PARP1 x PARP2

刚刚，强生发布公告，旗下创新治疗药物泽倍珂（尼拉帕利阿比特龙片）正式获得国家药品监督管理局批准。作为目前国内首个且唯一获批的双效复方制剂，泽倍珂联合泼尼松或泼尼松龙用于治疗携带胚系和/或体系 BRCA 基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者（mCRPC）。 泽倍珂®是每日一次的口服复方制剂，用于联合泼尼松或泼尼松龙一线治疗携带BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者，临床证实其相较标准治疗可显著延长影像学无进展生存期。 近年来，中国前列腺癌的发病率显著上升。据国家癌症中心最新发布的2022年度中国恶性肿瘤疾病负担报告显示，我国前列腺癌的发病率为每10万人中18.61例，已成为男性泌尿生殖系统中最常见的肿瘤。 泽倍珂®是BRCA1/2突变mCRPC成人患者的一线靶向治疗方案。作为一种高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，尼拉帕利和醋酸阿比特龙的组合联合泼尼松或泼尼松龙，能够靶向mCRPC患者的两种致癌驱动因素——雄激素受体轴和BRCA1/2突变。 经临床验证，泽倍珂®联合泼尼松或泼尼松龙可显著延长BRCA1/2突变mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）。此外，与安慰剂相比，尼拉帕利还显示出总体生存 (OS)改善的趋势，可显著延长至症状进展时间（TSP）和至细胞毒性化疗起始时间（TCC），同时并维持了患者的生活质量。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

恒瑞医药2024年半年报一发布就备受瞩目。报告期内，创新药收入66.12亿元，对外许可收入1.6亿欧元，两项创新收入总和占总营收比重已过半，这让外界认为恒瑞的创新转型迎来重要里程碑，“医药一哥”终于回来了。尤其是一笔1.6亿欧元的对外许可收入格外引人注目。在半年报发表之前，外界已经注意到，一向以自研为重的恒瑞对于海外BD的态度明显更加开放和主动。 2023年至今，恒瑞的海外BD步伐更是明显加快，尤其今年恒瑞入股Hercules的交易模式也被业内频繁讨论。在张连山看来，“NewCo不是什么新鲜事，只是一种新的融资的模式来开发我们的产品。”但是张连山也表示，恒瑞确实改变了海外战略。“现在，任何一个产品，在任何临床阶段，我们都会寻求跟海外合作开发。”在减重这些新兴领域，跟海外企业合作，也是恒瑞参与全球竞争的一种重要方式。 当然，不管是销售的增长，还是发力海外BD，都要回到一个话题，恒瑞的创新转型，背后，中国创新药从立项到支付的大环境发生了很大的变化，在恒瑞内部，从立项到商业化面临的决策挑战也越来越大。 在最近举办的2024中国医药决策者峰会上，张连山接受了医药魔方的专访，谈了谈恒瑞的BD、出海和创新转型背后的决策。 海外战略调整，任何产品都愿意寻求合作 医药魔方：恒瑞授权给默克的第二代PARP抑制剂HRS-1167，包括最近打包BD的的GLP-1产品组合，立项最早可以追溯到什么时候？ 张连山：HRS-1167的立项可以追溯到五六年前了，立项主要考虑的是产品的更新迭代。在这个领域，阿斯利康有产品上市，我们自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利也已经上市。第一代PARP抑制剂大多无差别地同时抑制PARP1/2。现在研究也发现，PARP1才是发挥合成致死作用的关键因子，但是PARP2抑制引起的血液学毒性如果能减轻，是不是产品在安全性上表现会更好？这就产生了很多产品迭代和组合的可能性。 糖尿病代谢也是我们公司的一个重点领域，所以GLP-1的立项是很自然的，但是我们做得晚了一点，立项就一定要有真正的差异化。执行层面，推进的速度要快，而且要做一个产品组合。最终是因为产品的差异化，产品组合的完整性，达成了这么一笔交易。 医药魔方：您此前曾提到，国内的创新药一定是要与国际水平同台竞争，恒瑞要做的是全球前沿的项目和基于恒瑞自身特点的产品群组。您能再举例展开谈谈吗？ 张连山：根据我们专注的领域，比如糖尿病代谢领域，我们有两个产品SGLT2抑制剂、DPP-4抑制剂已经上市，在给药频次上，有一天一次，一周一次，我们还有各种组合产品，以及GLP-1产品组合。这是恒瑞的管线布局一个特点，我们要想10年后、20年后我们还有没有产品。 同样的，在肿瘤领域，乳腺癌是我们的优势领域，所以我要考虑整个乳腺癌产品的更新迭代，比如，我们有一个CDK4/6抑制剂已经上市了，肯定要布局下一代高选择性的CDK抑制剂以及产品组合，比如怎么和PROTAC更好的组合。当然在适应症上，不仅是乳腺癌、前列腺癌，能不能拓展到其他癌种。 所以，恒瑞创新药立项有两个导向，一个是现有的治疗领域导向，另一个是技术平台导向。技术平台导向，我们整个执行的速度会加快，就能产生竞争优势。 当然，现在不管管线处在什么阶段，对外合作都是必须要考虑的，我们要求立项的时候，就要清楚你要做一个什么样的项目，未来有没有出海的可能性。 医药魔方：恒瑞的立项是从一开始就考虑能否出海吗？ 张连山：当然，作为一家中国公司，我认为从疾病谱的角度，我们还是从中国出发，要解决国内的临床需求，进一步你要考虑市场需求，市场有没有支付能力？ 做GLP-1，大家现在看到的都是肥胖市场多大，预计到2030年将达到1300亿美元，但是这对我来说既重要又不重要，减重主要的市场还是被礼来和诺和诺德占据。恒瑞是做糖尿病的，我们针对的中国一亿多的糖尿病患者，减重是从糖尿病领域顺其自然的延伸。当然，在最前沿的领域立项，靶点新，有差异化，出海的机会也就自然存在。 医药魔方：哪些产品我们会重点推进对外合作？ 张连山：海外战略上我们有所调整，现在每个产品恒瑞都愿意寻求合作。过去卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合的出海方式，放到现在，我们不会这么做，因为成本太大。我们改变策略，任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。 除了成本，对外合作也是一种去风险的模式。过去国内企业跟海外公司达成过一些合作，所谓面临退货，其实这是很正常的，钱拿到，风险也去除了。但是实事求是来看，并不是我们的每一个产品都有对外合作的机会。 医药魔方：宏观来看，国内创新药立项的大环境发生了什么样的变化？ 张连山：创新药立项，从整个大的层面上来看，其实国内公司面临的主要竞争对手还是国外的大公司。十年或者更早之前的一段时间做创新药，中国的企业可以打一个时间差，但是随着监管政策变化，MNC的新药在中国上市非常快，你要在它上市之前上市，或者上市后很快上市，才有会有市场，立项上就要求更加前沿。 在恒瑞的研发日上，我讲了怎么重新定义创新。我们立项注重前瞻性，要做全球前沿的项目，要做前三的产品、至少是前五，要做有差异化的产品，才能有更多的对外BD的机会，像我们的PARP1产品也好，claudian18.2的ADC产品也好，都是这样。 创新转型要求科学决策，公司管理文化都在变 医药魔方：从今年半年报看，恒瑞在创新转型上走到哪一步？ 张连山：创新转型主要还是看创新药销售的占比，创新药慢慢的会取代仿制药，对仿制药的依赖就越来越小，集采对我们的影响也会越来越小。实际上，我们能慢慢进入一个良性的循环，完全按照公司策略去做创新。将来公司利润主要的来源还是来自于创新。 医药魔方：过去3年，从2021年到现在，恒瑞比较大的转变是在哪？ 张连山：我们终于实现了销售的增长，一个公司的话，不管是大公司小公司，销售增长是硬道理，财务的健康是硬道理。销售的增长还是通过创新来完成的。生物医药这个这个被技术和创新光环环绕的行业，也要回归商业本质。 医药魔方：您此前曾提到，公司文化的转型与系统化管理的加强是创新的关键，一向以自研为重的恒瑞对于海外BD的态度明显更加开放了，可以算作是公司文化转型的一个标志吗？ 张连山：我认为公司实现的是管理文化的转型，这个更重要。怎么能打造50年恒瑞，100年恒瑞，公司管理文化很重要。过去，我们决策流程相对简单，现在，公司大了，管理上要更加契合公司规模，特别是在创新的前沿，做新药越来越复杂，怎么管理风险，合理的布局？我们现在有一个Portfolio Product Management团队，也就是PPM团队在管理这些。 这个是一点，第二点，随着创新产品的批准上市，整个销售团队的文化也要改变，要实现以医学和市场为驱动的销售模式转型，比如，怎么跟医生合作，跟患者合作，去教育患者用药，当然，这其中也包括整个合规的文化意识的建立。 我认为还有一点，就是新的质量体系的建设，也非常重要。所以，整个公司的管理文化都在变化。 医药魔方：在管理上，临床和BD，临床和商业化之间怎么更好的结合？ 张连山：我们的PPM团队就要对此负责。从研发一直到商业化，这里面就很多决策，要看临床需求，要看市场需求，中国跟海外创新药的定价环境也不一样，怎么能利用好数据，科学的决策很重要。我们PPM团队已经建立很长一段时间了，团队有医学、研发还有商业化的专业人士，我们有自己的一套分析方法，要计算NPV（净现值）。特别是做关键 III 期临床，要计算投入和产出比。 我们过去立项也是这么做的，只是分散在各个地方，现在集中起来，形成一个常态化的流程，也就是说我们在管理上更加科学。 医药魔方：未来，恒瑞在出海上有哪些动向值得我们期待？ 张连山：第一，我们在海外销售会增加，主要是改良型制剂，比如说白蛋白紫杉醇，有一定的技术含量，也能给公司带来利润。 第二，在BD上更加强化，近期主要是一些首付和里程碑付款，之后我们在BD上有一些新的目标，当然也要看机会好不好，我认为只有做多了，才有更多的机会。 第三，海外临床试验，会继续开始一些新的工作。我们在澳洲、美国、欧洲有临床团队，主要目的还是尽早在亚裔以外的人种身上产生一些早期数据，支持BD，拓展机会。我们也不排除未来某个管线完全自主开发，考虑到海外临床开发的投入，目前海外临床试验更多是为BD产生更多的数据。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

引言 聚ADP-ribose聚合酶 (Poly ADP-ribose polymerase) PARP1和PARP2催化的ADP-ribose 聚合作用（PARylation）参与多种的生理过程，尤其是在DNA损伤修复的过程中有重要的作用。由PARP1/2介导的以及BRCT1/2介导的两种不同的DNA损伤修复存在有协同作用，共同保证了组织细胞基因组的完整性。基于合成致死的概念，临床中PARP抑制剂被广泛应用了靶向治疗BRCA1/2突变的癌症，其能够在特异性杀死BRCA1/2突变的癌细胞的同时不对正常细胞产生影响。目前，FDA已经批准了四种PARP抑制剂用于治疗BRCA1/2突变的癌症。虽然它们在治疗中显示出巨大潜力，但最近由于无法解释的严重血液学副作用，包括贫血和药物相关的白血病，限制了其使用。在2022年，其中两种PARP抑制剂就因位会导致严重贫血和增加治疗相关髓性白血病的风险而被FDA撤回用于维持治疗的批准。 目前用于临床的四种PARP抑制剂均为PARP1和PARP2的双重抑制剂。他们不仅能够同时抑制PARP1 和PARP2 的酶活性，同时还能够将PARP1 和PARP2滞留在DNA损伤位点上。大量的研究表明，PARP1的滞留对于PARP 抑制剂的癌症治疗效果是至关重要的。敲除PAPR1会极大的降低癌症细胞对PARP抑制剂的敏感性。然而，敲除PARP2却没有任何的影响。对于PARP2失活所带来的的生理学的后果仍然缺少有效的研究。 2024年10月8日，来自美国的哥伦比亚大学查珊团队在Molecular Cell期刊上发表了题为Inactive Parp2 causes Tp53-dependent lethal anemia by blocking replication-associated nick ligation in erythroblasts的研究论文，文章表明失去活性的PARP2可能是引起PARP抑制剂相关血液学副作用的因子。 为了研究PAPR2失活所带来的生理学影响，研究人员通过同源重组的办法在小鼠染色体PARP2的基因原位引入了活性缺失的突变（PARP2-E534A）。E534A失活不仅能够有效的抑制Parp2活性，还能够将Parp2滞留在DNA损伤位点上。很好的模拟了PARP抑制剂作用下的Parp2。研究结果发现Parp2失活会导致小鼠胚胎致死。进一步分析胚胎发育，发现Parp2EA/EA的胚胎能够正常发育到E13.5左右时期。但是，这个时期的胚胎呈现出明显的红细胞生成障碍——与野生型的胚胎比较，Parp2EA/EA的胚胎缺乏血色以及更小更惨白胎肝（胚胎时期红细胞生成的器官）。作为比较，Parp2完全缺失的小鼠（Parp2-/-）能够正常的出生，且E13.5的胚胎没有明显的红细胞发生缺陷。表明失活的PARP2，而非其缺失，是导致小鼠出现致命性贫血的关键因素。 研究还显示，失活的PARP2干扰DNA复制，引发基因组不稳定，并通过Tp53和Chk2依赖的通路导致细胞周期停滞和细胞凋亡。敲除Tp53或Chk2可逆转这些表型并挽救胚胎。 有趣的是，该团队此前于2023年7月在《PNAS》上发表的研究指出，失活的PARP1也会导致小鼠胚胎死亡。但是其胚胎在E9.5之前就完全消失了，远早于胚胎红细胞生成的时间（E11.5）。表明失活的PARP2特异性阻碍红细胞的发生。这与PARP1和PARP2不同的DNA底物结合活性有关：PARP1能够通过其N端的3个锌指结构和WGR结构域结合到多种的DNA结构，包括单链DNA断裂（SSB），双链DNA 断裂（DSB）等；但是，PARP2的N端仅仅含有一个DNA结合结构域——WGR结构域。PARP2只能够结合并被5'-磷酸化DNA裂口（5’p-Nick）激活。在正常复制的细胞中，DNA滞后链的Okazaki片段成熟过程中会产生的大量的5’p-Nick需要通过DNA连接酶LIG1连接成完整的DNA。体外的5’p-Nick DNA连接实验表明，活性缺失的PARP2会抑制LIG1介导的连接作用。体内超分辨率荧光成像也表明失活的PARP2会阻碍LIG1结合到正在复制的DNA上。有意思的是，LIG1缺失的小鼠也呈现出相似胚胎致死性贫血表型，但其表型稍弱于Parp2EA/EA。进一步研究表明，Parp2-EA不仅能够抑制LIG1介导的连接作用，也同时能够抑制LIG3介导的连接作用。而LIG3已经被证明也能够在LIG1缺失的情况下参与Okazaki片段的连接。“失活的PARP2干扰了由LIG1和LIG3介导的关键DNA断裂连接，导致复制叉崩溃，”研究人员表示。“这种崩溃在具有超快速复制叉速度的红细胞母细胞中特别具有破坏性。”通过检测不同的组织细胞的PARylation水平，发现尽管DNA损伤通常会优先激活PARP1，但复制压力主要激活PARP2，揭示了PARP2在红细胞生成中的一个此前未知的复制特异性作用。 综上所述，失活的PARP2选择性地结合并以变构方式滞留在5’p Nick处，干扰由LIG1和LIG3介导的Nick连接，包括冈崎片段的成熟。在依赖于及时处理冈崎片段的快速复制的红细胞母细胞中，失活的PARP2的存在会触发复制叉崩溃、DNA链断裂，最终引发依赖Tp53和Chk2的检查点激活、细胞凋亡和致命性贫血。临床上接受PARP抑制剂维持治疗的患者，可能因为长期造血压力而增加获得性Tp53和Chk2突变，进而提高患白血病的风险（图1）。该研究为当前PARP抑制剂相关的严重血液毒性提供了机制性解释，并揭示了PARP1和PARP2在DNA修复和复制中的功能差异，为进一步优化PARP抑制剂和其他DNA损伤应答抑制剂的治疗窗口提供了新思路。 模式图（Credit: Molecular Cell） 参考文献 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/molecular-cell/abstract/S1097-2765(24)00776-7 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述