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摘要：肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，始终是人类健康的重大威胁，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比近 85%。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）等免疫疗法显著提升了肺癌治疗效果，但仍有大量患者对免疫治疗不敏感，且初始响应患者易快速出现获得性耐药。双特异性抗体（bsAbs）能够同时结合两种不同抗原或表位，在增强抗肿瘤疗效的同时兼具良好安全性，成为新型抗肿瘤疗法的研究热点。目前，除已获批的阿米万他单抗（amivantamab）外，KN046、AK112、SHR-1701 三种新型双特异性抗体正处于 Ⅲ 期临床试验阶段，另有众多双特异性抗体处于Ⅰ/Ⅱ 期临床试验。本文将从双特异性抗体的结构、分类、作用机制入手，详细介绍其在非小细胞肺癌治疗中的相关临床试验，并探讨当前面临的挑战、潜在解决方案及未来展望，为临床医生和科研人员提供全面参考。 一、非小细胞肺癌治疗现状与双特异性抗体的崛起 肺癌是全球癌症死亡的 “头号杀手”，而非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌最主要的亚型，约占所有肺癌病例的 85%。过去 decade，靶向治疗和免疫治疗的出现极大改善了非小细胞肺癌患者的预后，但临床中仍面临两大关键问题：一是治疗耐药，许多患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗或免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后，会逐渐出现耐药现象，导致治疗失败；二是患者响应率低，仅有少数患者能从现有治疗中获得持久获益，大量患者对治疗无响应或响应时间短暂。 在此背景下，双特异性抗体（bsAbs）应运而生。早在 20 世纪 60 年代，Nisonoff 首次提出双特异性抗体的概念，将其定义为能同时结合两种不同抗原或表位的抗体。与传统单克隆抗体（mAb）相比，双特异性抗体凭借独特的 “双靶向” 能力，可精准作用于肿瘤微环境（TME）中的关键靶点，既能增强抗肿瘤效应，又能减少单一靶点治疗带来的耐药风险，为非小细胞肺癌治疗开辟了新路径。 2021 年 5 月 21 日，阿米万他单抗（amivantamab）在美国首次获批，用于治疗接受含铂化疗后进展的局部晚期或转移性 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌成人患者。这一里程碑事件标志着双特异性抗体正式进入非小细胞肺癌临床治疗领域。根据 ClinicalTrials.gov 数据，目前已有数十种双特异性抗体处于非小细胞肺癌相关临床试验阶段，涵盖不同靶点组合与治疗策略，展现出广阔的应用前景。二、双特异性抗体的生产与分类（一）双特异性抗体的生产技术演进 双特异性抗体的生产技术历经数十年发展，主要经历了杂交瘤技术、化学重组技术和基因工程技术三个阶段，各阶段技术特点与局限性各异： 图 1 双特异性抗体的发展历史图谱 杂交瘤技术：早期双特异性抗体主要通过杂交瘤技术构建，该技术将产生两种不同单克隆抗体的杂交瘤细胞（杂交瘤 A 产生 mAb A，杂交瘤 B 产生 mAb B）进行体细胞融合，形成四源杂交瘤细胞（quadroma），进而分泌双特异性抗体。然而，这种方法存在明显缺陷：一方面，两种重链和轻链的随机配对会产生 10 种可能的分子构型，其中仅 1 种为功能性双特异性抗体，导致目标抗体产量极低；另一方面，重链与轻链的错误组装易引发免疫副作用，限制其临床应用（图 2A）。 化学重组技术：化学重组技术通过酶解将两种不同单克隆抗体拆解为片段，再利用化学交联剂（如双砜交联剂、双马来酰亚胺等）将片段重新连接，形成双特异性抗体。早期化学重组技术常导致抗体失活、解折叠或聚集，但随着生物偶联技术和点击化学技术的发展，该技术在双特异性抗体 - 药物偶联物（bsADCs）的构建中展现出优势，可实现更高产量、更稳定均一的双特异性抗体制备（图 2B）。 基因工程技术：随着基因工程技术的快速发展，其凭借能降低抗体免疫原性、提高耐受性、增强特异性活性（如改善抗原亲和力、调节药代动力学、优化效应功能）等优势，成为当前双特异性抗体制备的主流技术。基因重组和蛋白质工程是构建双特异性抗体的主要基因工程技术，通过对抗体基因进行改造和重组，可在不同平台上构建出多样化的双特异性抗体。目前，已获批或处于临床试验阶段的双特异性抗体，绝大多数通过基因工程技术构建（图 2C）。 图 2 双特异性抗体制备的三种策略（A）杂交瘤细胞融合构建双特异性抗体：产生 mAb A 的杂交瘤 A 与产生 mAb B 的杂交瘤 B 融合，形成分泌双特异性抗体的四源杂交瘤细胞；（B）化学偶联构建双特异性抗体：通过酶解获得两种单克隆抗体片段，再利用化学交联剂连接形成双特异性抗体；（C）基因工程构建双特异性抗体：通过基因重组和蛋白质工程技术，将两种单克隆抗体片段在不同平台重组，构建出对称 IgG 亚型、不对称 IgG 亚型和非 IgG 亚型双特异性抗体。（二）双特异性抗体的结构分类 根据是否含有 Fc 片段，双特异性抗体可分为IgG 样双特异性抗体和非 IgG 样双特异性抗体两大类，二者在结构、特性和功能上存在显著差异： IgG 样双特异性抗体：以完整 IgG 结构为基础，含有 Fc 片段，因此具有更好的溶解性、稳定性和更长的半衰期。同时，Fc 片段可介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），进一步增强肿瘤杀伤效果。根据结构对称性，IgG 样双特异性抗体又可分为对称型和不对称型，其中不对称型占绝大多数。常见的 IgG 样双特异性抗体构建平台包括 CrossMab、Knobs-into-Holes（KiH，洞 - 入 - 栓）、Triomab 四源杂交瘤、DuoBody、双可变域免疫球蛋白（DVD-Ig）等（表 1）。 非 IgG 样双特异性抗体：以单链可变片段（scFv）为基础，不含 Fc 片段，具有分子量小、组织穿透性强的优势，但同时存在半衰期短、结构不稳定、表达量低的缺陷。常见的非 IgG 样双特异性抗体构建平台包括双亲和重定向蛋白（DART）、双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）、串联双抗体（TandAbs）、双纳米抗体（bi-Nanobody）等（表 1）。 表 1 不同平台双特异性抗体的特性及相关临床抗体 三、双特异性抗体在非小细胞肺癌中的作用机制 双特异性抗体通过多样化的作用机制发挥抗肿瘤效应，根据治疗策略可分为免疫治疗型双特异性抗体和靶向治疗型双特异性抗体两大类，不同类型抗体的作用机制各有侧重（图 3）。 图 3 本文综述框架图免疫治疗型双特异性抗体包括结合双免疫调节分子（如 PD-(L) 1×CTLA-4、PD-(L) 1×TIM-3 等）、连接免疫细胞与肿瘤细胞（如 CD3×EpCAM、CD3×CEA 等）的抗体；靶向治疗型双特异性抗体包括阻断双信号通路（如 EGFR×c-MET、HER2×HER3 等）的抗体及双特异性抗体 - 药物偶联物（bsADCs）；此外，双特异性抗体还可与化疗、靶向治疗、免疫治疗联合应用（一）免疫治疗型双特异性抗体：重塑肿瘤免疫微环境 免疫治疗型双特异性抗体主要通过调节肿瘤免疫微环境、激活抗肿瘤免疫反应发挥作用，具体包括以下两种机制： 结合双免疫调节分子，恢复 T 细胞活性：肿瘤细胞可通过上调免疫检查点分子（如 PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3 等）逃避免疫系统攻击。免疫检查点抑制剂（ICIs）虽能阻断单一检查点通路，但响应率仅约 20%，且易引发耐药。双特异性抗体可同时结合两种免疫调节分子，一方面增强免疫抑制通路阻断效果，另一方面减少单一药物联合使用带来的毒性（图 4A）。 常见的靶点组合包括： PD-(L)1×CTLA-4：PD-1/PD-L1 通路可抑制 T 细胞活性，CTLA-4 通路可竞争性结合 CD80/CD86 分子抑制 T 细胞激活，二者在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中常共表达。KN046（PD-L1×CTLA-4）、AK104（PD-1×CTLA-4）等双特异性抗体，可同时阻断两条通路，在增强抗肿瘤效应的同时，降低传统 ICIs 联合治疗的毒性。例如，AK104 治疗非小细胞肺癌的 Ⅲ 级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅 11.3%，远低于纳武利尤单抗（抗 PD-1）联合伊匹木单抗（抗 CTLA-4）的 34.0%。 PD-(L)1×TIM-3：TIM-3 是耗竭 CD8+T 细胞的标志物，在抗 PD-1 治疗耐药患者中表达上调。AZD7789（PD-1×TIM-3）可同时阻断 PD-1 和 TIM-3 通路，在临床前模型中实现肿瘤消退，为抗 PD-1 耐药患者提供新选择。 PD-(L)1×LAG-3：LAG-3 在 41.5% 的非小细胞肺癌患者 TILs 中表达，可增强调节性 T 细胞（Tregs）的抑制功能、抑制 CD8 + 效应 T 细胞功能。MGD013（PD-1×LAG-3）可恢复耗竭 T 细胞功能，其治疗非小细胞肺癌的 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率为 18%，安全性良好。 此外，双特异性抗体还可结合免疫检查点与非检查点分子（如 PD-(L) 1×VEGF、PD-(L) 1×TGF-β）。例如，AK112（PD-1×VEGF）可同时阻断 PD-1 通路（激活免疫）和 VEGF 通路（抑制肿瘤血管生成），在 Ⅲ 期临床试验中，其治疗 PD-L1 阳性晚期非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）达 50%，中位无进展生存期（mPFS）达 11.14 个月，显著优于帕博利珠单抗（ORR 38.5%，mPFS 5.82 个月）。 连接免疫细胞与肿瘤细胞，定向杀伤肿瘤：此类双特异性抗体可同时结合 T 细胞表面的 CD3 分子和肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原（TAAs）/ 肿瘤特异性抗原（TSAs），将 T 细胞重定向至肿瘤细胞表面，激活 T 细胞并形成免疫突触，促使 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，最终实现肿瘤细胞裂解（图 4B，图表来源：原文 Figure 4）。由于其作用不依赖于 MHCⅠ 类分子表达，可克服肿瘤因 MHCⅠ 类分子丢失导致的免疫逃逸。 常见的靶点组合包括： CD3×EpCAM：EpCAM 在 86.5% 的非小细胞肺癌患者中表达，可促进肿瘤细胞增殖。卡妥索单抗（Catumaxomab，CD3×EpCAM）是首个获批的双特异性抗体，虽因商业原因退市，但为后续 CD3×TAAs 类双特异性抗体研发奠定基础。 CD3×CEA：CEA 是常见肿瘤标志物，在非小细胞肺癌中高表达，参与肿瘤细胞增殖、黏附与迁移。CEA TCB（CD3×CEA）通过单域结合 CD3ε 链，可在肿瘤内激活 T 细胞，将 “免疫冷肿瘤” 转化为 “免疫热肿瘤”，目前处于 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验阶段（NCT03337698），为非小细胞肺癌治疗提供新方向。（二）靶向治疗型双特异性抗体：阻断肿瘤信号通路 靶向治疗型双特异性抗体主要通过阻断肿瘤细胞生长依赖的关键信号通路，或通过抗体 - 药物偶联形式精准递送细胞毒性药物，实现肿瘤杀伤，具体包括以下两种机制： 阻断双信号通路，克服治疗耐药：肿瘤细胞的存活与增殖常依赖多条信号通路，单一靶点抑制剂易导致肿瘤通过激活替代通路产生耐药。双特异性抗体可同时靶向两条关键信号通路，抑制下游信号传导，从而增强抗肿瘤效应并克服耐药（图 4C）。 常见的靶点组合包括： EGFR×c-MET：EGFR 是非小细胞肺癌重要驱动基因，约 15% 患者存在 EGFR 突变；c-MET 是 proto - 癌基因，其扩增或 exon 14 跳跃突变是 EGFR-TKI 耐药的重要原因。阿米万他单抗（amivantamab，EGFR×c-MET）通过同时结合 EGFR 和 c-MET，抑制下游信号通路，还可通过 Fc 片段介导 NK 细胞的 ADCC 效应增强杀伤。在 Ⅰ 期临床试验（NCT02609776）中，其治疗 EGFR exon 20 插入突变非小细胞肺癌的 ORR 达 40%，mPFS 为 8.3 个月，mOS 为 22.8 个月，成为首个获批用于该类患者的双特异性抗体。此外，MCLA-129（EGFR×c-MET）通过增强 ADCC 和 ADCP 效应，可克服 c-MET 信号非依赖性 EGFR-TKI 耐药，目前处于 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验阶段。 HER2×HER3：HER3 虽酪氨酸激酶活性弱，但可与 HER2 形成异二聚体激活下游通路，在含 NRG1 融合的非小细胞肺癌中（尤其是浸润性黏液腺癌，发生率 10%-30%）发挥关键作用。Zenocutuzumab（MCLA-128，HER2×HER3）通过 “锚定 - 阻断” 机制，一方面通过 HER2 臂锚定肿瘤细胞提高 HER3 抗体浓度，另一方面通过 HER3 臂阻断 NRG1 结合，抑制信号通路激活。在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验（NCT02912949）中，其治疗 NRG1 融合非小细胞肺癌的 ORR 达 35%，为该类罕见突变患者提供有效治疗选择。 MET×MET：REGN5093 通过同时结合 MET 的两个不同表位，抑制 MET 驱动的肿瘤细胞生长。在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验（NCT04077099）中，2000mg 剂量组治疗 MET 异常非小细胞肺癌的部分缓解率为 16.7%，展现出一定抗肿瘤活性，但仍需更多临床试验验证其疗效。 双特异性抗体-药物偶联物（bsADCs）：精准递送细胞毒性药物：bsADCs 由双特异性抗体通过化学连接子与细胞毒性药物偶联而成，兼具双特异性抗体的精准靶向性和细胞毒性药物的强效杀伤性，可增强肿瘤细胞内药物递送效率，减少对正常细胞的毒性（图 4D）。 目前在非小细胞肺癌领域研究较多的 bsADCs 包括： BL-B01D1（EGFR×HER3 bsADC）：由 EGFR×HER3 双特异性抗体（SI-B001）与拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂（Ed-01）通过组织蛋白酶 B 可切割连接子偶联而成。在 Ⅰ 期临床试验（NCT05194982）中，其治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌的 ORR 达 63.2%，DCR 达 89.5%；治疗 EGFR 野生型非小细胞肺癌的 ORR 达 44.0%，DCR 达 94.0%，展现出广谱且强效的抗肿瘤活性。 CBP-1008（FRα×TRPV6 bsADC）：FRα 和 TRPV6 在肺癌中高表达，CBP-1008 对 FRα 具有更高结合亲和力。在 Ⅰa/Ⅰb 期临床试验（NCT04740398）中，其治疗铂耐药卵巢癌的 ORR 达 25.6%，DCR 达 62.2%，安全性可控。鉴于 FRα 和 TRPV6 在非小细胞肺癌中的高表达，未来有望开展针对非小细胞肺癌的临床试验，为患者提供新选择。 图 4 双特异性抗体治疗非小细胞肺癌的作用机制（A）桥接双免疫调节分子恢复 T 细胞活性：双特异性抗体结合 T 细胞表面的两个免疫调节分子，恢复耗竭 T 细胞活性，启动抗肿瘤免疫反应；（B）重定向 T 细胞至肿瘤细胞：双特异性抗体结合 T 细胞表面 CD3 和肿瘤细胞表面 TAA，激活 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，裂解肿瘤细胞；（C）抑制双信号通路：双特异性抗体靶向肿瘤细胞表面两条信号通路的受体，抑制下游信号传导，诱导肿瘤细胞死亡；（D）双特异性抗体 - 药物偶联物（bsADC）递送细胞毒性药物：bsADC 结合肿瘤细胞后释放细胞毒性药物，实现肿瘤细胞精准杀伤四、双特异性抗体在非小细胞肺癌中的临床应用：从单药到联合治疗（一）双特异性抗体单药治疗：为耐药患者提供新选择 目前已有多款双特异性抗体在非小细胞肺癌单药治疗中展现出良好疗效，尤其为靶向治疗或免疫治疗耐药患者提供了新的治疗方向。根据已公布的临床试验数据，不同靶点双特异性抗体的单药疗效与安全性存在差异（表 2）。 表 2 双特异性抗体单药治疗非小细胞肺癌的已公布结果临床试验 从表中数据可见，阿米万他单抗在 EGFR exon 20 插入突变非小细胞肺癌中表现突出，ORR 达 40%，且 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率仅 6.0%，安全性良好；SHR-1701在 PD-L1 阳性患者中 ORR 达 44.2%，展现出优异的免疫调节活性；BL-B01D1作为 bsADC，在 EGFR 突变和野生型患者中均有良好疗效，尤其 EGFR 突变患者 ORR 达 67.5%，为不同 EGFR 状态患者提供了新选择。（二）双特异性抗体联合治疗：进一步提升疗效 鉴于单药治疗仍存在响应率有限、部分患者耐药等问题，双特异性抗体联合化疗、靶向治疗或免疫治疗成为研究热点，通过协同作用进一步提升疗效（表 5）。 双特异性抗体 + 化疗：化疗可通过杀伤肿瘤细胞释放肿瘤抗原，增强免疫应答，与双特异性抗体形成协同效应。目前多款双特异性抗体联合化疗的方案已进入临床试验，部分已获得突破性进展。 AK112 + 化疗：AK112（PD-1×VEGF）联合培美曲塞和卡铂，于 2024 年 5 月首次获批用于 EGFR 突变且 TKI 治疗进展的局部晚期 / 转移性非鳞非小细胞肺癌。在 Ⅲ 期临床试验（HARMONi-A）中，AK112 联合化疗的 ORR 达 50.6%，DCR 达 93.1%，显著优于安慰剂联合化疗（ORR 35.4%，DCR 83.2%）；尽管 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率为 54.0%，但低于阿替利珠单抗（抗 PD-L1）联合贝伐珠单抗（抗 VEGF）和化疗的 60.4%，安全性更优。 KN046 + 化疗：KN046（PD-L1×CTLA-4）联合铂类双药化疗作为一线治疗，在 Ⅱ 期临床试验（NCT04054531）中，ORR 达 50.6%，DCR 达 87.7%，2 年随访显示 mOS 超过 2 年，且 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率仅 25.3%，安全性良好，为非小细胞肺癌一线治疗提供新方案。 阿米万他单抗 + 化疗：在 Ⅲ 期临床试验（NCT04538664）中，阿米万他单抗联合化疗治疗 EGFR exon 20 插入突变非小细胞肺癌的 ORR 达 73.0%，mPFS 达 12.9 个月，显著优于单纯化疗（ORR 43.0%，mPFS 6.9 个月）；在另一项 Ⅲ 期临床试验（NCT04988295）中，其联合化疗治疗奥希替尼耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌的 ORR 达 64.0%，mPFS 达 6.3 个月，同样优于单纯化疗（ORR 36.0%，mPFS 4.2 个月），但需注意其 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率较高（72%-75%），临床应用中需加强不良反应管理。 双特异性抗体 + 靶向治疗：双特异性抗体与靶向药物联合，可从不同机制阻断肿瘤信号通路，增强抗肿瘤效应，尤其在克服靶向治疗耐药方面具有优势。 AK104 + 安罗替尼：AK104（PD-1×CTLA-4）联合安罗替尼（多靶点 TKI），在 Ⅰb/Ⅱ 期临床试验（NCT04646330）中，治疗 PD-L1 TPS≥1% 的非小细胞肺癌患者的 ORR 达 62.5%，DCR 达 100%，其中非鳞非小细胞肺癌患者 ORR 达 80.0%，且仅 1 例患者出现 Ⅲ 级 TRAEs（6.0%），安全性优异。 阿米万他单抗 + 拉泽替尼：拉泽替尼是第三代 EGFR-TKI，阿米万他单抗联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌，在 Ⅲ 期临床试验（NCT04487080）中，ORR 达 86.0%，mPFS 达 23.7 个月，显著优于传统治疗；在 CHRYSALIS-2 试验中，其治疗罕见 EGFR 突变非小细胞肺癌的 ORR 达 52.0%，mPFS 达 11.1 个月，为罕见突变患者提供了有效治疗选择。 双特异性抗体 + 免疫治疗：目前该领域研究较少，主要探索双特异性抗体与 PD-1/PD-L1 抑制剂的联合应用。例如，REGN7075（EGFR×CD28）联合西米普利单抗（抗 PD-1），在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验（NCT04626635）中，18 例患者的 TRAEs 发生率为 78.0%，未出现 Ⅲ 级及以上 TRAEs，安全性可控，但因入组人数较少， antitumor efficacy 仍需进一步验证。 表 5 双特异性抗体联合治疗非小细胞肺癌的已公布结果临床试验 五、双特异性抗体治疗非小细胞肺癌面临的挑战与解决方案 尽管双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中展现出显著优势，但临床应用中仍面临诸多挑战，需通过技术创新和策略优化逐步解决。（一）“靶向脱瘤” 毒性导致副作用增加 部分肿瘤相关抗原（TAAs）不仅表达于肿瘤细胞，在正常组织中也有低水平表达，双特异性抗体结合正常细胞上的抗原后，可能引发 “靶向脱瘤（on-target off-tumor）” 毒性，增加治疗相关副作用。例如，EpCAM 在正常上皮细胞中也有表达，CD3×EpCAM 双特异性抗体可能导致正常上皮细胞损伤，引发胃肠道反应等副作用。 针对这一问题，目前主要有两种解决方案：一是挖掘肿瘤特异性更高的靶点，例如受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR1）、Notch 信号通路成员等，这些靶点在肿瘤细胞中高表达，正常组织中低表达或不表达，可减少对正常细胞的损伤；二是开发 “掩蔽技术（masking technology）”，通过在双特异性抗体上连接可被肿瘤微环境（TME）中蛋白酶切割的掩蔽片段（如 XTEN 掩蔽剂），使抗体在正常组织中处于 “失活” 状态，进入肿瘤微环境后，掩蔽片段被蛋白酶切割，抗体恢复活性并结合肿瘤抗原，实现精准杀伤。目前基于掩蔽技术的药物（如 CX-904、JANX008、TAK186 等）已进入 Ⅰ 期临床试验阶段，有望降低 “靶向脱瘤” 毒性。（二）肿瘤微环境抑制与 TILs 浸润不足限制疗效 非小细胞肺癌的肿瘤微环境（TME）常处于免疫抑制状态，且部分患者肿瘤组织中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量不足（即“免疫冷肿瘤”），导致双特异性抗体无法有效激活抗肿瘤免疫反应，限制疗效发挥。例如，抗 PD-(L) 1 双特异性抗体在 TILs 缺乏的患者中响应率显著降低。 为改善这一状况，可采取以下策略：一是联合放疗（RT），放疗可通过杀伤肿瘤细胞释放肿瘤抗原，促进 T 细胞浸润，将 “免疫冷肿瘤” 转化为 “免疫热肿瘤”。临床前研究显示，在 Lewis 肺癌小鼠模型中，双特异性抗体（BA）联合放疗的肿瘤抑制效果显著优于单药治疗，且能延长小鼠生存期；二是联合免疫调节剂，例如将双特异性抗体与抗 PD-(L) 1 抑制剂联合，可进一步逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强 T 细胞活性。目前已有多项双特异性抗体联合放疗或免疫调节剂的临床试验正在开展，有望为 TILs 浸润不足的患者提供新选择。（三）免疫原性增加导致 TRAEs 发生率上升 双特异性抗体的结构复杂性（如异源重链/轻链、突变位点等）可能导致其产生免疫原性，引发机体产生抗药物抗体（ADAs），不仅可能中和抗体活性，还可能激活免疫系统，增加治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率。例如，阿米万他单抗静脉输注时，约 60% 患者出现输液相关反应（IRRs），部分患者因严重 IRRs 需调整治疗方案。 针对这一问题，可通过以下方式优化：一是优化给药方式与剂型，例如开发皮下注射剂型，减少药物与免疫系统的直接接触。研究显示，皮下注射阿米万他单抗的 IRRs 发生率降至 13.0%，且能维持与静脉输注相当的疗效；二是建立免疫原性风险评估体系，通过分析抗体结构、患者免疫状态等因素，提前预测免疫原性风险，指导临床用药选择，减少 TRAEs 发生。（四）生物标志物研究不足影响患者精准筛选 目前双特异性抗体相关生物标志物研究仍处于起步阶段，缺乏有效的生物标志物指导患者筛选，导致部分可能获益的患者未接受治疗，而不适合的患者接受治疗后不仅无效，还可能面临副作用风险。例如，PD-(L) 1 表达水平虽是免疫治疗常用生物标志物，但在双特异性抗体治疗中，其预测价值有限，部分 PD-L1 阴性患者仍能从治疗中获益。 为解决这一问题，需加强生物标志物探索：一是利用空间多组学技术，通过分析肿瘤微环境中细胞组成、分子表达等空间分布特征，挖掘与双特异性抗体疗效相关的生物标志物。例如，研究发现 CD74 高表达患者接受 AK104 治疗的 PFS 和 OS 更优，CD8 高表达患者接受 KN046 治疗的 mOS 更长，这些标志物有望用于患者筛选；二是监测外周血标志物，例如 EGFR 配体（如双调蛋白 AREG）表达水平与阿米万他单抗疗效相关，通过检测外周血中配体表达，可辅助预测治疗响应，实现精准治疗。（五）耐药问题未得到足够关注 与传统治疗类似，双特异性抗体治疗后也会出现耐药现象，但目前关于非小细胞肺癌患者双特异性抗体耐药的机制研究较少，缺乏有效的应对策略。双特异性抗体耐药可能与以下因素相关：一是T 细胞耗竭，长期使用双特异性抗体可能导致 T 细胞持续激活，逐渐进入耗竭状态，失去抗肿瘤能力；二是肿瘤微环境进一步恶化，治疗后肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如 Tregs、M2 型巨噬细胞）增多，抑制 T 细胞活性；三是靶点突变或表达下调，例如 EGFR 突变、c-MET 表达下调等，导致双特异性抗体无法有效结合靶点。 针对耐药问题，未来需重点开展两方面工作：一是深入研究耐药机制，通过收集耐药患者的肿瘤组织和血液样本，利用基因组学、转录组学等技术分析耐药相关分子变化，明确耐药机制；二是开发新一代药物，例如三特异性抗体（tsAbs），可同时结合三个靶点，通过更复杂的作用机制克服双特异性抗体耐药，目前已有多款三特异性抗体进入临床前研究阶段，有望成为解决耐药的新方向。（六）缺乏头对头临床试验验证优越性 尽管双特异性抗体理论上比两种单克隆抗体联合治疗更具优势（如减少靶点竞争、降低毒性等），但目前缺乏头对头临床试验比较二者疗效与安全性，无法充分验证双特异性抗体的优越性。例如，AK104（PD-1×CTLA-4）的 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率（11.3%）低于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（34.0%），但二者疗效对比仍需头对头试验验证。 未来需开展更多头对头临床试验，通过直接比较双特异性抗体与传统联合治疗的疗效、安全性及长期获益，为临床治疗方案选择提供更充分证据。同时，还需积累长期随访数据，分析双特异性抗体的长期疗效与安全性，为其在临床中的广泛应用奠定基础。六、双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中的未来展望 随着技术不断进步和临床研究深入，双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中的应用前景将更加广阔，未来可能在以下方向取得突破：（一）靶点组合多样化，覆盖更多治疗场景 目前双特异性抗体的靶点组合主要集中于 PD-(L) 1×CTLA-4、EGFR×c-MET 等经典组合，未来将进一步拓展靶点范围，开发更多新型靶点组合，覆盖不同分子分型、不同治疗阶段的非小细胞肺癌患者。例如，针对 KRAS 突变、ROS1 融合等罕见靶点的双特异性抗体，针对肿瘤微环境中免疫抑制分子（如 IDO、ARG1）的双特异性抗体，以及同时靶向免疫检查点和肿瘤代谢相关分子的双特异性抗体，有望为更多患者提供治疗选择。（二）联合治疗策略优化，提升疗效与安全性 未来将进一步优化双特异性抗体联合治疗策略，除已有的联合化疗、靶向治疗外，还将探索联合放疗、溶瘤病毒、CAR-T 细胞治疗等新型联合方案，通过多机制协同作用，进一步提升疗效。同时，将通过剂量调整、给药顺序优化等方式，减少联合治疗的副作用，提高患者耐受性。例如，双特异性抗体联合放疗的方案，有望在增强疗效的同时，通过精准放疗减少对正常组织的损伤，降低副作用发生率。（三）技术创新推动药物升级，解决现有痛点 随着基因工程、蛋白质工程等技术的发展，双特异性抗体的药物形式将不断升级，例如开发更稳定、半衰期更长的非 IgG 样双特异性抗体，通过糖基化修饰、Fc 片段改造等方式增强抗体效应功能，利用纳米技术提高抗体的肿瘤穿透性等。这些技术创新将有效解决当前双特异性抗体面临的 “靶向脱瘤” 毒性、免疫原性、肿瘤穿透性差等问题，推动药物性能提升。（四）精准治疗水平提升，实现个体化治疗 随着生物标志物研究深入，未来将建立完善的双特异性抗体疗效预测体系，通过检测患者肿瘤组织中靶点表达、免疫细胞组成、基因变异等多维度指标，实现患者精准分层，为不同患者制定个体化治疗方案。例如，CD74 高表达患者优先选择 AK104，CD8 高表达患者优先选择 KN046，EGFR 配体高表达患者优先选择阿米万他单抗，通过精准筛选提高治疗响应率，减少无效治疗。（五）拓展至早期治疗阶段，改善长期预后 目前双特异性抗体主要用于晚期非小细胞肺癌治疗，未来将逐步拓展至早期和局部晚期患者，例如用于新辅助治疗、辅助治疗，通过术前缩小肿瘤、术后清除微小残留病灶（MRD），降低复发风险，改善患者长期预后。例如，SHR-1701 联合化疗作为非小细胞肺癌新辅助治疗的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验（NCT04580498）已显示出良好前景，ORR 达 58.0%，未来有望成为新辅助治疗的重要选择。七、结论 肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，非小细胞肺癌的治疗始终面临巨大挑战。双特异性抗体凭借其独特的 “双靶向” 能力，在克服治疗耐药、提升患者响应率、降低治疗毒性等方面展现出显著优势，已成为非小细胞肺癌治疗领域的重要研究方向。目前，阿米万他单抗已获批用于 EGFR exon 20 插入突变非小细胞肺癌，KN046、AK112、SHR-1701 等双特异性抗体处于 Ⅲ 期临床试验阶段，众多药物处于早期临床研究，为患者带来新的治疗希望。 然而，双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中仍面临 “靶向脱瘤” 毒性、肿瘤微环境抑制、免疫原性、生物标志物缺乏、耐药等挑战，需通过挖掘新型靶点、开发掩蔽技术、联合放疗、加强生物标志物研究、探索耐药机制等方式逐步解决。未来，随着技术创新、联合治疗策略优化和精准治疗水平提升，双特异性抗体将在非小细胞肺癌治疗中发挥更重要作用，不仅覆盖更多治疗场景，还将拓展至早期治疗阶段，为患者带来长期生存获益，推动非小细胞肺癌治疗进入新的时代。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

一千个人眼中有一千个哈姆雷特，不同投资者眼中也有迥异的恒瑞医药。尤其是过去三年，恒瑞医药逐步淡化“孙飘扬”的烙印，以更加现代化的思维去拥抱市场。 三年前的恒瑞医药，是资本市场公认的“医药茅台”——它坚持自主研发，对BD交易嗤之以鼻；创始人孙飘扬更是曾骄傲地表示“不从市场拿钱”，将分红视为对股东的最大回馈。三年后的今天，恒瑞医药刚刚创下中国创新药单笔BD总交易额125亿美元的新纪录，在香港完成近五年医药板块最大IPO。 恒瑞医药的名字没有变，但核心其实已然发生剧变。无论是经营策略，还是对待资本的态度，恒瑞医药几乎完成了180度大转弯。对着这种改变，投资者是买单的，恒瑞医药市值从低谷的2000亿重返4000亿大关。 但凡是变化，必定利弊相依。恒瑞股价回归背后，其实是资本市场更高的期许，以及所需面对的更大挑战。 01 BD大转弯 曾经的恒瑞医药，堪称BD“绝缘体”。 彼时，中国创新药方兴未艾。一边是，百济神州、信达生物、君实生物等企业通过BD交易，让优质自研管线走出去；另一边是，再鼎医药、云顶新耀等企业通过BD交易，把海外先进管线引进来。但恒瑞始终固执地坚持“自主研发”的舒适区，与现代产业思维背道而驰。 套用当时管理层的观点：外部项目引进会稀释自研团队的专注力，而对外授权则可能“贱卖”核心资产。孙飘扬在公开场合直言不讳：“恒瑞过去的注意力不在于BD，而是想自己去国外做。”2015年-2022年，恒瑞医药总共只发生6笔License out交易，其中三笔交易还都是与韩国公司就韩国单一市场达成的交易，交易总金额都在1亿美元上下，这样的边缘交易几乎可以忽略。 这种策略虽塑造了“医药优等生”的独立形象，却也导致创新转化周期漫长，尤其当仿制药集采冲击与PD-1价格跳水接踵而至时，缺乏外部协同的脆弱性暴露无遗。2021年，公司净利润同比下滑28.41%，市值从峰值蒸发超4000亿元，跌至2000亿低谷。 危机倒逼战略觉醒。2021年孙飘扬二次掌舵后，对公司战略进行了全方位的重置，首次将BD提升至与自研并重的地位。标志性的事件是2023年1月江宁军的加入，任恒瑞副总经理兼首席战略官，主管临床研发与BD。江宁军拥有赛诺菲十年全球研发管理经验（曾任全球副总裁），具备深厚国际资源，2016年创立基石药业后专注BD布局，积累了成熟的创新药商务拓展能力。 在江宁军的领导下，恒瑞BD团队迅速扩容，交易频率陡增：2023年一口气完成5笔海外授权，交易总额超40亿美元，其中不乏与默克等大外企的交易，无论是交易数量还是授权含金量都大幅提升。 图：恒瑞医药BD一览，来源：锦缎研究院 更值得注意的是恒瑞在BD“出海”模式上的创新：2024年5月，恒瑞将三款GLP-1药物以“现金+股权”模式授权给美国Hercules公司，除1.1亿美元首付款外，还获得标的公司19.9%股权及最高60亿美元里程碑款。这种涉及股权的交易后被业界称为“NewCo”模式，既通过资本联动分摊研发风险，又借股权绑定保留长期收益权，还包含潜在并购分成，为中国创新药“出海”提供了新思路。 今年上半年，恒瑞的BD战略迎来高潮。3月，其Lp(a)抑制剂HRS-5346以首付款2亿美元、总交易额19.7亿美元授权默沙东，刷新自身首付纪录；8月，与GSK达成覆盖PDE3/4抑制剂HRS-9821及11个早期项目的合作，首付款5亿美元，潜在总额125亿美元，创下中国创新药单笔BD总交易额新高。交易对象从区域性药企跃升至默沙东、GSK等全球TOP10药企，印证了顶级MNC巨头对恒瑞研发实力的背书。 从“闭门造车”到“借船出海”，恒瑞的BD战略已从战术补充升级为战略支柱。国盛证券预测，仅GSK交易的5亿美元首付款就将推动其2025年净利润同比增长45.9%，BD收入正式成为公司业绩增长的第二引擎。 02 从“零融资”到港股二次上市 在资本市场的认知层面，恒瑞医药经历了由“利润至上”到“价值扩张”的深刻转变。这种转变的背后，是创新药行业规律与全球化竞争的双重驱动。 2010年-2020年的恒瑞，堪称“内生增长”的典范。上市后的二十余年间，从未进行股权再融资，凭借强大的仿制药矩阵，连续十年净利润率超20%，累计分红超80亿元，是资本市场公认的“现金奶牛”。 在2018年之前，恒瑞医药多次强调研发投入纯靠自有利润，不依赖外部融资。这一理念在仿制药时代收效显著，凭借卡瑞利珠单抗等fast-follow产品的快速上市，公司完成从仿制药到创新药的初步转型，却也无形中将资本战略锁定于“低风险、缓扩张”的路径依赖中。 这种保守策略虽彰显了财务自律，却也暗藏隐忧：当创新药研发成本飙升、国际化布局需巨额投入时，自有资金逐渐力不从心。更严峻的是，自研管线中缺乏全球首创（First-in-Class）项目，国际化进程滞后于百济神州等同行。2021年卡瑞利珠单抗医保降价85%引发业绩滑坡与市值腰斩，资本市场开始质疑：仅凭内生增长，恒瑞能否支撑起创新药的“十亿美金、十年周期”法则？ 重压之下，孙飘扬重新出山启动战略重构，资本策略亦是重中之重。2025年5月23日，恒瑞医药在香港联交所挂牌上市，发行价44.05港元，募集资金约99亿港元，成为近五年港股医药板块最大IPO。 发展与脸面哪一个更重要？显然是前者，虽然恒瑞医药逐渐变成了自己曾经嗤之以鼻的样子，但这却是投资者喜欢的。上市首日股价暴涨30%，市值突破3800亿港元，香港公开发售超额认购454倍。这一举措不仅打破了恒瑞“零融资”的历史，更标志其资本战略从“封闭自持”转向“开放协同”。 港股上市的背后，是恒瑞对创新与国际化成本的认知的纠错。近年来，恒瑞的研发投入持续加码：2024年研发投入达82.28亿元，占总营收比重达29.4%，累计投入超460亿元，支撑着90余个在研管线及全球400余项临床试验。 与此同时，国际化拓展亟需“弹药”——海外临床、本土化销售团队建设、多国法规合规成本，均需资金支持。港股上市募资中，75%将用于研发计划，15%投入全球研发生产基地建设，10%补充营运资金，直指创新与国际化两大战略痛点。 资本态度的转变，诱发了市场对恒瑞医药的价值重估。港股市场拥有成熟的医药投资生态，国际投资者更关注管线全球化潜力与BD变现能力。恒瑞的巨额BD交易和20余项待上市创新药，恰恰契合这一逻辑。 上市仅两个月，恒瑞H股较A股溢价率一度突破14%，成为罕见“H贵A贱”的A+H公司，这种倒挂印证了国际资本对恒瑞医药“转变”的认可度更高。 03 恒瑞的终极一战 股价的上涨源自恒瑞医药的自我革命，从这个角度看，恒瑞医药显然是成功的。但更高的股价其实也代表着更高的期待，如此体量的恒瑞唯有独立登上国际舞台才能兑现预期，这仍是其差距所在。 国际化深度不足是最显性的短板。尽管BD交易金额屡创新高，但自主产品的海外销售尚未形成规模效应。2024年恒瑞海外收入仅7.16亿元，占总营收比重不足3%，远低于百济神州63%的全球化收入占比。这一差距折射出恒瑞的国际化仍依赖“授权变现”，而非自主商业化能力。 海外销售团队建设滞后，本土化渠道渗透不足，与默沙东、罗氏等巨头全球超50%的海外收入占比相比，恒瑞的“出海”仍处于“借船”阶段，未实现“造船远航”。 当然，以来BD出海并没有错，但恒瑞是一家四千亿体量的大船，显然“BD为王”的逻辑对于恒瑞医药来说太小了一些。对于当下的恒瑞医药而言，不进阶成为具备全球竞争力的big pharma就是一种失败。 在临床全球化上，恒瑞虽启动超400项全球临床试验，关键品种海外试验却多遇挫折。寄予厚望的PD-1“双艾”疗法（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）两度遭FDA拒绝：首次因生产质量（CMC）缺陷及BIMO检查受俄乌冲突阻滞，且未提前规划远程审计等替代方案；第二次则因2025年初生产场地检查被指出三项新缺陷，涉及“动态生产数据完整性”与“环境监测流程”。 尽管恒瑞称已按时积极回应，将明确原因后整改并重启申请，却也暴露其GMP管理体系与ICH Q10标准的差距，以及国际临床经验的短板。反观百济神州，泽布替尼通过自主推进全球III期临床，不仅获FDA批准，还实现欧美市场自主销售，其生产体系通过FDA 零缺陷检查的比例高于恒瑞。 研发原创性瓶颈则是更深层的隐忧。恒瑞管线中90余个在研项目数量仅为辉瑞、默沙东等巨头的1/3，且FIC占比不足10%。其创新模式仍以“Fast-follow”为主，如PDE3/4抑制剂HRS-9821对标已上市的Ensifentrine。虽在乳腺癌、自免疾病等领域布局全球前三管线，但尚无真正意义的全球首创新药。 图：恒瑞医药在研管线，来源：公司财报 更关键的短板在于国际化人才体系的薄弱。尽管引入江宁军等具有跨国药企背景的高管，可恒瑞海外临床开发与商业化团队仍处于搭建初期。对比百济神州在欧美建立超2000人的本土化团队，恒瑞的国际化运营高度依赖合作伙伴，导致对终端市场掌控力不足。 言尽于此，凭借BD突破与资本活水打开局面后，恒瑞仍需一场“决定性胜利”叩响全球药企之门。 这场胜利可能来自两个维度：一是孵化一款真正的“全球重磅药物”，即自主开发的创新药在欧美主流市场取得商业化成功，而非仅依靠License-out获取首付款，例如将SHR-1701等FIC项目的临床优势转化为市场统治力，以差异化创新建立技术护城河。二是主导一次国际研发浪潮，国际巨头的崛起往往伴随此类标志性事件，如GLP-1之于诺和诺德、CAR-T之于诺华、mRNA之于Moderna，恒瑞可以在ADC、PROTAC等领域开辟具有全球引领性的技术平台。 回顾过往，恒瑞医药三年的转型是取得阶段性成功的，彻底走出集采漩涡，全面拥抱创新药市场。可伴随着转型，恒瑞的投资者结构也正在重塑。曾经以稳健分红为核心吸引力的“医药茅台”标签逐渐淡化，取而代之的是投资者对其登上全球舞台的野望。 因此，恒瑞医药的变革远未终结，而是刚刚开始。这场变革的终点，不是股价涨跌的数字游戏，而是中国药企能够逐鹿全球的期盼。资本红利已经给到了，接下来就看恒瑞如何实现这个预期了。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：医曜 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。