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百济神州与恒瑞医药作为国内医药领域的龙头企业，其业绩表现和战略选择一直备受市场关注。百济和恒瑞分别于2025年2月27日和3月20日公布了2024年业绩，本文从财务表现、研发投入、国际化进程、产品管线及市场竞争力等维度，对两家公司进行的年报进行对比分析。一、财务表现：盈利与亏损的对比1. 营收规模与增速2024年，百济神州全年营收达38亿美元（约合人民币272亿元），同比增长55%，主要得益于核心产品泽布替尼的全球放量及替雷利珠单抗的销售增长。图：百济2024财报相比之下，恒瑞医药实现营收279.85亿元，同比增长22.63%，增速虽不及百济，但创下历史新高，主要依赖创新药业务（收入占比近50%）的爆发。图：恒瑞2024财报从收入结构看，百济的国际化优势显著：其海外收入占比超60%，而恒瑞的海外收入仅7.16亿元，占总营收的2.6%。2.盈利与亏损恒瑞医药实现净利润63.37亿元，同比增长47.28%，扣非净利润增速达49.18%，盈利能力持续增强。而百济神州仍处于亏损状态，净亏损6.45亿美元（约合人民币46亿元），但较上年同期收窄27%。百济神州董事长兼CEO欧雷强在业绩说明会上表示：“我们预计2025年实现经营利润和现金流为正。”百济官方给出的业绩指引是，2025年营业收入将达到49亿美元至53亿美元。两者的盈利差异反映了商业模式的不同：恒瑞依托仿创结合模式实现稳定现金流，而百济仍处于高研发投入的扩张期。二、研发投入：高投入与高效率的较量1. 研发规模与占比百济神州以“高举高打”策略闻名，研发投入长期位居国内首位。2024年研发投入19.53亿美元（约合人民币140亿元），同比增长9.8%，占营收比例约52%。恒瑞医药2024年研发投入82.28亿元（同比增长33.79%），占营收29.4%，研发人员占比27.66%，形成规模化人才梯队。2.研发成果转化百济的核心产品泽布替尼（BTK抑制剂）2024年销售额达26亿美元（约合人民币188.59亿元），同比增长106%，成为国产药中首个年销售额破百亿元人民币的单品；替雷利珠单抗（PD-1）2024年销售额为6.21亿美元，同比增长16%。恒瑞的创新药收入达138.92亿元，同比增长30.6%，2024年至今，恒瑞共有4款1类创新药（富马酸泰吉利定、夫那奇珠单抗、瑞卡西单抗、硫酸艾玛昔替尼）获批上市，涵盖神经科学、自免、心血管疾病等领域，其中ADC（抗体偶联药物）平台布局超前，已有10余个分子进入临床。三、国际化战略：全球化布局与本土化困境1.海外市场开拓百济神州的国际化基因显著：泽布替尼在美国定价为1.29万美元/疗程，是国内的16倍，2024年其美国市场销售额为138.90亿元，同比增长107.5%，占比超70%；欧洲市场销售额为25.64亿元，同比增长195%。此外，替雷利珠单抗在美获批食管癌适应症，定价较同类低10%，但仍是国内的20倍。相比之下，恒瑞的“双艾”组合（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）在美上市受阻，因生产检查缺陷和临床数据问题被FDA延迟审批，导致海外收入占比长期低于5%。2.合作与授权恒瑞通过对外授权弥补国际化短板：2024年与德国默克达成PARP抑制剂和Claudin18.2 ADC的许可协议，获1.6亿欧元首付款，总交易额或达14亿欧元。而百济则凭借安进的资本支持和自建全球销售网络，直接切入高端市场，形成差异化优势。四、产品管线与市场竞争力1.核心产品对比百济神州：依赖泽布替尼、替雷利珠单抗和帕米帕利三款产品，其中泽布替尼贡献超60%收入，但帕米帕利销售疲软，显示管线过度集中的风险。恒瑞医药：产品线更为多元，抗肿瘤药占比53%（毛利率92.57%），麻醉药、造影剂等仿制药提供稳定现金流。其PD-1卡瑞利珠单抗虽在国内市场份额被百济超越，但通过联合疗法（如“双艾”组合）寻求差异化竞争。2.未来增长点百济计划2025年实现经营利润转正，其产品组合已从聚焦肿瘤免疫拓展为多元管线，正在加速推进在肺癌、乳腺癌和妇科癌症、消化道癌症等治疗领域的布局，重点推进TIGIT抑制剂、BCL-2抑制剂等管线。恒瑞则押注ADC赛道，SHR-A1811（HER2 ADC）已进入商业化前期，预计未来2年有13款新药获批；同时布局加速GLP-1领域，HRS-7535（口服）、HRS9531（双靶点）瞄准千亿糖尿病/肥胖市场。五、总结：新旧势力的分野与融合百济神州代表了中国创新药企的“全球化野心”，其高举高打的模式在短期内实现了市值超越恒瑞（2025年3月13日百济市值2982亿元 vs. 恒瑞2872亿元），但长期需验证盈利可持续性。恒瑞医药则展现了传统药企转型的韧性，通过仿创结合和BD（业务发展）合作逐步打开国际化空间，但其出海进度和研发效率仍需提速。未来，两者的竞争将聚焦于：国际化能力（尤其是FDA审批突破）、管线差异化（如ADC、双抗等前沿领域），以及成本控制与盈利平衡。无论孰胜孰负，这场“医药一哥”之争都将推动中国创新药行业走向更高舞台。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

抗体偶联药物（ADC）作为精准医疗领域的代表性疗法，近年来在肿瘤治疗中展现出显著潜力，不仅市场规模逐年增长，且产品数量也呈指数增长趋势，截止目前，据药智数据显示，全球已有17款ADC产品接连获批，500余款ADC候选产品处于临床研究阶段。 然而，在当前ADC药物研发的热潮中，一方面随着越来越多企业涌入这一赛道，使得ADC领域的同质化现象日益凸显；另一方面，临床的广泛应用，ADC技术领域的短板也逐渐浮出水面，肿瘤异质性与耐药性问题日益严重。 如何突破技术壁垒、形成差异化竞争、如何有效解决传统ADC产品异质性与耐药性的局限性，已成为ADC研发企业亟待解决的关键问题。 参考目前临床上利用药品联用来应对耐药性的思路，如果化疗+其他药物能协同作战，那么ADC技术本身是否也能有所突破？ 研究显示，通过精准调控两种药物的比例，将两种协同作用的有效载荷精准递送至癌细胞，能够显著提升治疗效果。此外，采用两种不同作用机制的有效载荷，可大幅降低耐药性发生率。基于不同有效载荷之间作用机制的互补，开发协同增效的双载荷ADC药物，有望成为新一代ADC药物研发的核心方向，并成为行业差异化竞争的关键之一。 两大局限 ADC的发展现状 自1950年以来，ADC技术经历了从杀伤力提升、全周期杀伤与多功能协同的快速发展，关于有效载荷核心矛盾也从“毒性控制”逐步转向了“耐药性突破”与“复杂肿瘤微环境适应”上。 但截至目前，肿瘤异质性与耐药性问题仍如同两座大山，始终横亘在ADC通往临床成功的道路上。 肿瘤异质性 肿瘤异质性是指肿瘤内部或不同患者间存在的遗传和表型特征的可变性，这种异质性导致同一肿瘤内可能存在多重细胞亚群，在ADC的治疗过程中，部分细胞可能因靶点表达缺失、信号通路激活或免疫逃逸机制而天然抵抗。例如，HER2阳性乳腺癌中，HER2表达的异质性使得部分肿瘤细胞对T-DM1等ADC药物不敏感，不仅影响整体疗效‌，同时也成为复发转移的“种子”，进一步限制了ADC的治疗效果‌。 这就导致，单靶点设计（靶向载体/有效载荷）在异质性肿瘤中易陷入“打地鼠”困境，初始治疗可能有效清除部分细胞，但残余耐药亚群会快速增殖反扑。临床数据显示，单靶点ADC的客观缓解率（ORR）普遍低于50%，且完全缓解（CR）病例罕见，这正是肿瘤异质性未被充分克服的直接体现。 耐药性 尽管ADC有效载荷经历了数次迭代升级，但主流微管抑制剂、DNA损伤剂等细胞毒性药物，其作用机制相对单一。肿瘤细胞往往可以通过激活DNA修复通路、改变靶点表达模式，快速产生系统性耐药，并且这样的耐药机制比之传统抗生素治疗的耐药性来得更迅速，往往是在治疗过程中动态演化，最终导致ADC疗法完全失效。 整体来看，“肿瘤异质性”负责导致肿瘤的持续复发与转移，而“耐药性”则直接影响ADC的整体疗效，导致肿瘤的侵袭性生长和低生存率。因此，目前ADC领域几乎所有的创新研究目的都是围绕克服肿瘤异质性与耐药性产生，而双载荷ADC或将成为潜在的解决方案。 三大优势 双载荷ADC诞生的必然 所谓双载荷ADC，顾名思义，就是在同一抗体上偶联两种相同或不同机制的有效载荷（也有技术难度更高的双抗-双载荷ADC），形成多维度、协同化的肿瘤杀伤策略，旨在克服传统ADC依赖单一载荷的局限性，延缓甚至抑制肿瘤异质性与耐药问题。 图片来源：BrickBio官网 原则上双载荷ADC具备三大核心优势： ① 协同增效：针对不同生物学通路（如微管破坏+DNA损伤）或同一通路的不同节点（如EGFR抑制+HER3阻断）进行联合打击，显著提升杀伤效率。例如，同时搭载拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂的ADC，可针对HRR缺陷和同源重组正常肿瘤均产生强效杀伤。 ② 耐药预防：通过多机制联合作用降低耐药压力。例如，微管抑制剂与免疫调节剂（如STING激动剂）的组合，既能直接杀伤肿瘤细胞，又能激活抗肿瘤免疫，形成“杀伤－免疫”正反馈循环。 ③ 旁观者效应：部分载荷（如RNA干扰分子）可靶向肿瘤相关成纤维细胞或免疫抑制细胞，重塑微环境以增强整体疗效。 目前，该疗法研究已成为ADC技术领域的“顶流热门”，虽整体概念诞生不久，相对传统ADC领域还有不小的差距，但其各方面表现出优势也值得肯定，且近年来的研究也愈发顺畅。 2017年，Levengood等人披露了首个双载荷ADC，该ADC在含有正交保护的半胱氨酸残基的短肽连接体上偶联MMAE和MMAF，DAR为16（8+8），使全世界首次对双载荷ADC有了基本概念。 2018年，Kumar等人报道了第二个双载荷ADC，在传统MMAE+MMAF的组合之外，有了MMAE+PBD的全新构成，打开了双载荷ADC的想象空间，同时该研究中还重点提及了其合成的分支Linker，为后续更多双抗ADC的诞生点明了要点。 2021年，德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的Kyoji Tsuchikama课题组通过点击化学方法成功构建了均一的双载荷ADC，使得DAR组合更加灵活（2+2,4+2和2+4）。 2023年，继同一连接子上偶联不同的载荷之后，通过模块化设计，将两种不同的细胞毒性药物（Payload）分别偶联到抗体的不同位点，从而实现多机制协同作用，扩宽了双载荷ADC领域的概念。 很明显，双载荷ADC的革新性来源于多年前言研究者的不断努力，其突破了传统ADC的“单一打击”模式，通过多机制协同、动态适应和精准调控，为肿瘤治疗带来了三大维度的核心突破。其意义绝不仅仅在于技术迭代，更在于对偶联药物治疗癌症的底层逻辑重构。 两大因素 双载荷ADC的构建关键 在双载荷ADC的药物设计过程中，载荷选择与组合是核心要素之一，但除此之外，连接子修饰、偶联位点选择等多种因素也直接关乎双载荷ADC的成功。 1. 载荷选择 作为双载荷ADC成功的关键，其组合方式直接决定了作用机制和疗效。目前主流的组合有干扰DNA合成药物与抗细胞分裂药物组合两种，均能产生不同的疗效与不同的抗癌机制。 DNA损伤+修复抑制：拓扑异构酶I抑制剂（Topo1i）引发DNA断裂，ATR抑制剂（ATRi）或PARP抑制剂（PARPi）阻断损伤修复。 细胞毒性+免疫激活：细胞毒性载荷杀伤肿瘤细胞，诱导免疫原性死亡，同时STING激动剂激活免疫微环境，实现长效抗肿瘤应答。 2. 连接子修饰 由于ADC技术中，Linker是抗体与有效载荷之间的关键连接，是协调有效载荷合适释放时机的关键，也是确保药物稳定性的要点。 因此构建双载荷ADC的过程中，除了需重点关注不同有效载荷之间的协同作用与机制互补外，合适的Linker也是关键所在。一般而言双载荷ADC的Linker仍需贯彻离子稳定性与精确有效切割的基本原则，同时其Linker设计往往也更具创新性与挑战性。 图片来源：Le享药研 目前，双载荷ADC的偶联方式可分为单位点与双位点两种，均直接影响双载荷ADC的Linker设计与选择。 单位点：在抗体的单个反应位点，引入多功能分支Linker，并同时引入两种不同的有效载荷（上图左）。 双位点：即在抗体的两个不同位点分别引入单链Linker和有效载荷（上图右）。 对于前者而言，通常情况下其适用多种抗体，且过程中不需要复杂的重组技术来实现位点选择性偶联，减轻了干扰现象的可能，在抗体结构最小修饰的情况下，促使DAR的增加，从而实现高效和精确的ADC构建。但同时，过程中却涉及多个纯化步骤，容易导致损耗率提高和制备时间增长，并且有效载荷彼此紧密相邻的特性，一定程度上影响有效性和安全（有效载荷疏水性会导致蛋白质上出现疏水集中区域）。 而对后者而言，虽然过程中需要引入多个正交位点选择性或位点特异性蛋白质修饰策略，但空间分离的特性，也导致其不会如“单位点偶联”方式一般出现疏水性和空间位阻问题。 因此原则上来讲，Linker的合理设计是双载荷ADC药物构成的基础手段，比如在Linker中加入亲水改性剂聚乙二醇（PEG）和聚肌氨酸（pSar，即N-甲基甘氨酸），以掩盖有效载荷的固有疏水性。 当然，除了Linker的结构改造，Linker的裂解方式选择、Linker裂解时机（能否平衡两种药物的释放）等，也都会直接影响双载荷ADC的最终成药性与临床疗效。 总而言之，无论是有效载荷组合，还是Linker的合理设计，抑或是抗体的性质，都错综复杂地与肿瘤微环境联系在一起，这突出了双载荷ADC设计过程中，需就整体进行考量，并在多个技术领域创新下取得突破。 而截止目前，经过数年的技术攻坚，目前的双载荷ADC领域已拥有了相对成熟的研究体系，并且诸多证据表示，双载荷ADC正逐渐由学术阶段跨向产业化阶段，未来可期。 四大证据 双载荷ADC走向产业化 经过数年的技术攻坚，目前的双载荷ADC领域已拥有了相对成熟的研究体系，并且诸多证据表示，双载荷ADC正逐渐由学术阶段跨向产业化阶段，未来可期。 证据1：MNC战略布局 2025年3月，辉瑞在其ADC研发投资者活动中透露，未来将重点以“开发下一代有效载荷”作为重点战略进行布局，双载荷ADC就是其中之一。 2025年1月，罗氏旗下Chugai Pharmaceutical与瑞士Araris Biotech达成合作，共同开发多载荷新型抗体药物偶联物。 证据2：资本助力，合作加剧 2024年11月，致力于ADC技术领域的初创公司CrossBridge，宣布完成1000万美金新一轮融资，以推进其创新TROP2双载荷ADC药物CB-120的进入IND阶段开发，其Payload选用的是Exatecan和ATR抑制剂。 2025年3月，初创Biotech企业Callio Therapeutics宣布完成1.87亿美元A轮融资，以推进其靶向HER2的双载荷ADC，以及第二个未披露的ADC项目的临床概念验证。 2025年1月，百奥赛图与育世博宣布达成合作，双方将基于百奥赛图的RenLite平台与育世博的抗体双药物连接（AD2C）技术，开发双特异性抗体双药物偶联物（BsAD2C），目的是解决肿瘤异质性与药物抗药性。 证据3：学术报告频繁 在2024年AACR会议之上，Araris、启德医药、BioRay等多家药企公布了其双载荷ADC的临床前数据，充分说明了当下“双载荷ADC”在产业前沿领域上的趋势性。 数据来源：AACR大会（点击查看大图） 同时，从上述管线的临床数据可以看到： Payload的多样化组合之下，已有TOPi+TKI的全新组合，不仅在同一款ADC上实现了不同作用机制，同时解决了之前产品有效性不足的问题。 在DAR值方面，出现了更多排列组合的可能，如2+2，4+4，2+4，其优化空间相较于目前的单载荷而言相对较大。 多项双载荷ADC管线目前均展现出较两个单载荷ADC更好的抗肿瘤效果。 证据4：药企争相入局 尽管就现阶段而言，全球双载荷ADC的研发仍处于早期探索阶段（尚无任何一款新药进入临床），但这一赛道如今却拥有前所未有的研发热度，以至于全球药企短时间内就掀起了一场"抢位赛"。 据ApexOnco等公开数据显示，目前全球已有超20家制药企业已公布其双载荷ADC领域的布局情况，除Araris、Adcoris、GeneQuantum、Alphamab、Hummingbird、Sutro、BrickBio等海外Biotech外，国内也有多家药企涉足其中，如爱科瑞思、康宁杰瑞、百奥赛图、宜联生物、信达生物等。 原研企业 管线 靶抗原 Payload 1 Payload 2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) ADC2202 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) ADC2192 TROP2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) CrossBridge Bio CB-120 TROP2 Top-i(Exatecan) ATR inhibitor BioRay(博锐生物) BR113 TROP2 Top-i inhibitor Immune stimulator Alphamab(康宁杰瑞) JSKNO21 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) JSKN023 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Hummingbird Bioscience；Callio Therapeutics HMBD-802 HER2 Top-i ATR inhibitor Catena Biosciences CATB-101 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) CATB-102 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Celltrion NBD14 - - - 百奥赛图；育世博达 BsAD2C 双抗 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) 拓济医药 TJ 102 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Mersana ADC2202 HER2 MTAs(Auristatin) PBDS Sutro Biopharma STRO-00X HER2 Top-i 微管抑制剂 STRO-00Y HER2 Top-i PARP抑制剂 BrickBio ADC2202 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) 宜联生物 ADC2202 HER2 Top-i inhibitor Eribulin 启德医药 ADC2202 TROP2 Top-i Immune stimulator ADC2202 HER3 Top-i EGFR Tki Ohio State University ADC2202 B7-H3 MTAS(MMAF) TLR7/8 Araris Biotech ADC2202 NaPi2b Top-i(Exatecan) Top-i 数据来源：ApexOnco等公开数据整理 诚然，上述管线均处于临床前阶段，甚至部分创新疗法连管线名称、靶点、Payload等多项内容均未公布，但这却并不妨碍该领域对全球制药企业的吸引力。 刚完成新一轮融资的CrossBridge Bio，是近期不可不扣的双载荷ADC网红企业，拥有高度创新的技术平台。在核心双载荷ADC资产CB-120在Linker方面，使用了EGCit（GluGlyCit）酶促可切割接头，获得较传统接头更高稳定性、更高亲水性的特性，同时支链接头的酶促偶联，依靠微生物谷氨酰胺转氨酶（mTG）使用点击化学将支链接头偶联到单个hlgG1位点，并支持不同MOA有效载荷的基本设计；有效载荷方面，一部分Payload采用为Exatecan，另一部分为ART抑制剂。 图片来源：CrossBridge官网 信达生物在双载荷ADC领域，虽并无确切管线信息，但其在2025 JPM大会上明确表示，肿瘤领域下一波创新策略将是IO+ADC，除已进入临床的8款ADC外，预计2025年将有两个双载荷ADC进入临床，并且其中一款还是双抗双载荷ADC。 图片来源：信达生物 最后，国内Biotech层面，宜联生物、华藕生物等多家Biotech也先后公布了其双载荷ADC的专利，前者采用三肽TMALIN为连接子，Payload组合多样化，在YL0014（C24）基础上，分别配以艾日布林类、VC-MMAE、VA-MMAE、VC-MMAF类似物。后者在Payload选择上聚焦小分子药物，主要候选药物有PARP抑制剂、ATR抑制剂、CHK1抑制剂、Bcl-2家族蛋白抑制剂、LSD1抑制剂、EZH2抑制剂等，其中大部分为合成致死相关的抑制剂，共产生了72种药物组合。 畅享未来，在国内ADC出海大热的背景下，双载荷ADC或许有机会引领下一波出海浪潮，期待宜联、启德等国内ADC明星公司能传来更多好消息。 小结 其实，对于整个ADC领域发展而言，Payload的完全创新其实是一件研发风险极高的事。 因为其过程中不仅严格依赖Payload基础技术领域的创新，比如DAC领域的发展与PROTAC的成药性息息相关，PROTAC一日不成，DAC也很难取得成功。更不提过程中往往涉及诸多空白领域，研发困难比比皆是。 而这也是为何在整个ADC领域中，抗体与Linker研发相对积极，但Payload得研发却趋于保守的根本原因。 双载荷ADC的概念问世，某种意义上更像是对Payload完全创新的一种妥协，是一种折中选择，既避开了创新分子的成药性验证困难，可以在已验证毒性分子与免疫分子间做事，也能有效满足现阶段临床迫切的需求，一定程度上有望解决肿瘤异质性与耐药性问题。如果将Payload的完全创新比作FIC，那么双载荷ADC的概念就有点类似BIC。 但纵然达不到完全创新，双载荷ADC也仍是继双抗ADC之后，抗肿瘤领域难能可贵的潜力研究方向，给创新药领域带来了更大的想象空间。尽管该领域的研究尚处于早期阶段，但随着该项研究的科学验证和方法的进步，难保其不能颠覆ADC领域，甚至整个抗肿瘤领域。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦