Etonogestrel

植入式给药系统（IDDS）是一类经手术植入或经特殊装置导入皮下或靶部位的控制释药系统。然而，植入式给药系统生产工艺复杂，技术要求高，因此目前全球植入式给药系统上市产品较少，且主要集中在医疗水平高的欧美国家。随着国家政策利好、企业研发能力增强，未来我国植入式给药系统市场发展潜力大。本文对植入剂的相关技术和产品进行总结，以期为植入产品的研发提供参考。 一、植入剂优势 植入剂系指由原料药物与辅料制成的供植入人体内的无菌固体制剂。植入剂一般采用特制的注射器植入，也可以手术切开植入。植入剂在体内持续释放药物，并应维持较长的时间。其优势包括： 1长效作用：应用控释给药方式．血药浓度比较平稳是持续时间可长达数月其至数年，避免一些物的迅速代谢，延长其体内半衰期。 2恒释作用：由于聚合物的阻滞作用．系统中的药物呈现恒定释放，有效避免药物突释，可以维持恒定的血药浓度，消除间歇给药和药量不均匀而产生的峰、谷现象．减少了药物的毒副作用。 3减毒作用：采用立体定位技术．能将植入剂植入病灶部位，使药物更接近于靶组织，可在局部达到有效的药物浓度，机体其他部位的血药浓度很低，减少了对机体的毒害作用。 4高生物利用度：用皮下植入方式给药，避免首过效应和胃肠道降解，药物很容易吸收进入体循环，因而生物利用度高；难以用其他途径给药的药物可通过植入途径给药。 5可及时中止给药：若发现有严重的过敏反应或副作用可随时终止给药，一旦去处植入物，机体可很快恢复，这种可逆性在计划生育实践中非常有用。 二、植入剂的类型 近年来，随着理论和技术的发展，IDDS 的应用逐渐增加，主要分为皮下埋植型、注射植入型和智能植入型等。 1.皮下埋植剂 指药物分散于载体材料中，以柱、棒、丸、片等形式经手术植入给药根据载体材料不同，又可分为生物不降解型和生物降解型。 非生物降解型植入剂是早期研究及应用的植入体系之一，由在体内不可生物降解的载体材料通过一定制备方法制成，常用材料为硅橡胶、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯酸乙烯酯共聚物等。然而，非生物降解型植入给药系统在释药周期结束后，需通过手术进行收集并将其取出，这一过程亦常常造成患者身体的不适和二次伤害。 可生物降解型所用载体材料在体内可自发降解为单体小分子，降解机制包括水解、酶解、氧化、物理降解等过程，释药结束后不需要再通过手术将其取出，大大提高了患者的依从性。目前最常用的材料为人工合成的聚酯如聚乳酸 、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯等。 2注射给药植入剂 注射给药植入剂是将高分子材料注射于人体，使聚合物在生理条件下产生分散状态或构象的可逆变化，使注射剂由液态向凝胶转化，形成半固态的药库，并通过其降解过程长期稳定控制药物释放。与传统的预成型植入剂相比，该剂型具有生产相对简便、对机体损伤小、患者依从性好等优点，可用于全身性及局部药物递送、组织工程、整形外科等。但往往需要使用有机溶剂，如 N-甲基吡咯烷酮、环己烷、丙酮等，可选择的范围较小。 2.3植入泵制剂 植入泵是具有微型泵的植入剂，通过将泵或者导管植入到作用部位，依靠自身或外部环境的推动力缓慢注入药物。与非降解型/降解型植入系统相比，释药速率更稳定（一般可达零级释放），并可以根据临床需求更准确地调节给药速率；动力源可长期使用并可通过皮下注射等方式向泵中补充药液，避免了多次注射；但普遍成本较高，部分装置外挂，影响患者依从性。 三、植入剂相关产品介绍 植入剂长期、稳定释药的特点，使得它在一些疾病的治疗方面有其它制剂不可代替的优越性，特别适合慢性及需要长期治疗的疾病，提高患者顺应性。目前主要应用于生殖健康，眼科，肿瘤等领域，代表性药物如下： 1.生殖健康 1.1Testopel®(睾酮颗粒)皮下植入含有75mg睾酮。此外，每个颗粒含有以下无活性成分:硬脂酸0.97mg和聚乙烯吡咯烷酮 2mg。睾丸素丸由结晶睾丸素组成。当植入皮下时，微丸会缓慢释放激素，产生长效的雄激素效应。 1.2 NEXPLANON，依托孕烯植入剂，商品名称: 依伴侬。依托孕烯植入剂，非活性成分:硫酸钡、硬脂酸镁、乙烯-醋酸乙烯共聚物(28%醋酸乙烯)。是一种长效避孕药, 含68mg依托孕烯，释放率在植入后5-6周内为60-70μg/天,第1年末下降到约35-45μg/天,第2年末下降到30-40μg/天,第3年末下降到25-30μg/天。皮下植入1支植入剂,提供长达三年的避孕效果。使用者可以在任何时候取出植入剂,但同一支植入剂不可持续埋植超过3年。无论是要求取出或是满3年取出,都应由熟悉取出技术的医生进行。 1.3 SUPPRELIN LA是一种无菌的，不可生物降解的，扩散控制的，水凝胶聚合物储层，水凝胶聚合物储层是由2-羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟丙基甲基丙烯酸酯、三甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、苯甲酸甲醚、Perkadox-16和Triton X-100组成的亲水筒。 Supprelin LA被设计为在12个月内每天递送约65微克醋酸组氨瑞林。Supprelin LA植入物看起来像一个小而薄的柔性管，由一个3.5 cm × 3mm的圆柱形水凝胶聚合物储层内的50 mg醋酸histrelin药物芯组成。。每个植入物被包装在一个玻璃小瓶中，其中含有2毫升无菌1.8%氯化钠溶液，以便在插入后立即释放药物。 2.眼科 2.1 RETISERT®(醋酸氟轻松玻璃体内植入物)0.59 mg是一种无菌植入物，旨在以0.6 ug/天初始速率向眼后段局部释放醋酸氟轻松，在第一个月减少到0.3-0.4ug/天的稳定状态，持续约30个月。每个RETISERT由一片含有0.59毫克活性成分醋酸氟轻松和以下非活性成分:硬脂酸镁、微晶纤维素和聚乙烯醇组成。药物在玻璃体内可持续释放2至3年，药物浓度在封闭的玻璃体腔内呈稳定的线性下降，但这些装置仍然留在玻璃体腔内，需手术取出 。 2.2 Ozurdex®是一种无菌玻璃体内植入物，在NOVADUR®固体聚合物缓释给药系统中含有0.7 mg (700 mcg)地塞米松，不含抗菌防腐剂。NOVADUR®系统含有两种聚D, l -丙交酯-羟基乙酸酯(PLGA)聚合物辅料。这两种聚合物材料都具有相同的PLGA主链，但它们之间的末端基团不同。一种聚合物Resomer RG 502是酯端，另一种Resomer®RG 502h是酸端。Ozurdex®预加载到一次性使用的DDS®涂抹器中，以便将棒状植入物直接注射到玻璃体中。Ozurdex在玻璃体腔内抑制黄斑水肿的作用可以维持3-6个月。 2.3 ILUVIEN是一种无菌、可注射的、非生物降解的玻璃体内植入物，每个ILUVIEN由一个浅棕色的3.5mm x 0.37mm植入物组成，含有0.19 mg有效成分氟轻松以下非活性成分:聚酰亚胺管、聚乙烯醇、硅酮胶和注射用水。 ILUVIEN预加载到一次性涂抹器中，以便将植入物直接注射到玻璃体中。初始释放速率为0.25 μg/天，ILUVIEN是美国FDA批准的唯一一款缓释长达3年的治疗DME的皮质类固醇眼内植入剂。 2021年4月14日，欧康维视生物出资1,000万美元获得Alimera重磅品种ILUVIEN在大中华区、韩国及东南亚11个国家独家商业化权利。 2.4 DURYSTA 是一种无菌的前房内植入物，在固体聚合物缓释给药系统 (DDS) 中含有 10 ug 比马前列素（一种前列腺素类似物）。给药系统由聚（D,L-丙交酯）、聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯）、聚（D,L-丙交酯）酸末端和聚乙二醇 3350 组成。DURYSTA 预装在单个- 使用 DDS 涂药器将杆状植入物直接注射到眼睛的前房中。适用于降低开角型青光眼 (OAG) 或高眼压症 (OHT) 患者的眼内压 (IOP)。 3.肿瘤 3.1 ZOLADEX是一种无菌的、可生物降解的产品，含有3.8毫克醋酸戈舍瑞林，相当于3.6mg戈舍瑞林分散在D, l -乳酸和乙醇酸共聚物的基质中(植入物总重量为18.0 mg，)。ZOLADEX设计为无菌的白色至乳白色1毫米直径的圆柱体，预装在一个特殊的一次性注射器中用于皮下注射，持续释放超过28天。 3.2 GLIADEL®WAFER为一种白色至灰白色的一角硬币大小的薄膜，包含生物可降解聚合物聚苯丙生20和7.7mg卡莫司汀（carmustine，BCNU），卡莫司汀是治疗恶性胶质瘤的常用静脉给药的化疗药物。当手术切除脑瘤时，在经手术创建的空腔中可最多植入8片本品。在植入处，Gliadel将缓慢溶解，直接向肿瘤部位释放高浓度卡莫司汀，使扩撒到其它部位的药物减至最少。Gliadel适应证是新诊断为高度恶性胶质瘤的患者的手术和放疗辅助药物，也可作为多形性胶质母细胞瘤（GBM）复发患者的手术辅助用药。 国内企业山东蓝金生物研制的卡莫司汀植入剂也已进入临床。 3.3氟尿嘧啶植入剂，国内自主研发第一个抗肿瘤植入剂新药,于2001年获新药证书,中人氟安应用高分子骨架及膜层技术精确控制氟尿嘧啶释放速度。植入剂植入人体后，组织液中水分子逐渐渗入药粒，微囊之间的药物以较快速度释出，24小时内于植药区域形成一个较高的药物浓度；随着水分子逐层渗入药物微囊内形成药物溶液，囊内的药物在浓度梯度的作用下逐渐向膜外扩散，形成较稳定的释放速度。5天释放总药量的50％左右，15天释放总药量的75—80％以上。一次植入可有效作用15—21天。 4 其他 4.1 SINUVA鼻窦种植体是一种皮质类固醇洗脱(糠酸莫米松)种植体，聚(l -乳酸-co-e-己内酯)包被糠酸莫米松，嵌入含有聚(dl -乳酸-羟基乙酸酯)和聚乙二醇(非活性成分)的生物可吸收聚合物基质中，用于治疗18岁筛窦手术患者的鼻息肉。SINUVA鼻窦植入物被装入输送系统，并在内镜下放置于筛窦内，在90天内逐渐释放皮质类固醇。 4.2 Scenesse是全球首个获批准用于治疗EPP患者的提供系统性光保护作用以预防光毒性的药物。辅料为聚（DL-丙交酯-共乙交酯），它通过刺激皮肤中黑色素生成、提高皮肤中黑色素水平，而提供光保护作用，可作为一种光保护剂屏蔽光照和紫外线辐射（UVR）对皮肤的影响。使用方法为每2个月1次，植入皮下后可在2天内观察到皮肤色素沉着，药效长达2个月。 4.3 Xaracoll®采用Collarx®技术，以高纯度的胶原蛋白基质为载体，通过冻干技术形成海绵状胶原蛋白多孔基质，药物分布在基质的孔洞内。冻干的胶原蛋白多孔基质是可生物降解和可生物再吸收的，随着胶原蛋白在手术部位被缓慢吸收，药物在体内溶解扩散，实现对药物的缓慢控释效果。Xaracoll在手术过程中直接放入手术部位，即刻释放药物，持续24小时。 4.4用于抗成瘾，对于成瘾性的治疗，需要使用抗成瘾药长期治疗，缓释植入剂，一方面可减少给药次数，另一方面，也可消除病人对是否继续用药的困惑。如纳曲酮植入剂的作用原理为将纳曲酮药物以分子形式均匀分散在特定的释放介质中，通过皮下植入给药，缓慢均衡地释放药物，长时间地占据阿片受体，拮抗阿片类药物所产生的欣快感，逐步恢复神经突触和神经递质的正常分布，最终解除精神依赖和抗阿片类药物复吸。2021年4月，深圳善康研发、湖南赛沃生产的纳曲酮植入剂获得CDE审核同意，纳入“突破性治疗品种公示”名单，拟定适应症为用于阿片类物质依赖患者脱毒后的防复吸治疗。 相比于国际企业，我国植入式给药系统企业在规模、技术、研发等方面仍存在较大差距。我国植入式给药系统布局企业主要包括山东蓝金生物、深圳思沃生命科技、安徽中人科技等。鉴于植入制剂长期给药和靶向给药特点，作为改良新药优势显著，随着国内研发技术进步，植入式给药系统市场关注度也将持续提升。 参考文献： [1]于鲲梦,平其能,孙敏捷.植入型给药系统的应用与发展趋势[J].药学进展,2020,44(5):10. 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