个氨基酸缺失 [25]。人源 H4R 蛋白分子量为44000，有 390 个氨基酸残基序列和 A 类视紫红质样 GPCR 超家族的所有高度保守的序列基序 [27]，而且其保守序列与受体细胞内区域接近，表明 H4R的激活机制也与其他 A 类 GPCRs 相似。不同物种中，大鼠、小鼠和豚鼠的 H4R 与人类 H4R 同源性分别为 69%， 68% 和 65%，并且具有不同的药理学特征 [28]。其中人类和豚鼠 H4R 对组胺具有高亲和力，而大鼠 H4R 对组胺的亲和力相对较低，三者的 Ki 分别为 5， 5 和 136 nmol · L-1，大鼠 H4R 对其他 H4R 配体的敏感性也较低 [28]。 H4R 与其他组胺受体亚型分布有较大差异，主要分布在免疫系统细胞，如肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、树突状细胞、 T 淋巴细胞和自然杀伤（ natural killer， NK）细胞 [23]。 H4R 的表达受炎症刺激的控制 [26]，同时 H4R 的激活也会促进炎症反应，所以研究中一般通过定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction， PCR）或免疫组织化学法测量 H4R 表达量的变化来评定疾病过程是否涉及 H4R。 2 H4R 的信号通路 G 蛋白是指由 α， β 和 γ 这 3 个亚基组成的异源三聚体 G 蛋白。由于促使 G 蛋白发挥作用的主要是 Gα 亚基，所以通常按照 α 亚基序列和功能的不同，将 G 蛋白分成 4 个大类： Gαi， Gαs， Gαq 和Gα12/13[29-30]。与 Gαi 蛋白偶联的 H4R 在被激活后能抑制环磷酸腺苷（ cyclic adenosine monophosphate， cAMP） 产 生 和 激 活 下 游 丝 裂 原 激 活 蛋 白 激 酶（ mitogen-activated protein kinase， MAPK）通路 [31]。具体途径如 图2所示：H4R被激活后发生构象变化，使得G蛋 白三聚体解离成 α， β 和 γ 亚基进行信号传递， β 和 γ 亚基可以激活磷脂酶 C （phospholipase C， PLC） -β，将磷脂酰肌醇 4， 5-二磷酸（phosphatidylinositol 4， 5-biphosphate， PIP2）水解为甘油二酯（ diacyl glycerol）和肌醇 1，4，5-三磷酸（inositol 1，4，5-triphosphate， IP3）， IP3 可以与其在内质网膜上的受体结合，从而刺激 Ca2+ 的释放 [31-32]。抑制腺苷酸环化酶（ adenylyl cyclase， AC）产生 cAMP 的过程则是， Gαi 蛋白被活化后， α 亚基负向调节 AC 的活性，抑制 AC 产生 cAMP[25,31]。 3 H4R在炎症免疫中的作用 组胺作为炎症介质，与组胺受体结合后会引发炎症反应。因此，对于组胺浓度表达异常升高的炎症性疾病，首先采取拮抗组胺受体的治疗方案。但 4 种组胺受体蛋白表达位置和介导炎症方式有所不同，所以在不同炎症性疾病中将这些受体单独研究具有重要的临床意义。作为最后被发现的组胺受体， H4R 已在炎症性肠病（ inflammatory bowel disease， IBD）、过敏性鼻炎（allergic rhinitis， AR）、特应性皮炎（atopic dermatitis， AD）、过敏性哮喘、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）及神经病理性炎症等多种类型的炎症性疾病中发挥重要作用（见表 1[33-47]）。 3.1 H4R在IBD中的作用 IBD 的2种主要类型是溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）和克罗恩病（ crohn's disease， CD） [48]，目前 IBD 的病因尚不清楚，且都无法被治愈。在发现 H4R 以前，人们就发现肥大细胞分泌的组胺是IBD 中重要炎症介质，抗组胺药可以发展为一组肥大细胞稳定剂来治疗疾病 [49]。所以随后针对在结肠上已知表达的 H1R 和 H2R 采取拮抗措施来缓解IBD，但效果不尽如人意。近年来，人们对 H4R 在IBD 中的作用的关注度不断增加。在葡聚糖硫酸钠（ dextran sulfate sodium salt， DSS）诱导的 UC 小鼠模型中，相比于野生型，缺失 H4R 的小鼠结肠裂解物显著降低了免疫细胞分泌 IL-6 以及 C-X-C 基序趋化因子配体1（C-X-C motif chemokine ligand 1， CXCL1） 和 CXCL2 的水平， 症状评分明显降低 [33]。通过 DSS 诱导小鼠结肠炎模型，发现了选择性 H4R 拮抗剂对 IBD 患者的治疗潜力。在结肠炎模型中，选择性 H4R 拮抗剂具有显著降低 H4R 独特的招募或趋化作用，使趋化因子和细胞因子大幅度减少，并缓解了症状。在三硝基苯磺酸（trinitrobrnzen sulfonic acid， TNBS） 诱 导的 CD 大鼠模型中，相比于未处理组，使用 H4R拮抗剂 JNJ 7777120 和 JNJ 10191584 处理后的大鼠，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor-α， TNF-α）显著减少，结肠损伤面积和中性粒细胞浸润状况得到明显改善 [34]。但随后有研究者表明 H4R 在 TNBS 诱导的小鼠结肠炎中具有抗炎作用，这导致 H4R 拮抗剂在治疗 IBD 的潜力受到质疑 [50]。 3.2 H4R在AR中的作用 AR 是耳鼻喉科最常见的特应性疾病，临床上也称之为变应性鼻炎，二者是同一疾病的不同表现，临床都表现为组胺浓度升高 [51]。据报道，正常人鼻黏膜中 H4R 及 H3R 的表达量并不如 H1R 和H2R[52]，所以 20 世纪 80 年代之前研发的第 1 代抗组胺药和后来研发的第 2 代抗组胺药都是针对鼻黏膜中表达量最高的 H1R[53]。但随后人们发现 H2R 和H3R 的拮抗剂或反向激动剂也可以缓解临床过敏症状，不过作用机制尚不清楚，远期疗效也不明确。近年来，人们开始注重 H4R 在 AR 中的作用，研究发现 AR 患者鼻黏膜的 H4R 表达量明显增加 [36]， H4R 拮抗剂可以缓解 AR 的症状和炎症状况。如变应性鼻炎大鼠模型中，与对照组相比，使用组胺 H4R 拮抗剂 JNJ 7777120 处理后的大鼠，炎症因子 IL-4， eotaxin 和白细胞分化抗原 86（cluster of differentiation 86， CD86）含量显著下降，喷嚏以及抓鼻次数明显减少 [35-36]。 Takahashi 等 [37] 也发现H4R 拮抗剂 JNJ 7777120 能缓解 AR 小鼠过敏症状（打喷嚏和揉鼻），并剂量依赖性地抑制其血清总免疫球蛋白 E（ immunoglobulin E， IgE）和洗鼻液中的细胞因子水平。 3.3 H4R在AD中的作用 AD 是慢性炎症性皮肤病 [54]，其在细胞水平上由特征性皮肤病变中的几种不同细胞类型协调，同样表现出高浓度组胺 [55-57]。临床发现针对 H1R 和 H2R的抗组胺药不能缓解瘙痒症状 [58]，所以研究人员尝试拮抗其他组胺受体来治疗。由于 H3R 主要表达在CNS，因此新型 H4R 被选中作为治疗靶点。 Ohtsu等 [38] 发现在 AD 小鼠模型中，组胺诱导炎症细胞浸润，并提高 AD 小鼠模型中的辅助型 T 细胞 2 （ T helper 2 cell， Th2）因子和 IgE 血清水平，促进湿疹病变的发展，并诱导 AD 小鼠的抓挠行为，使用 H4R 拮抗剂可有效改善病理症状，而且 H1R 和H4R 拮抗剂组合治疗比单药治疗更加有效。 Rossbach等 [39] 也发现在 AD 小鼠模型中，无论是敲除小鼠H4R，还是使用 H4R 拮抗剂 JNJ28307474，都会明显改善小鼠皮肤病变，减少炎症细胞浸润，减少病变皮肤部位表皮过度增殖。甚至肾上腺素对 H4R 的功能性抑制也可减少体内瘙痒和炎症 [40]，这表明了H4R 在慢性炎症性疾病的发病机制中起关键作用。 3.4 H4R在过敏性哮喘中的作用 针对 H1R 的抗组胺药是特应性过敏的主要治疗方法，但这些药物在缓解疾病症状方面仅部分有效，对过敏性哮喘的治疗作用非常有限 [59]，后来发现H4R 在与哮喘的发展和症状最相关的造血细胞上表达 [60]，提示其可能是潜在的靶点。 Hartwig 等 [41] 报道，过敏性哮喘小鼠会在肺中诱导嗜酸性粒细胞炎症，若在致敏和激发期间应用 H4R 拮抗剂可降低疾病的严重程度，而且树突状细胞缺乏 H4R 表达的小鼠会导致效应 T 细胞无法在肺中诱导嗜酸性粒细胞炎症，炎症迹象较少且肺功能完善。 H4R 拮抗剂 N-（ 2- 氨基乙基） -5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺也阻断这种过敏性哮喘小鼠模型中 H4R 介导的过敏性炎症，降低 IL-4， IL-5 和 IL-13 等细胞因子水平 [42]。 3.5 H4R在RA中的作用 RA 是一种常见的自身免疫性疾病 [61]，在 RA患者滑膜细胞中存在 H4R 的 mRNA 和蛋白异常高表达的现象 [62-63]。免疫组织化学染色显示 H4R 在RA 中的积累 [64]。 RA 患者滑液和血清中组胺的浓度也明显升高， H4R 选择性拮抗剂 JNJ 7777120 可抑制组胺、 IL-17 和 IL-22 等促炎因子刺激核因子-κB受体激活因子配体表达和破骨细胞分化 [43]。这些证据为 H4R 作为开发 RA 治疗药物的新靶点提供了依据。 Nent 等 [44] 发现，在小鼠关节炎模型中单独使用 H1R， H2R， H3R 和 H4R 特异性拮抗剂时，只有H4R拮抗剂氯氮平可以保护小鼠免受关节炎的侵害。虽然口服活性 H4R 拮抗剂 toreforant 已进入治疗 RA的Ⅱ期临床试验，但其Ⅱ b 期临床研究因对 RA 患者无疗效而终止 [65]。尽管尚未发现药理学相关的明确生物标志物信号，但 toreforant 下调的促炎因子与临床反应之间存在适度的关联 [66]。 3.6 H4R在神经病理性炎症中的作用 早期人们并不确定 H4R 在 CNS 中是否表达 [26]，但后来证明组胺 H4R 在人和小鼠 CNS 的神经元上有功能性表达 [67]，且在 CNS 的许多区域都能检测到 H4R 的 mRNA，其中脊髓中的水平最高 [68]。组胺与多发性硬化（ multiple sclerosis， MS）以及实验性过敏性脑脊髓炎（encephalomyelitis， EAE）等神经性疾病的发病机制有关，脑脊液中组胺水平升高与MS 患者的复发和 EAE 的发作相关 [69]，这突出了组胺受体具有作为某些神经性疾病治疗靶点的潜力。H1R 拮 抗 剂 已 被 报 道 可 以 缓 解 MS 和 EAE[70-71]，但 H4R 在 CNS 中的作用类型还不清晰。 del Rio 等 [45]发现，虽然缺失 H4R 的小鼠与野生型小鼠相比，具有等效的 T 效应细胞反应，但其神经炎症症状增强且血脑屏障通透性增加，导致抗炎反应受损从而出现更严重的 EAE。 Shan 等 [46] 发现在脂多糖（ lipopolysaccharide， LPS）诱导的 CNS 炎症的大鼠模型中， H4R 表达明显增加。若敲低大鼠小胶质细胞中 H4R 则会增强 LPS 刺激后细胞因子的产生。Dettori 等 [47] 发现，在大鼠脑缺血后全身和长期给予 H4R 选择性拮抗剂 JNJ 7777120，可减少缺血性脑损伤，改善神经功能缺损，减少血液中的促炎因子。尽管在不同的神经病理性炎症动物模型中，拮抗 H4R 产生的效果相互矛盾，但至少说明 H4R 在神经病理学中具有作为重要靶点的潜力。 4 H4R在癌症中的作用 H4R 在癌症中的研究远不如炎症充分。目前， H4R 在癌症中的调控作用并不清楚，但已有大量临床前数据表明 H4R 在原发性肿瘤中与正常组织相比差异表达，而且 H4R 基因的改变会根据癌症类型以不同的百分比发生 [72]。据报道， H4R 在多种癌症中发挥重要作用，如膀胱尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、食道癌和肾癌等 [72]。在乳腺癌的抗肿瘤免疫中， H4R 表达与正常组织相比显著降低，缺乏 H4R 的小鼠显示肿瘤减小，且 CD4+ 肿瘤浸润 T 细胞的百分比以及 NK 细胞的浸润增加 [73]。针对食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma， ESCC）的临床前数据显示，使用 H4R激动剂 4- 甲基组胺激活 H4R 不仅阻断了细胞周期、细胞增殖和 ESCC 细胞的侵袭，而且减少了 TE-2 肿瘤异种移植物，增加了小鼠的存活率，这表明 H4R可能是 ESCC 治疗的靶标 [74]。 Boer 等 [75] 研究发现，在直肠癌（colorectal cancer， CRC）中， H4R 蛋白表达下调， H3R 拮抗剂 /H4R 激动剂氯本丙酯减少了CRC 炎症相关的致癌作用 [76]。在胰腺癌和肝内胆管癌 [77] 中， H3R 拮抗剂 /H4R 激动剂氯本丙酯也抑制了其肿瘤细胞的增殖 [78-79]。在人黑色素瘤和非小细胞肺癌中， H4R 激动剂治疗显著减少了体外增殖和转移扩散 [80-81]。 Nicoud 等 [72] 总结了 H4R 在癌症中基因表达差异情况，其在结肠癌、胃癌、乳腺癌、肺鳞癌、膀胱尿路上皮癌和子宫内膜癌中表达降低，而在肝癌、食道癌和肾癌中与正常组织相比表达增加，这表明 H4R 异常表达与癌症发生发展密切相关。 5 H4R拮抗剂 H4R作为潜在的治疗炎症性疾病和癌症的靶点，以此为靶点研究特异性拮抗剂对于疾病治疗有重要的实用价值。 5.1 天然拮抗剂 天然产物因具有结构多样性的优点而成为新药发现的来源。据统计，目前约 50% 的药物直接或间接来自天然产物 [82-83]。目前已发现的 H4R 的拮抗剂较少（见表 2）。据报道，从姜黄中提取姜黄素、去甲氧基姜黄素和双（ 4-羟基-肉桂酰）甲烷 [84]，以及从杨梅中提取的抗坏血酸和花青素-3-糖苷对 H4R 均有明显抑制作用 [85]，具有抗炎和止痒作用的槲皮素也能抑制 H4R 激动剂（ 4-甲基组胺）诱导的 Ca2+ 浓度升高，表现出拮抗活性 [86]。因此，从天然产物寻找新的活性成分是可行的策略。 5.2 合成拮抗剂 在发现 H4R 后不久，体外和体内研究的药理学结果都表明， H4R 拮抗剂作为抗过敏及抗炎药物具有一定的治疗潜力，所以药企试图开发可用于临床的选择性 H4R 拮抗剂。最早发现的 H4R 拮抗剂（后来发现是反向激动剂）硫哌酰胺对 H3R 和 H4R 均具有等效活性 [87]。 目前研发的拮抗剂在临床表现方面还存在不足，远未达到上市的要求，甚至有些拮抗剂因存在严重的副作用，阻碍了进一步的临床研究。例如， JNJ- 7777120 是由美国强生公司（Johnson & Johnson）通过高通量筛选并以吲哚基哌嗪为先导化合物设计出的首个具有抗炎特性的强效选择性H4R拮抗剂 [88]。但 JNJ-7777120 体内半衰期短，在大鼠和狗体内具有肾上腺皮质毒性 [89]。在分子对接中， JNJ-7777120和 H4R 通过 Asp94 和 Glu182 的氢键相互作用 [90]，这为后续的新型 H4R 拮抗剂结构优化提供了参考。在JNJ-7777120 的结构基础上进一步研究，还开发了多种结构的化合物 [91]。其中，基于 JNJ-7777120系列化合物的构效关系而研发的 JNJ-39758979 虽具有抗炎和止痒活性，但会导致粒细胞缺乏症 [92]。随后，从以 JNJ-28307474 为代表的吡啶基苯并咪唑系列中衍生出来的化合物 toreforant（ JNJ-38518168），被用来克服与粒细胞缺乏症相关的副作用 [89]。然而，该化合物针对 RA 的Ⅱ b 期临床研究因未观察到疗效而被提前停止 [65]。 H4R 拮抗剂 izuforant 具有口服活性，有很强的抗瘙痒和抗炎功效 [93]。虽然在一项胆碱能性荨麻疹临床治疗中发现 izuforant 靶向 H4R的耐受性良好，但症状未见显著改善 [94]。目前虽有不少 H4R 拮抗剂已经被开发出来并进行了大量的体外研究（见表 3），但 H4R 拮抗剂的临床数据仍然匮乏，尚无针对 H4R 的任何药物被批准。 6 总结与展望 自 2000 年以来，多种研究表明 H4R 参与多种炎症发展以及先天免疫反应，并运用动物模型来了解 H4R 的促炎机制，最终证明 H4R 具有作为候选治疗靶点的潜力。因此，制药公司以 H4R 为靶标开发了一系列有望能成为临床药物的拮抗剂。但目前合成出的 H4R 拮抗剂存在脱靶效应导致药效复杂或有效性不显著，因此需要研发更多结构新颖的低副作用 H4R 拮抗剂。分析现有拮抗剂结构和活性的关系也应是研究重点，以从中总结出高活性且低副作用的结构特征。此外，天然产物是丰富的药物资源，通过高通量筛选植物中抗炎活性成分来寻找低副作用的 H4R 拮抗剂是一种很有前景的途径。但考虑 4种组胺受体在多种炎症部位或多或少均有表达，新拮抗剂可能通过 4 种受体亚型发挥不同作用，因此需要评价拮抗剂的受体选择性。传统方法存在许多局限性，成本较高，可能不能反映综合效果，发展高通量低成本的测试方法十分重要。 参考文献： [1] Ely M R, Mangum J E, Needham K W, et al. 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Inflamm Res, 2013, 62(12): 1003-1013. 美编排版：覃冰冰 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2024年第 12期。 《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

黄芳 中国药科大学教授，博士生导师，药理学博士，美国伊利诺伊大学芝加哥分校访问学者。2010 年入选江苏省高校“青蓝工程”优秀青年骨干教师培养对象，2014 年入选江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人。在科研项目方面，主持国家自然科学基金 1 项、国家科技部重大专项 1 项、国家军区后勤部军用食品基料活性筛选等课题多项，以及江苏省科技支撑计划1项。长期从事中药药效学研究与中药新药研发工作，近年来致力于开展中药抗糖尿病与代谢综合征的研究以及中药改善非酒精性脂肪性肝病的活性与机制研究，以第一作者或通信作者身份发表 SCI 期刊论文 40 多篇。 中药基于“肠-肝轴”防治非酒精性脂肪性肝病的研究进展 PPS  陈欢 1，徐陆周 2，黄芳 1* （1. 中国药科大学中药学院，江苏 南京 211198；2. 江苏省中医院，江苏 南京 210029） [ 摘要 ] 非酒精性脂肪性肝病是全球性的公共健康问题，其发病机制复杂，临床治疗手段有限。中药作为我国特色用药，以中医传统理论为指导，在此类复杂肝病的治疗中表现出显著优势。肝脏与肠道之间存在广泛而密切的交流，现有研究表明，肠道微生物紊乱在非酒精性脂肪性肝病等肝脏疾病的进展中发挥重要作用，与中医“脾胃学说”不谋而合。从“肠-肝轴”角度出发研究中药作用机制，对于阐明中药多成分、多靶点特征有重要意义，也可为非酒精性脂肪性肝病的临床药物开发提供重要理论参考。综述中药基于“肠 - 肝轴”防治非酒精性脂肪性肝病的研究进展。 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指在排除长期过量饮酒、乙肝病毒感染等前提下，以肝细胞出现弥漫性脂肪性病变为临床特征的代谢应激性肝损伤[1]。该疾病包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver， NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化以及肝细胞癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）[2]。NAFLD 是全球范围内慢性肝病发生以及导致肝脏移植的主要原因[3]，不仅严重危害人类生命健康安全，也为公共医疗及社会保障带来了巨大经济负担。 NAFLD 的病程进展与肥胖、胰岛素抵抗、遗传、代谢应激、全身慢性低度炎症、肠道菌群紊乱、饮食结构不合理等多种因素有关[4-5]，通常以调整患者生活方式为控制疾病发展的主要策略，但药物治疗是辅助改善疾病预后的必要措施。相较于传统化药的靶点单一，中药具有多层次、多靶点、整体调节的作用特点，在NAFLD这类累及全身的代谢性疾病的治疗中具有显著优势。近年来，针对“肠-肝轴”的研究为寻找疾病治疗新靶点开辟了道路，肠道菌群作为人体的“虚拟器官”，在肝脏与肠道的相互交流中承担了重要作用。从肠道菌群角度出发探讨中医药防治NAFLD的作用，不仅为中药控制疾病、延缓病程的内在机制提供了依据，也对后续药物开发及临床治疗具有重要意义。本文在“肠-肝轴”理论的基础上，系统地介绍了肠道菌群及其相关代谢产物在NAFLD发生发展过程中的重要作用，总结了中药及其活性成分对NAFLD的调节及干预效果，旨在为NAFLD的中医临床防治提供新的策略和思路。 1 “肠-肝轴”的理论基础 1.1 现代医学理论基础 “肠-肝轴”是对肠道及其微生物群与肝脏双向关系的高度概括。一方面，肝与肠同样发育于内胚层前肠，具有相同的胚胎起源[6]；另一方面，肝脏与肠道菌群的代谢产物通过胆管和门静脉进行相互 作用，影响机体生理代谢功能[7]。 肝与肠在免疫、代谢和内分泌方面也具有复杂 的相互作用。肠道屏障（见图1）由生物、机械、化学和免疫四重屏障共同组成[8]，肠道黏膜下分布的肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue， GALT），可直接同外源性物质接触，是机体抵御病原微生物感染的第一道防线[9]。肠道菌群紊乱不仅代表生物屏障的破坏，有害菌种及其代谢物还会破坏其余三重屏障，导致肠源性有害物质的渗漏，与肝脏脂肪变性的严重程度显著相关，而肝脏具有强大的免疫监视、抗原提呈和吞噬清除能力，是抵御肠道屏障破坏后逃逸的病原体和炎症因子等的第二道防线[10]。 肝脏作为全身新陈代谢的枢纽，参与多种营养物质的代谢，“肠因子”和“肠激素”会对肝脏内能量代谢和全身的内分泌水平产生重要影响。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）19 由回肠内肠上皮细胞产生，可与成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）4 结合，磷酸化c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），下调胆固醇7α-羟化酶[cholesterol7α-hydroxylase，也称细胞色素P450 家族成员7A1 （CYP7A1）]活性，影响肝脏胆汁酸合成，并参与脂质代谢调节[11-12]，同时，FGF19也是关键的餐后葡萄糖稳态调节因子，通过增加肝糖原合成及抑制糖异生改善机体糖代谢[13]。肠道还可以实时感受机体的代谢水平并分泌多种肠激素，如肽YY（peptide YY，PYY）、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）和胃饥饿素（ghrelin）等，作为外周信号分子调节宿主食欲及能量代谢[14]。 1.2 中医学理论基础 NAFLD归于中医“肝癖”范畴，是脾失健运，肝失疏泄，痰、浊、瘀积聚于肝引起的临床疾病[15]，治疗时宜补脾调肝，祛痰化瘀。 生理状态下，肝脾相互为用。肝脏调畅气机，协调脾胃升降，并排泄胆汁来促进脾胃运化功能；而脾脏的运化功能正常，则可濡养肝脏，有利于肝脏疏泄功能的发挥。病理状态下，肝脾相互传变。《四圣心源》记载：“土气冲和，则肝随脾升…… 木气郁塞，肝病下陷而胆病上逆。”脂肪肝以肝失疏泄为关键病理环节，当饮食不节、情志失调、劳逸失度、先天禀赋不足或后天久病体虚伤及脾土时，脾胃受纳水谷、输布精微的能力受到影响，痰、湿、浊邪内生，使中焦气机不畅，影响肝脏疏泻功能，肝脏气机受阻又进一步制约脾胃运化功能。 肠道菌群定植在小肠、大肠内，具有辅助机体代谢消化的功能。脾失健运时易见腹痛、腹泻等症，与肠道菌群失调的症状相似，因此，肠道菌群是中医脾胃功能的生物学基础，肠道菌群失调是脾虚证的微观特点[16]。调整肠道菌群紊乱，是保证脾胃运化功能，恢复肝脏疏泻功能的关键。 《金匮要略》率先提出“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，是中医“治未病”的典型案例；清代医学家叶桂称“补脾必以疏肝，疏肝即以补脾也”，将调肝运脾、肝脾同治的疗法广泛应用于中医临床；明代医学家李梴撰《医学入门》，指出“肝与大肠相通，脾与小肠相通……此合一之妙也”，与现代“肠肝轴”学说不谋而合。因此，通过调节肠道菌群稳态、维护肠道屏障功能而达到治疗肝病的目的，不仅符合中医整体观念的思维核心，也与现代“肠-肝轴” 理论高度吻合，可能是中医药有效防治NAFLD等肝脏疾病的新思路、新方法。 2 菌群产物的生理病理作用 肠道菌群是“肠-肝轴”的核心内涵，其结构和功能的稳定对于肠道和肝脏发挥正常生理功能具有重要作用。肠道内定植的多种细菌可以通过发酵膳食、修饰宿主代谢物以及自身合成等方式产生多种代谢产物以发挥不同的生物活性，由肠道微生物群失衡引起的NAFLD往往表现为菌群产物的代谢异常。中药可以通过调节肠道菌群结构实现对不同的菌群产物的调节，并以此为基础发挥对多种代谢相关性疾病的治疗作用（见表1）。 2.1 胆汁酸 胆汁酸（bile acid，BA）是体内具有广泛生理作用的两亲性类固醇分子，按来源可分为初级和次级两大类。在肝细胞内，初级BA由胆固醇经酶促反应生成，在饮食刺激下，BA随胆汁排泄入小肠，辅助脂溶性食物的消化吸收，其中，约95%的BA 在回肠末端重吸收并通过主动转运回到肝脏，剩余未被吸收的BA则在肠道菌群的作用下发生解偶联、脱羟基等代谢，产生的次级BA在结肠通过被动转运回到肝脏，完成肠肝循环[29]。 BA的肠肝循环是“肠-肝轴”的重要组成部分，作为一类生物信号分子，BA可以通过不同的受体调节宿主脂质代谢、免疫炎症、胰岛素稳态等多个方面，常见的胆汁酸激活受体有FXR和武田G 蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）两种[30]。FXR在体内广泛表达，但以分布于肠道及肝脏的FXR研究最多。在肠道上皮细胞中，BA与FXR结合可以促进FGF19的转录合成， FGF19 随门静脉到达肝脏后，通过与FGFR4结合的级联效应诱导肝脏FXR转位入核，从而抑制下游靶基因CYP7A1的表达，升高肝脏中胆固醇含量， 形成负反馈调节通路[31]；在肝脏中，BA与FXR结合可以诱导SHP的表达，通过与多种核受体的二聚化抑制下游靶基因的转录。有实验研究证实，FXR/ SHP 激活可以降低白细胞分化抗原36（cluster of differentiation 36，CD36）的表达以减少肝脏脂肪酸的摄取，下调甾醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c） 的表达以抑制脂质的从头合成，增加PPARα的表达以增强脂肪酸氧化[32]，表现出积极的调脂作用。因此，FXR可能成为治疗NAFLD的关键靶点。TGR5是一种针对BA的跨膜受体，主要被次级BA激活，在回肠、结肠、脂肪组织、肝脏等均有表达。肠道中TGR5的激活可以刺激肠L细胞中环磷酸腺苷 （cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/ 蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信号通路，通过增加Ca2+ 内流促进GLP-1分泌，间接改善机体的胰岛素释放水平，有效调节血糖代谢[33]。肝脏TGR5的 表达主要集中在肝非实质细胞上，参与抗炎与抗细胞凋亡的反应。有研究表明，与野生型小鼠相比， TGR5-/- 小鼠具有更严重的脂肪变性以及炎症损伤，具体表现为促炎细胞因子的水平升高、巨噬细胞 M1型极化增加[34]，同时，TGR5-/-小鼠可表现出更为严重的纤维化进程[35]，激活TGR5对于缓解肝脏慢性炎症、抑制NAFLD疾病发展具有重要意义。 2.2 短链脂肪酸 SCFA 主要在远端小肠及结肠中产生，是肠道菌群发酵未消化碳水化合物产生的代谢产物，包括乙酸、丙酸和丁酸等，可作为底物或生物信号分子参与多种生命活动。肠道菌群的紊乱会导致SCFA 的比例失调，促进脂质代谢失调相关疾病的发生发展[36]。在高脂饮食条件下，过量的乙酸可产生大量参与三羧酸循环和棕榈酸合成的乙酰辅酶A，为肝脏脂肪从头合成提供底物，促进肝脏TG蓄积，而丙酸可以改变肝脏代谢，减少脂质储存[37]，丁酸作为结肠上皮细胞的主要能量来源，可以增加肠道中闭锁连接蛋白-1（zonula occludens-1，ZO-1）蛋白表达，减轻NAFLD患者的肠道黏膜损伤，从而减少肠源性有害分子的渗漏[38]。 SCFA 的生物学功能主要依赖2条途径发生，即G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor， GPCR）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）。GPCR是哺乳动物体内最大的受体家族，其中，GPR41、GPR43 和 GPR109A 是介导SCFA 活性的关键受体：GPR41的激活可以通过促进PYY 释放增加糖原储存，并通过肠神经元传导饱腹感，抑制食欲[39]；GPR43广泛分布在胰岛细胞和肠分泌细胞上，可通过调控胰岛素分泌与GLP-1水平来减少胰岛细胞凋亡，间接调节血糖稳态水平[40]；同时， GPR41/43 激活可抑制TLR4/NF-κB 信号通路，减少促炎细胞因子分泌、增加抗炎细胞因子分泌[41]，表现出良好的抗炎作用；GPR109A主要被丁酸激活而不受乙酸或丙酸影响，有研究表明[42]，靶向激活 GPR109A 可以改善肥胖小鼠的葡萄糖代谢及脂肪组织炎症，是肥胖相关性疾病治疗药物开发的潜在靶点。SCFA是HDAC的天然抑制剂，以丁酸的抑制效应最强，相关实验表明，HDAC抑制剂可有效减轻肝脏脂肪变性，缓解炎症浸润及纤维化进程，在逆转饮食诱导的NASH方面具有显著效应[43]。 2.3 胆碱 胆碱是一种必需营养物质，主要从饮食中获取，肝脏也可少量产生。胆碱是细胞膜的重要组成成分，同时也在体内参与新陈代谢、神经传递等多项生命活动。多项研究表明，胆碱通过促进极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的合成促使肝脏中的脂质向外转运，从而减少肝脏中TG的累积，阻止肝脂肪变性的发生，胆碱水平异常降低可能是导致NAFLD发病的关键原因之一[44-45]。因此，胆碱缺乏饮食可作为一种快速建立NAFLD病理状态的造模方法，直接导致肝脏脂肪增加，同时伴有明显的炎症和纤维化，这种疾病状态可以通过补充SCFA来改善[46]。 另外，胆碱可以在肠道微生物群的代谢作用下被转化为二甲胺（dimethylamine，DMA）或 TMA，并进一步被肝脏单加氧酶氧化为TMAO，诱导肝脏炎症和损伤[47-48]。在代谢相关脂肪性肝病患者的发病机制研究中，肠道菌群紊乱可能促进胆碱向TMA或TMAO的转化，导致机体胆碱缺乏，抑制肝脏中VLDL和TG的向外转运，使脂质在肝脏发生大量的异位积累[49]，进一步加速NAFLD的疾病发展。 2.4 乙醇 临床试验发现，NAFLD患者伴有内源性乙醇及其代谢物水平的增加[50]，在动物实验中，研究人员发现高脂饮食喂养小鼠的盲肠微生物具有高水平的产乙醇能力[51]，这可能与长期高脂饮食饲喂增加肠道内肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、大肠埃希菌（Escherichia coli）等产乙醇菌的丰度有关[52]。上述研究提示，在代谢紊乱的前提下，机体微生物群改变可以通过调节对碳源的利用自行产生乙醇，而内源性乙醇及其代谢产物的增加是NAFLD发生的危险因素。乙醇除了对肝细胞存在直接的毒性外，还可能通过破坏肠道紧密连接蛋白、增加肠道通透性，激活炎症小体、触发TLR介导的炎症级联反应等途径加重肝脏损伤[53]。此外，乙醇可以在肝脏中经乙醇脱氢酶、细胞色素P450酶或过氧化氢酶代谢生成乙醛与乙酸。乙醛参与肠道机械屏障的结构破坏和抗菌肽的表达下调，促进肠源性有害产物的泄露[54]，加剧肝脏氧化应激[55]，而乙酸在不同情况下具有不同的生理功能，需要根据机体的实际情况开展进一步研究。 2.5肠道细菌成分 肠道细菌成分包括LPS、鞭毛蛋白、磷壁酸、 肽聚糖和细菌DNA等，统称为病原相关分子模式 （pathogen associated molecular pattern，PAMP），其通过门静脉系统转移到肝脏后，可以特异性与肝Kupffer 细胞和星状细胞上的对应模式识别受体 （pattern recognition receptor，PRR）结合，介导肝脏免疫反应和炎症损伤，同时参与肝脏纤维化的发生[56]，其中，以LPS研究最为广泛。肠源性LPS又称为内毒素，可以被肝TLR4识别，相关生物信号经MyD88传递后激活下游NF-κB通路，导致促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6 水平上升，诱导单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）表达增加，加剧肝脏氧化应激损伤，与NAFLD的病情进展呈正相关[57]。 3 中药基于“肠-肝轴”防治非酒精性脂肪性肝病的相关研究 近年来，研究人员基于“肠-肝轴”对中医药防治NAFLD的药效作用及内在机制展开了广泛的实验探索，多项结果均证明，中药可通过多条途径调控“肠-肝轴”，实现对NAFLD的有效治疗（见图 2）。一方面，肠道菌群代谢药物，产生药效更强的次生代谢产物；另一方面，药物调节肠道菌群，影响菌群稳态和生理功能。 3.1 肠道菌群修饰中药成分 现有的多项研究证实，肠道菌群参与了中药及包括生物碱、多糖、多酚、皂苷等多种有效组分在内的中药来源化合物的体内代谢。例如，小檗碱治疗NAFLD的药理作用已被广泛研究。小檗碱可以经肠道菌群产生的硝基还原酶转化生成二氢小檗碱，提高肠道吸收率，通过阻止肠道对葡萄糖的吸收，减少能量摄入，增加胰岛素敏感性[58]；二氢小檗碱又可氧化为小檗碱，吸收入血后在血液循环中发挥作用，提高小檗碱的体内生物利用度[59]。姜黄素可用于多种疾病治疗[60]，但临床药物开发受限于其生物利用度。经肠道菌群的代谢作用后，姜黄素可在体内发生脱甲基化、脱甲基氧化、还原、羟基化等生物转化，更好地在局部或全身发挥治疗作用 [61]，从增加有益菌丰度、减少有害菌丰度、减少内源性乙醇生成、改善肠道屏障功能、减少肝脏脂质沉积等多个方面改善 NAFLD[62]。 3.2 中药成分调节肠道菌群 3.2.1 单味药 岩黄连为罂粟科多年生草本植物石生黄堇（Corydalis saxicola Bunting）的干燥全草，其性凉、味苦，归胃、大肠经，以岩黄连总碱为主要活性部位，具有保肝、镇痛、抗菌、抗肿瘤等多种药理作用 [63]。有研究表明，岩黄连总碱可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）信号通路减轻肝脏脂质沉积，并通过抑制 TLR4/NF-κB 信号通路改善机体炎症水平，对代谢相关性脂肪性肝病具有良好的治疗作用 [64-65]。此外，岩黄连总碱可增加胰岛素敏感性，通过促进肝糖原合成以及抑制糖异生改善机体对糖代谢的调节能力 [66]，在代谢紊乱性疾病的治疗中表现出巨大潜力。另有学者通过非靶向代谢组学研究证明岩黄连总碱可能通过调节氨基酸代谢以及肠道菌群代谢来改善肝纤维化大鼠的代谢特征 [67]，并且可从胆汁酸代谢、嘌呤代谢、支链氨基酸代谢等方面改善抗生素诱导的大鼠肠道菌群失调 [68]，表明岩黄连总碱的药理活性，部分是基于肠道菌群实现的。 茯苓为多孔菌科真菌茯苓 [Poria cocos（Schw.）Wolf]的干燥菌核，具有利水渗湿、健脾、宁心等功效。张丹丹等 [69] 以“饮食不节-疲劳”法建立大鼠脾虚模型，用以探究茯苓水提物健脾的内在机制。结果表明，茯苓水提物可以改善胃肠道黏膜损伤，回调α 多样性指数，显著降低不明梭菌相对丰度，升高拟杆菌属相对丰度，改善脾虚大鼠肠道菌群失调；茯苓多糖可以重塑 NASH 模型小鼠的肠道细菌组成，显著增加粪口菌属的相对丰度，并通过降低肠道内毒素水平来抑制 NF-κB/ 趋化因子 3（chemokine ligand 3，CCL3）/ 趋化因子受体 1（chemokine receptor 1，CCR1）信号通路，减轻炎症损伤 [70]。 3.2.2 中药药对 黄连、吴茱萸配伍出自《丹溪心法》左金丸（黄连与吴茱萸的质量比为 6 : 1），两药合用还可见于甘露散（黄连与吴茱萸的质量比为2 : 1）、茱萸丸（黄连与吴茱萸的质量比为 1 : 1）和反左金丸（黄连与吴茱萸的质量比为 1 : 6）等。两药寒热配对，可以清泻肝火、降逆和胃。周昕 [71]发现，黄连和吴茱萸以质量比 1 : 1 配伍可以降低高脂血症模型大鼠的血脂水平，调节胆固醇代谢，恢复紊乱的肠道菌群，具体表现为增加有益微生物Lactobacillus 的丰度、通过增加肠道屏障修复细菌Akkermansia 的表达、减少有害菌 Desulfovibrio 的丰度；茱萸丸可以调整模型小鼠的胆汁酸轮廓，通过抑制肠道 FXR/FGF15 信号通路，负反馈调节肝脏中CYP7A1 活性，促进胆固醇由经典途径合成胆汁酸，改善高脂饮食诱导的 NAFLD[72]。 泽泻、白术配伍出自《金匮要略》，以泽泻与白术（质量比为 5 : 2）配伍称泽泻汤，方中泽泻利水降浊阴，白术健脾升清阳，是治疗痰饮积聚症的经典名方。已有研究表明，泽泻汤可以通过靶向 mTOR/SREBP-1c 通路缓解小鼠高脂血症，改善 NAFLD 小鼠脂质蓄积 [73]。在一项针对泽泻汤作用机制的多组学研究中 [74]，作者指出 Blautia、Romboutsia 及 Lactobacillus 是泽泻汤调控脂质代谢物、发挥有益作用的关键菌属，这些微生物可与关键基因 AKR1B8、CCN1、TNKS2 以及甘油磷脂、磷脂和鞘磷脂协同，通过调节脂肪酸合成、纠正脂质代谢紊乱及减少炎症反应发挥治疗作用。 3.2.3 中药复方 茵陈蒿汤出自《伤寒论》，由茵陈蒿、栀子、大黄三味药组成，功可清热利湿退黄，是治疗湿热黄疸的经典名方。现代药理研究表明，茵陈蒿汤对于多种肝病也具有良好效果。李自辉等 [75] 通过实验发现，茵陈蒿汤可以增加NAFLD 模型大鼠盲肠内容物中 Christensenella、Bifidobacterium、Psychrobacter 等 益 生 菌 丰 度，减 少 Staphylococcus、Streptococcus 等有害菌的丰度；临床应用加味茵陈蒿汤可以保护患者肝脏，下 调 Firmicutes 与 Bacteroidetes 的 丰 度 比 值， 进而调节机体炎症和改善肝脏功能 [76]；茵栀黄口服液可以下调有害菌 Mucispirillum、Helicobacter、Desulfovibrionaceae 的丰度，稳定菌群结构，并通过上调肠道紧密连接蛋白的表达，减少肠源性内毒素渗漏，抑制 TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路激活，改善 NASH 相关症状 [77]。 四妙方出自《成方便读》，由黄柏、苍术、薏苡仁、牛膝四味药组成，为中医治疗风湿痹症的经典方剂。基于“异病同治”的中医治则，四妙方在治疗以湿热蕴结为主要病机的代谢性疾病方面也具有良好药效。严娟等 [78] 发现，四妙方可以通过刺激肠道黏膜层中黏蛋白的表达，上调 Akkermansia丰度，显著改善高糖高脂饮食诱导的胰岛素抵抗模型小鼠的肝脏脂肪变性和血糖升高；另有一项研究表明，四妙方可以增加 2 型糖尿病模型小鼠中 Allobaculum、Clostridium 和 Bilophila 的相对丰度，降低 Coprococcus 和 Halomonas 相对丰度，影响胆汁酸代谢轮廓，一方面可以降低肝脏中 12α-羟基胆汁酸与非 12α-羟基胆汁酸的比值，增加胆汁酸的排泄，另一方面可以激活肝脏 FXR，抑制SREBP-1c 表达，抑制肝脏中脂肪的从头合成 [79]。肝脏转录组学的研究进一步证实了四妙方在调节NAFLD 小鼠肠道菌群组成、抑制脂肪从头合成、改善机体炎症状态方面的有益作用 [80]。 4 结语与展望 中医药应用历史悠久，疗效显著，在应对代谢紊乱疾病方面具有独特优势。但中医药的理论机制尚未被有效论证，制约着中药的标准化、国际化。近年来，微生物组测序技术的迅速发展帮助人类从微观角度认识疾病发生，并且与中医整体观念不谋而合。多项研究证实菌群变化与 NAFLD 等代谢紊乱性疾病存在密切联系，因此，从“肠-肝轴”角度出发，通过调节肠道菌群及其代谢产物防治代谢性疾病，对于探究疾病发生机制、阐释中医药治病理论具有重要意义，同时，也将为临床治疗 NAFLD提供新的应对思路和方案。 参考文献： [1] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 , 中国医师协会脂肪性肝病专家委员会 . 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）[J]. 实用肝脏病杂志, 2018, 21(2): 177-186. 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