Herpangina

6岁男孩疑似输液头孢曲松钠身亡！出现不适，院方却表示“没事的”卫健委已介入！ 如今患儿已经不幸去世，卫健委也介入了调查，是时候梳理、分析一下整个事件的过程了，实在令人心痛、惋惜！曾经，我们很难想到头孢曲松钠这么常用的一线药物竟然也会导致意外发生…… 据多家媒体报道，近日，一名患者家长发文向公众表达了自己遭遇的不幸，并痛诉了医院的不专业和不负责任，声称8月20日下午，自己6岁的儿子因发热在浙江苍南当地的卫生院输液，回家后感到身体不适紧急送医，最终抢救无效身亡。 8月26日下午，有关媒体联系上了孩子的父亲苏先生。苏先生表示：“8月20日，我儿子发热达到37.5℃，当天下午3点半左右，由爷爷奶奶带到当地钱库镇中心卫生院就医。经过两小时输液返回家中，当晚8点多，孩子被紧急送至苍南县第三人民医院抢救，于晚上10点半宣布不治身亡。” 苏先生还表示：“孩子在输液过程中虽然有意识，但已经感到严重不适，全身瘫软。输液时，孩子的爷爷奶奶将情况报告给了卫生院的医护人员，但医护人员表示‘没事的’，根本没有重视。在历经两个小时输液后，孩子返回家中，但不适症状并未好转。我们察觉到不对劲，就赶紧送到了苍南三院抢救，一个多小时后，孩子就离开了我们。” 天呐，发热输个液竟然出现死亡，卫生院的医护人员到底输了啥？ 根据苏先生提供的病历，输液药物其实也很简单，包括葡萄糖注射液、维生素C注射液、维生素B6注射液、氯化钠注射液、注射用头孢曲松钠，也就只有这几种常用的药物，除此之外再无其它。不过，家长透露，孩子输液前并未皮试。 另外，令家长格外气愤的是，医院竟然涉嫌篡改病历。 苏先生表示：“当时钱库镇中心卫生院领导当着镇领导的面，向我保证说，病历真实可靠。但是我拿到手仔细一看才发现，就诊时间上前后根本对不上，而且我发现卫生院在病历上存在明显的篡改嫌疑。” 根据钱库镇中心卫生院第一次提供的病历上显示，孩子就诊时间为8月20日15点30分，但该院第二次提供的病历上，则显示男童就诊时间为8月20日22点28分，而苍南县第三人民医院提供的病历显示，这一时间实为孩子的死亡时间。 并且，卫生院第二次提供的病历中，检查结果也从“两肺呼吸音清”变为“两肺呼吸音粗”，并增加“伴恶心呕吐，呕吐1次为胃内容物”等内容。 目前，孩子的具体死因还不清楚，但家属都同意进行尸检，并已和司法鉴定部门商定好了时间。 随后，苍南县卫健局工作人员表示，此前接到了有关此事的举报，医政科已介入调查。患儿死亡大概率和头孢曲松钠有关到底要不要皮试？ 由于药物中有抗生素头孢曲松钠，又没有进行皮试，患儿的死亡原因大概率和头孢曲松钠有关。 头孢曲松钠(ceftriaxone)，这个药我们用的太多了，它属于第三代头孢菌素类抗生素药物，又名菌必治。七十年代末八十年代初用于临床，被列入国家基本药物，以广谱、高效和耐酶而闻名，临床应用极其广泛，可用于多种敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等，也用于围术期感染的预防。 使用头孢曲松钠时要不要皮试，这个问题争议很大，各地并不统一, 说明书和药典中也并无明确规定。临床实际中有不做任何皮试直接使用的，有用青霉素或头孢唑啉代替皮试的，也有原药皮试的。迄今为止，药品说明书对其皮试的要求也是从无到有，最后又从有到无，反反复复。 这是因为头孢曲松钠的预测性很差。国外一项曾对1421名患者术前头孢菌素的皮肤测试研究显示，其中4例病人皮试阴性，但后续给药仍旧发生过敏反应。 所以，你很难十分正确地判断头孢曲松钠的皮试到底有没有参考意义。 例如，国内曾报道过一起药物不良反应，该报告显示：患儿6岁，原药皮试阴性，在头孢曲松钠用药20min时，自诉喉头不舒服，遂停止液体滴入，但其家属要求继续输注，并调慢滴速，1.2h后出现皮疹伴全身发痒，但呼吸平稳、无胸闷气促，以呼吸道感染并药物过敏收住入院。入院10min后，各项生命体征急剧恶化，最终死亡。 再例如，临床上也有报道，患者青霉素、头孢曲松皮试均有阳性反应，但患者的病只能使用头孢曲松，入院后又反复进行了头孢曲松的皮试，依旧阳性。发现患者可能为皮肤划痕症，是一种易受刺激易过敏的体质，最终还是决定使用头孢曲松，并进行严格监测，所幸患者使用后并无过敏反应，连续使用12天后，患者感染症状明显好转。 你看看，多么触目惊心，皮试阴性，可还是出现了过敏反应，皮试阳性，又并无大碍，这个药你真的很难预测。所以，与其只看重皮试的参考意义，不如用药前详细询问过敏史，使用时全程监测患者情况，出现不适，立刻停用。 总之，在应用头孢曲松钠过程中，应严格按照药品说明书用药，掌握好其不良反应，把握患者的适应症，询问过敏史，并严格控制剂量，密切观察患者的反应，有呼吸系统疾病、特别是过敏体质伴哮喘患者应用头孢曲松钠尤其要慎重，一旦出现异常要及时处理，以保证患者的用药安全。 另外，头孢曲松钠的配伍禁忌药物很多，单独给药较为安全，笔者看到输液里面还有维生素C和维生素B6，从氧化还原反应来看，发生浑浊和沉淀的可能性也较大，不应该一起使用。 现列举一些与头孢曲松钠存在配伍禁忌的常用药物： 儿童输液要谨慎为何基层门诊动不动就输液？ 在这里，我们也不能十分肯定地说孩子的死亡就和头孢曲松钠有关，因为儿童输液的风险也很大。 首先，笔者作为既往的三甲医生，仅代表我个人在此公开批评一下该卫生院的做法。 孩子受凉发热，体温37.5度，无明显感染，一般都是杂菌入侵，物理降温＋一些退烧药足以应对，就算吃点抗生素也没问题，你说你为什么一上来就要给患儿输液呢？ 现在的社区门诊、小诊所、卫生院真是让人不知道该怎么评价。无论是发烧感冒、胃肠不适，还是这疼那疼，上来就是输液，好像除了输液吊水就不会看病了。我们总是反复强调“非必要不输液”，对于儿童更是如此。 世界卫生组织针对发展中国家每年都要提出一个基本医疗原则：能不吃药不吃药，可以口服不注射，可以肌肉注射不静脉注射，通俗讲就是“能吃药不打针，能打针不输液”。 但在基层，很多人一生病就想着去输液，觉得输液可以让病好得更快，这已经成为中国民众的惯性思维。一些基层医生为了彰显自己的医术，为了争抢患者，为了得到好评，也往往简单粗暴地直接对患者进行输液。 但无数篇科学研究已经证实，输液的危害太多太多了！例如输入致热物质、静脉炎、心衰、肺水肿、空气栓塞、“恶性”药物不良反应、肉芽肿危害、细菌感染、血管刺激征等等；因为输液速度过快，短时间内输入过多液体，使循环血容量急剧增加，心脏负担过重而引起水肿，严重者有生命危险。有心力衰竭或心脏病史的患者，快速、大量输液会加重心力衰竭，重者或诱发肺水肿，并导致死亡。 据2014年《国家药品不良反应监测年度报告》显示，在发生药品不良反应的给药方式中，58.7%来自静脉输液。在很多西方国家，输液仅仅是针对急救患者和重症病人的治疗方法。是否要输液，应该由患者的临床表现、药物的特点和医师的综合判断等等因素来决定，只有患者出现吞咽困难、严重吸收障碍等情况，才会选择静脉注射。 很多医生，特别是基层医生根本不知道哪些疾病无需输液，下面我们就把学界公认的53种不需要输液的疾病列出来给大家做一个参考，希望各位医生认真学习： 内科 1上呼吸道感染：普通感冒、病毒性咽喉炎 2急性气管支气管炎，体温38℃以下 3支气管扩张无急性炎症者 4支气管哮喘处于慢性持续期和缓解期 5肺结核（播散型肺结核除外） 6间质性肺疾病无明显呼吸窘迫 7慢性阻塞性肺疾病缓解期 8无并发症的水痘、流行性腮腺炎、风疹 9高血压亚急症 10慢性浅表性胃炎 11无水、电解质紊乱的非感染性腹泻 12单纯幽门螺旋杆菌感染 13轻度结肠炎 14无并发症的消化性溃疡 15具有明确病因的轻度肝功能损害 16多次就诊未发现器质性病变考虑功能性胃肠病 17急性膀胱炎 18无合并症的自发性气胸 19单纯的房早、室早 20无急性并发症的内分泌代谢疾病 21无特殊并发症的老年痴呆、面肌痉挛、运动神经元疾病、多发性抽动症、睡眠障碍、焦虑、抑郁症、偏头痛 22癫痫（癫痫持续状态、癫痫频繁发作除外） 23无特殊并发症的脑血管疾病的一、二级预防（脑血管疾病的非急性期） 24无特殊并发症的肾性贫血、肾病综合征、慢性肾小球肾炎、蛋白尿 外科 1体表肿块切除术后 2轻症体表感染（无发热，血象正常） 3轻度软组织挫伤 4小型体表清创术后 5浅静脉炎 6老年性骨关节炎 7非急性期腰椎间盘突出症和椎管狭窄症 8闭合性非手术治疗的四肢骨折 9慢性劳损性疾病 10慢性膀胱炎 11慢性前列腺炎 12前列腺增生 13无合并症的肾结石 14精囊炎 15急性鼻炎、各类慢性鼻-鼻窦炎、过敏性鼻炎、急性鼻窦炎无并发症 16急性单纯性咽炎、慢性咽炎、急性单纯性扁桃体炎 17急性喉炎（重症除外）、慢性喉炎 18急慢性外耳道炎、急慢性中耳炎无并发症者、外耳道湿疹、鼓膜炎 妇科 1慢性盆腔炎 2慢性子宫颈炎 3无症状的子宫肌瘤 4前庭大腺囊肿 5阴道炎、外阴炎 6原发性痛经 7不合并贫血月经不调 儿科 1上呼吸道感染：病程3天以内，体温38℃以下，精神状态好。 2儿腹泻病：轻度脱水可以口服补液 3毛细支气管炎：轻度喘息者。 4手足口病或疱疹性咽峡炎：无发热、精神状态好，血象不高者。 对于以上53种常见疾病，不输液则已，一旦输液后出现医疗事故，惩罚力度将会很大，希望各位医生谨记在心！ 此外，国家卫健委也给出了可以静脉输液的指征，仅供参考： 撰文 | 阿拉斯加宝 编辑 | 阿拉斯加宝 ●激烈辩论！JAMA最新：“减肥神药”司美格鲁肽，恐使自杀或自残意念的风险增加45%？ ●太痛心！江苏、浙江大三甲连续痛失两位国宝级科主任！均不满60岁！网友痛悼：救了很多人，唯独救不了自己，终于明白“医者不寿”的心酸 ●激烈辩论！JAMA最新：“减肥神药”司美格鲁肽，恐使自杀或自残意念的风险增加45%？ 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

摘要：手足口病（HFMD）是由小核糖核酸病毒科肠病毒属的病毒引起的一种病毒感染，主要影响儿童。尽管大多数HFMD病例不会引起大的问题，但肠道病毒71型（EV71）的爆发可能产生高风险的神经系统后遗症，包括脑膜炎、脑炎、肺部疾病和死亡率。在亚洲，由EV71引起的HFMD已经出现为一种高度致病潜力的急性传染病，这需要国际医学界的关注。摘要的主体部分：包括NCBI、PubMed、Google Scholar、ProQuest、Scopus和EBSCO在内的一些在线数据库也被用来通过与主题相关的关键词进行数据挖掘。付费文章是通过Siksha O Anusandhan University的中心图书馆设施获得的。这项工作描述了肠道病毒71的结构、爆发、分子流行病学以及不同的EV71疫苗。已经开发了许多疫苗，如灭活全病毒、减毒活病毒、亚病毒颗粒和DNA疫苗，以治疗患者。在亚太国家，灭活EV71疫苗接种仍然面临疫苗标准化、注册、价格以及病原体监测和测量协调方面的相当大的障碍。简短结论：近几十年来，HFMD已经成为亚太国家的严重健康危害。在中国大陆和其他HFMD高发国家，灭活EV71疫苗将是保护儿童健康的重要工具。在生产灭活EV71疫苗时，中国大陆确保保持高标准的疫苗质量。第三阶段临床研究被用来确认疫苗接种的安全性和有效性。 1.背景 肠道病毒71型（EV71）通常会引起5至7岁以下儿童的手足口病（HFMD）或疱疹性咽峡炎和神经系统异常。它在手、足和口腔处引起严重的皮疹，看起来像水泡。症状还包括发热和疼痛性类似水泡的溃疡。这种病毒可以通过粪便、唾液、痰液、呼吸道飞沫等直接从感染者传播给另一个人。此外，EV71也可以通过与感染者接触的钢、铁、纸、塑料等间接传播。通常，5至7岁年龄组的儿童由于免疫力较低，容易受到EV71病毒的影响，而成人很少受到这种病毒的影响，因为他们大多数具有免疫原性。HFMD会导致严重的健康危害，如中枢神经系统异常、呼吸问题、心血管障碍、无菌性脑膜炎、小脑共济失调、类脊髓灰质炎性瘫痪、急性脑干脑炎、心肺衰竭、暴发性神经源性肺水肿，以及死亡率的增加。HFMD通常在高温、温暖地区或春夏季节2和5中被触发，并且在温暖或潮湿的地区迅速传播。HFMD可能更多由EV71引起，而较少由柯萨奇病毒A16（CVA16）、A5、A6、A7、A9、A10、B1、B2、B3和B5引起。肠道病毒71也被称为肠道病毒A71（EV-A71），属于小核糖核酸病毒科。有时，EV71会在儿童中引起类似脊髓灰质炎的疾病和脑炎。根据Chen等人的说法，EV-A71感染对男孩比女孩构成更高的风险，但这种病毒的作用机制仍不清楚。EV71感染是全球公共卫生的主要威胁。Solomon等人报告称，存在100多种人类肠道病毒血清型，包括3种脊髓灰质炎病毒、23种柯萨奇病毒A（CA）、6种柯萨奇病毒B（CB）、31种回声病毒和39种编号的肠道病毒（EV68-71, EV73-102, EV104-107和EV109）。这些感染主要在儿童中检测到，很少在成人中检测到。此外，Lee等人确定人类肠道病毒在系统发育上分为A、B、C和D四种类型。然而，这些不同的EV71菌株是通过从感染者的唾液、痰液、鼻粘液和粪便材料中收集的细胞培养或PCR检测到的。2019年，Alexandra等人发现EV71可以通过粪-口途径进入宿主体内，最初靶向胃肠道上皮细胞而不是呼吸道。之后，它逐渐感染宿主。 2. 正文 2.1.方法论 对截至2021年的文献进行了基本和全面的概述，以识别EV71的病毒感染。考虑了许多离线和在线数据库。Elsevier、Springer、Taylor & Francis imprints和Hindawi等声誉良好的出版商发表的综述文章和研究论文被视为本综述文章数据收集的主要来源。一些在线数据库，包括NCBI、PubMed、Google Scholar、ProQuest、Scopus和EBSCO，也使用与主题相关的关键词进行了数据挖掘。通过Siksha O Anusandhan University的中心图书馆设施访问了付费文章。会议论文、杂志、网页和书籍章节也作为文献的其他来源进行了审查和访问，以最大化关于当前瓶颈、研究程度和主题潜在效用的信息。在这篇综述中，讨论了肠道病毒71的结构、爆发和分子流行病学以及不同的EV71疫苗。EV71感染是全球公共卫生的主要威胁。感染主要见于儿童，很少见于成人。 3.EV71的结构 肠道病毒71的结构是一种单链RNA病毒，RNA基因组大小约为7.4 kb。Folegatti等人报告称，不同的肠道病毒具有不同的结构、序列、基因组和生物活性。EV71是非包膜的，呈二十面体结构，直径约为20-30 nm。此外，EV71的编码区域分为P1、P2和P3三部分。P1编码4种结构病毒蛋白，如VP1、VP2、VP3和VP4。同样，P2编码3种非结构蛋白，如2A、2B和2C，而P3编码4种非结构蛋白，如3A、3B、3C和3D。P2和P3结合形成用于结构蛋白生产的蛋白酶。此外，EV71的衣壳有60个副本的VP1、VP2、VP3、VP4，结构蛋白结合形成原型。进一步地，5个原型形成一个五聚体，12个五聚体结合形成一个病毒颗粒。相比之下，VP1、VP2和VP3存在于病毒衣壳的外层，这3种蛋白质影响宿主免疫系统。此外，VP1的一些中和表位被用作疫苗的生物标志物。基因型A具有原型菌株（Br Cr），而B具有5个亚基因型（B1至B5），C具有5个亚基因型，如C1、C2、C3、C4和C5。EV71依赖于VP1。此外，RNA基因组的5'和3'端存在一个非翻译区（UTR）。5'UTR具有帽独立翻译的内部核糖体进入位点，并与VPg（病毒蛋白）结合，而3'UTR具有聚A尾。翻译成多蛋白的RNA被病毒2A蛋白酶、3D蛋白酶和3C蛋白酶连续切割。病毒蛋白3D显示RNA依赖性RNA聚合酶活性。进一步地，小核糖核酸病毒科病毒基因组由IRES组成。因此，病毒可以进入宿主细胞并在细胞质中释放病毒基因组，IRES可以被病毒RNA解释。在病毒翻译和复制时，病毒需要IRES特异性反式作用因子（ITAFs）。它需要其他因素，如T细胞限制性细胞内抗原1（TIA-1）和TIA-1相关蛋白（TIAR）进行病毒翻译和复制。TIA-1和TIAR与病毒基因组的5'非翻译区的相互作用可以增加复制。EV71的结构如图1所示。 图1 EV71的结构表示 4.肠道病毒的分类 肠道病毒被分类为多种类型，如脊髓灰质炎病毒（PV）是肠道病毒属的一种微小、非包膜病毒，具有单链正核糖核酸基因组，约为7500nt Picornaviridae科。PV是脊髓灰质炎的致病因素，其中运动神经元是主要靶标。PV运动神经元嗜性部分是由于PVR（PV受体）的表达。在这方面，EV71与EV社区相关，但已被拆分为PV、人类EV属A，分为许多属。此外，肠道病毒68在年轻形式的肠道病毒70中诱导下呼吸道感染，这是极端急性出血性结膜炎流行病的代理，其中EV71（肠道病毒71）在多个国家加剧了无菌性脑膜炎和手足口病（HFMD）和脑炎。无菌性脑膜炎、疱疹性咽峡炎、爆发性肌痛（胸膜痛、Bornholm综合征）、手足口病、心肌炎、心包炎、腹泻、皮疹和鼻窦感染是几种疾病的迹象。在特定的先天性畸形中，也许在糖尿病的一些情况下，它们也可以发挥作用。在所有中，回声病毒引起的疾病是无菌性脑膜炎、有或没有咳嗽的发热感染和皮疹。表1描述了EV71的不同类别。 5.EV71受体与宿主细胞结合 一些重要的EV71病毒受体，如P选择素糖蛋白配体1（PSGL-1）、人类清道夫受体（hSCARB2）、人类树突状细胞特异性细胞间粘附分子-3抓取非整合素（DC-SIGN）、膜联蛋白A2（AnxA2）、硫酸肝素（HS）和唾液酸化糖链，具有与宿主细胞结合的能力。病毒受体与宿主细胞结合后，病毒外壳分离，RNA被释放。如图2所示，在宿主细胞内开始蛋白质翻译和病毒复制。 图2 EV71病毒受体与宿主身体结合过程 6.EV71在不同国家的爆发情况 最初，手足口病（HFMD）是在1957年4月在新西兰发现的，当时有8名儿童感染，而在1960年代，手足口病的主要爆发是由CVA16病毒引起的。1969年，在美国一名9个月大患有脑炎的婴儿中检测到了EV71。该病毒也在加利福尼亚被识别出来，之后它传播到了世界各地。1997年，亚太地区首次发生了手足口病的重大爆发。 1981年，手足口病首次在中国上海被识别出来。后来，在2008年，中国大约检测到488,955例病例，死亡率为126人。2008年至2012年间，中国疾病预防控制中心宣布，大约有7,200,092名感染患者被识别出来，死亡率为2,457人。EV71在中国是C4基因型的流行病。2008年5月3日，中国卫生有关部门通报说，EV71的爆发大多发生在阜阳、安徽、浙江、广东等特定地区。2008年，共发现3,3736例病例，其中22例患者死亡，而42例为严重复杂病例。大约415阜阳市24 h检出患者。2008年5月5日，浙江省发现约6,300名患者死亡率为 26 例，其中 5,151 名患者被发现安徽省手足口病病例8531例在中国被发现，受影响婴儿的年龄小于6岁或2岁。在台湾，1998年发现了大约129,101名手足口病患者，其中405名患者被发现患有脑膜炎和脑炎等神经系统疾病，死亡率为78人。2008年，通过手足口病识别出387名重症患者感染了EV71，台湾的死亡率为14人。1998年在台湾，44.4%的患者被识别为EV71，1999年为2%，2000年为20.5%。 1998年检测到的大多数EV71病例为C型基因，而1/10被识别为B型基因。EV71的死亡率在1998年为78人，2000年为25人，2001年为26人。林和邹将1998年台湾的爆发分为两个阶段。第一阶段是在6月7日，大约有405个重症病例，91%的5岁以下婴儿死亡。此外，发现16%的病例出现在六个月或更小的儿童中，而43%是7-12个月的儿童，65名中有78名儿童因肺水肿或出血而丧生，这些都与致命病毒有关。第二阶段发生在10月4日，在台湾南部发现的病例很少。2011年至2012年间，越南首次发现感染EV71的手足口病儿童，大约有200,000例病例，死亡率为207人。大约在2012年的前7个月，检测到63,780例手足口病病例。越南国家婴儿医院副院长Tran Minh Dien宣布，58.7%的病例是由EV71引起的。在韩国，2009年春季首次发现手足口病感染患者并住院治疗；几天后发现所有患者都因严重并发症死亡。此外，手足口病在1997-2000年发生在日本，在1997年发生在新加坡和马来西亚。陈等人证明，EV71主要在亚太国家看到。而且，目前在中国、香港、韩国和越南发现了EV71的C4基因型，而在日本、马来西亚和台湾发现了B5基因型。在澳大利亚，2013年6月，大约有100名儿童感染了EV71，其中悉尼发现了四例。在柬埔寨，2012年4月至7月间，死亡率为64人，2人存活，他们都是7岁以下的儿童。感染的儿童在24小时内死亡，主要症状是呼吸问题、发热和神经异常。2012年7月6日，在24例中发现了15例EV71阳性。之后，感染率逐渐下降。2012年7月15日，世界卫生组织宣布柬埔寨没有EV71。 7.分子流行病学 肠道病毒71型（Enterovirus 71，EV71）的基因型在不同国家被检测到，如表2所示。1969年，在美国一名患有脑炎的儿童体内检测到EV-A71。之后，在1970年代，感染在美国、欧洲和澳大利亚的儿童中迅速传播。2017年，Shin等人报告称，EV-A71由衣壳蛋白VP1、VP2、VP3和VP4组成，其中VP1具有抗原性和中和因子。此外，Yi等人报告称，基于VP1核苷酸序列，EV-A71可以被分类为A、B和C三个独立的基因组。基因组A包含原型EV-A71菌株（BrCr-CA-70），1969年首次在美国检测到，但直到2008年才在中国检测到。根据Solomon等人的研究，基因组B被细分为B1、B2、B3、B4和B5等亚基因组。此外，基因组C也被分类为C1、C2、C3、C4和C5等亚基因组。而且，C4基因组再次被细分为C4a和C4b谱系。然而，基因组D首次在印度检测到，基因组E和F首次在非洲被确认。此外，EV71在亚太地区更为常见。在亚太地区，直到2008年才检测到基因组A，但自1997年以来就已识别出基因组B和C。此外，自1990-2016年以来，像B3、B4、C1和C2这样的亚群在这一地区迅速传播。同时，C4和C4a也在这一地区流行，其中C4a的核苷酸和氨基酸突变与C4b相对相同。进一步研究发现，C4a向C4b的变化是中国神经病毒性流行病增加的主要原因。从遗传和抗原分析来看，据报道C4a不仅从中国传播到越南，而且在2011年在越南南部的胡志明市高度传播。Bible等人报告称，EV-A71菌株也在亚太地区以外传播。从1963年到1986年，在荷兰检测到B0、B1和B2亚群。此外，在1987年，B基因组被C、C1和C2取代。根据流行病学研究，B1、B2、C1和C2亚群逐渐在欧洲、澳大利亚和美国传播。除此之外，从1997年开始，B3-B5、C4和C5在亚太地区被看到，但在该地区之外没有被看到。渐渐地，EV-A71开始在全球传播。从1900年到2016年，由B0、B1和B2、C2、C3、C4a和C4b亚群引起的感染迅速传播。从分子流行病学研究的基础上，发现突变的EV-A71在全球传播，而B5亚群与B1、B4、C2和C4具有不同的抗原性。 8.EV71中的临床症状 在EV71感染患者中最常见的疾病是发热（81%），伴有皮疹（70%）、失眠（66%）、呕吐（62%）、倦怠（40%）、肌阵挛（60%）和共济失调（42%）。在47名客户中进行了脑脊液（CSF）评估，其中45名为多核细胞增多症，中位数为94/ml，范围在15-920/ml之间。然而，他们中没有人的CSF标本中分离出病毒。CA16最常见的诊断载体是手足口病（HFMD），而CA5、CA9和CA10在其他公认的HFMD肠道病毒中被静态识别为HFMD的来源。EV71和CA16是高度神经毒性病毒，已在患者中引起严重的中枢神经系统问题，这些中枢神经系统并发症已被确定为致命HFMD的主要原因。来自西澳大利亚、日本、马来西亚的临床实验表明，由于CA16和EV71，手足口病（HFMD）的皮疹可能是多变的。由于CA16在手臂和腿部出现的皮疹或红斑，比EV71病毒的大水疱更多，其中皮疹在这些病毒中最常见且呈点状。EV71患者的感染三到四天的特征是口腔、牙龈、腭、丘疹和水疱性黏膜疹在唇部、臀部、脚部的分布。一些主要的临床症状在表3中简要显示。 9.病理机制 肠道病毒71（Enterovirus 71，EV71）的病理机制流程图见图3。EV71主要发生在脑干脑炎，特别影响延髓，并与心肺功能障碍有关。EV71感染在亚洲更为常见，死亡率较高。EV71引起的高烧疾病持续3-10天。手足口病的传播不仅可以通过隔离患者来控制，还可以通过保持适当的卫生习惯，比如定期洗手和经常清洁可接触物体的表面。这种病毒会导致严重的健康危害并导致死亡。EV71是一种神经性病毒，主要目标是影响脑干。EV71可以通过两条途径进入中枢神经系统（CNS）。病毒可以通过血脑屏障进入CNS，也可以通过逆行轴突运输通过外周神经进入。EV71病毒还可以通过外周运动神经传播到CNS，骨骼肌会立即被CNS感染，不仅是通过运动神经元，还可以通过其他神经途径。 图3 肠道病毒71的病理机制流程图 根据马来西亚的尸检研究，在脊髓灰质、脑干、下丘脑、下丘脑和齿状核发现了炎症。神经病毒性被认为是死亡的主要原因。Li等人提出，VP1蛋白中的L97R变异增加了EV71的神经元趋向性，尽管VP1、5' NCR和蛋白酶2A的变异影响病毒的毒力。RNA序列中的变异变化会导致一些神经系统感染。EV71感染引起的肺水肿的作用机制是破坏内侧、腹侧和尾侧延髓，导致血液流向肺部。此外，患有EV71脑干脑炎的儿童也会发展成肺水肿。 也有报道称，异常的细胞因子激活会在肺部产生严重的炎症。从几项研究中发现，患有严重EV71脑炎的儿童具有细胞毒性T淋巴细胞抗原单倍型（CTLA-4）。还有报道称，EV71会引起无菌性脑膜炎和发热，这些是儿童的不良健康影响。根据尸检研究，发现台湾和香港的EV71感染死亡率是由脑干脑炎引起的。肠道病毒不仅受病毒因素的影响，还在其生命周期中增殖宿主因素。病毒和宿主因素的相互作用在病毒复制中起着关键作用。尽管基于细胞的系统和动物模型中组织特异性病毒毒力了解甚少，但未来需要更多的研究。 10 .EV71疫苗 一些EV71感染不仅有症状，而且无症状，并且可以通过疫苗来控制。迄今为止，已经开发了不同的EV71疫苗，如灭活病毒疫苗和病毒样颗粒疫苗、DNA疫苗、亚单位疫苗以及减毒活疫苗。从先前的研究中报告，与其他灭活疫苗相比，灭活全病毒EV71疫苗更有效。从先前的发生情况来看，也发现甲醛灭活EV71疫苗对任何动物模型都非常有效和具有保护性。 另一方面，甲醛灭活EV71疫苗被表达为一种佐剂疫苗，它在III期试验中引起交叉中和抗体的回归。根据报告，中国约有30,000名儿童在灭活EV71疫苗的III期临床试验中被治愈。2015年12月，中国食品药品监督管理局正式调查了2种灭活EV-A71疫苗，这些疫苗抑制了儿童中的严重手足口病。另一方面，在台湾和新加坡开发了甲醛灭活EV71疫苗，这些疫苗进行了I期临床试验，结果对预防EV71感染非常出色。尽管灭活EV71疫苗主要用于保护儿童，但它们有潜力抑制病毒基因组的复制。 病毒样颗粒（VLPs）疫苗与灭活全病毒EV71疫苗完全不同。VLPs疫苗具有衣壳蛋白的所有表面表位，并且比灭活疫苗的效果要小。除此之外，还开发了一些新的EV71疫苗，如DNA疫苗、亚单位疫苗和肽疫苗。EV71疫苗的开发在亚洲国家是积极和正在进行的。发达国家和发展中国家的疫苗研究人员和开发人员必须共同努力，开发一种安全有效的EV71疫苗。 11.结论 EV71是一种对全球婴幼儿和儿童构成生命威胁的疾病。这种病毒感染在亚洲迅速蔓延，导致儿童出现手足口病、神经系统异常等长期健康危害。手足口病是一种病毒性和传染性疾病。儿童在接触病毒后3天内被感染，并保持传染性直到10天。这种感染的主要症状包括发热、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽、皮疹、口腔溃疡和肌肉疼痛等。迄今为止，尚未发现针对EV71病毒的特定治疗方法。症状轻微的儿童是非脊髓灰质炎肠道病毒感染的原因之一。大多数儿童可以完全康复，但有些可能会遭受严重的并发症或致命的病毒感染。因此，迫切需要治疗这些病毒感染。EV71疫苗是亚太地区乃至全球儿童的无价之宝。对灭活EV71疫苗的临床研究表明，它是对抗与EV71感染相关的严重手足口病爆发的有用武器。亚洲公司在EV71疫苗开发方面处于领先地位，表明这些亚洲国家的疫苗研发和评估有所改进。尽管如此，其他国家在针对婴儿和儿童的重要目标人群中的市场准入批准和应用面临技术和立法障碍。疫苗的可获得性、将EV71疫苗引入EPI的可能性以及疫苗标准的协调是障碍。因此，国际合作对于控制EV71疫苗在发展中国家的传播至关重要。世界卫生组织应带头制定EV71疫苗质量控制和评估标准。好消息是，美国国立卫生研究院的国家食品和药物控制研究所和国家生物标准与控制研究所正在合作为EV71疫苗制定世界卫生组织的中和抗体标准，这可能有助于标准化疫苗质量控制和评估。目前，只有中国成都研究所开发的日本脑炎（JE）疫苗获得了世界卫生组织的预认证。在成本效益高的EV71疫苗广泛可用之前，世界仍有很长的路要走。 为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要：手足口病（HFMD）是由小核糖核酸病毒科肠病毒属的病毒引起的一种病毒感染，主要影响儿童。尽管大多数HFMD病例不会引起大的问题，但肠道病毒71型（EV71）的爆发可能产生高风险的神经系统后遗症，包括脑膜炎、脑炎、肺部疾病和死亡率。在亚洲，由EV71引起的HFMD已经出现为一种高度致病潜力的急性传染病，这需要国际医学界的关注。摘要的主体部分：包括NCBI、PubMed、Google Scholar、ProQuest、Scopus和EBSCO在内的一些在线数据库也被用来通过与主题相关的关键词进行数据挖掘。付费文章是通过Siksha O Anusandhan University的中心图书馆设施获得的。这项工作描述了肠道病毒71的结构、爆发、分子流行病学以及不同的EV71疫苗。已经开发了许多疫苗，如灭活全病毒、减毒活病毒、亚病毒颗粒和DNA疫苗，以治疗患者。在亚太国家，灭活EV71疫苗接种仍然面临疫苗标准化、注册、价格以及病原体监测和测量协调方面的相当大的障碍。简短结论：近几十年来，HFMD已经成为亚太国家的严重健康危害。在中国大陆和其他HFMD高发国家，灭活EV71疫苗将是保护儿童健康的重要工具。在生产灭活EV71疫苗时，中国大陆确保保持高标准的疫苗质量。第三阶段临床研究被用来确认疫苗接种的安全性和有效性。 1.背景 肠道病毒71型（EV71）通常会引起5至7岁以下儿童的手足口病（HFMD）或疱疹性咽峡炎和神经系统异常。它在手、足和口腔处引起严重的皮疹，看起来像水泡。症状还包括发热和疼痛性类似水泡的溃疡。这种病毒可以通过粪便、唾液、痰液、呼吸道飞沫等直接从感染者传播给另一个人。此外，EV71也可以通过与感染者接触的钢、铁、纸、塑料等间接传播。通常，5至7岁年龄组的儿童由于免疫力较低，容易受到EV71病毒的影响，而成人很少受到这种病毒的影响，因为他们大多数具有免疫原性。HFMD会导致严重的健康危害，如中枢神经系统异常、呼吸问题、心血管障碍、无菌性脑膜炎、小脑共济失调、类脊髓灰质炎性瘫痪、急性脑干脑炎、心肺衰竭、暴发性神经源性肺水肿，以及死亡率的增加。HFMD通常在高温、温暖地区或春夏季节2和5中被触发，并且在温暖或潮湿的地区迅速传播。HFMD可能更多由EV71引起，而较少由柯萨奇病毒A16（CVA16）、A5、A6、A7、A9、A10、B1、B2、B3和B5引起。肠道病毒71也被称为肠道病毒A71（EV-A71），属于小核糖核酸病毒科。有时，EV71会在儿童中引起类似脊髓灰质炎的疾病和脑炎。根据Chen等人的说法，EV-A71感染对男孩比女孩构成更高的风险，但这种病毒的作用机制仍不清楚。EV71感染是全球公共卫生的主要威胁。Solomon等人报告称，存在100多种人类肠道病毒血清型，包括3种脊髓灰质炎病毒、23种柯萨奇病毒A（CA）、6种柯萨奇病毒B（CB）、31种回声病毒和39种编号的肠道病毒（EV68-71, EV73-102, EV104-107和EV109）。这些感染主要在儿童中检测到，很少在成人中检测到。此外，Lee等人确定人类肠道病毒在系统发育上分为A、B、C和D四种类型。然而，这些不同的EV71菌株是通过从感染者的唾液、痰液、鼻粘液和粪便材料中收集的细胞培养或PCR检测到的。2019年，Alexandra等人发现EV71可以通过粪-口途径进入宿主体内，最初靶向胃肠道上皮细胞而不是呼吸道。之后，它逐渐感染宿主。 2. 正文 2.1. 方法论 对截至2021年的文献进行了基本和全面的概述，以识别EV71的病毒感染。考虑了许多离线和在线数据库。Elsevier、Springer、Taylor & Francis imprints和Hindawi等声誉良好的出版商发表的综述文章和研究论文被视为本综述文章数据收集的主要来源。一些在线数据库，包括NCBI、PubMed、Google Scholar、ProQuest、Scopus和EBSCO，也使用与主题相关的关键词进行了数据挖掘。通过Siksha O Anusandhan University的中心图书馆设施访问了付费文章。会议论文、杂志、网页和书籍章节也作为文献的其他来源进行了审查和访问，以最大化关于当前瓶颈、研究程度和主题潜在效用的信息。在这篇综述中，讨论了肠道病毒71的结构、爆发和分子流行病学以及不同的EV71疫苗。EV71感染是全球公共卫生的主要威胁。感染主要见于儿童，很少见于成人。 3.EV71的结构 肠道病毒71的结构是一种单链RNA病毒，RNA基因组大小约为7.4 kb。Folegatti等人报告称，不同的肠道病毒具有不同的结构、序列、基因组和生物活性。EV71是非包膜的，呈二十面体结构，直径约为20-30 nm。此外，EV71的编码区域分为P1、P2和P3三部分。P1编码4种结构病毒蛋白，如VP1、VP2、VP3和VP4。同样，P2编码3种非结构蛋白，如2A、2B和2C，而P3编码4种非结构蛋白，如3A、3B、3C和3D。P2和P3结合形成用于结构蛋白生产的蛋白酶。此外，EV71的衣壳有60个副本的VP1、VP2、VP3、VP4，结构蛋白结合形成原型。进一步地，5个原型形成一个五聚体，12个五聚体结合形成一个病毒颗粒。相比之下，VP1、VP2和VP3存在于病毒衣壳的外层，这3种蛋白质影响宿主免疫系统。此外，VP1的一些中和表位被用作疫苗的生物标志物。基因型A具有原型菌株（Br Cr），而B具有5个亚基因型（B1至B5），C具有5个亚基因型，如C1、C2、C3、C4和C5。EV71依赖于VP1。此外，RNA基因组的5'和3'端存在一个非翻译区（UTR）。5'UTR具有帽独立翻译的内部核糖体进入位点，并与VPg（病毒蛋白）结合，而3'UTR具有聚A尾。翻译成多蛋白的RNA被病毒2A蛋白酶、3D蛋白酶和3C蛋白酶连续切割。病毒蛋白3D显示RNA依赖性RNA聚合酶活性。进一步地，小核糖核酸病毒科病毒基因组由IRES组成。因此，病毒可以进入宿主细胞并在细胞质中释放病毒基因组，IRES可以被病毒RNA解释。在病毒翻译和复制时，病毒需要IRES特异性反式作用因子（ITAFs）。它需要其他因素，如T细胞限制性细胞内抗原1（TIA-1）和TIA-1相关蛋白（TIAR）进行病毒翻译和复制。TIA-1和TIAR与病毒基因组的5'非翻译区的相互作用可以增加复制。EV71的结构如图1所示。 图1 EV71的结构表示 4.肠道病毒的分类 肠道病毒被分类为多种类型，如脊髓灰质炎病毒（PV）是肠道病毒属的一种微小、非包膜病毒，具有单链正核糖核酸基因组，约为7500nt Picornaviridae科。PV是脊髓灰质炎的致病因素，其中运动神经元是主要靶标。PV运动神经元嗜性部分是由于PVR（PV受体）的表达。在这方面，EV71与EV社区相关，但已被拆分为PV、人类EV属A，分为许多属。此外，肠道病毒68在年轻形式的肠道病毒70中诱导下呼吸道感染，这是极端急性出血性结膜炎流行病的代理，其中EV71（肠道病毒71）在多个国家加剧了无菌性脑膜炎和手足口病（HFMD）和脑炎。无菌性脑膜炎、疱疹性咽峡炎、爆发性肌痛（胸膜痛、Bornholm综合征）、手足口病、心肌炎、心包炎、腹泻、皮疹和鼻窦感染是几种疾病的迹象。在特定的先天性畸形中，也许在糖尿病的一些情况下，它们也可以发挥作用。在所有中，回声病毒引起的疾病是无菌性脑膜炎、有或没有咳嗽的发热感染和皮疹。表1描述了EV71的不同类别。 5.EV71受体与宿主细胞结合 一些重要的EV71病毒受体，如P选择素糖蛋白配体1（PSGL-1）、人类清道夫受体（hSCARB2）、人类树突状细胞特异性细胞间粘附分子-3抓取非整合素（DC-SIGN）、膜联蛋白A2（AnxA2）、硫酸肝素（HS）和唾液酸化糖链，具有与宿主细胞结合的能力。病毒受体与宿主细胞结合后，病毒外壳分离，RNA被释放。如图2所示，在宿主细胞内开始蛋白质翻译和病毒复制。 图2 EV71病毒受体与宿主身体结合过程 6.EV71在不同国家的爆发情况 最初，手足口病（HFMD）是在1957年4月在新西兰发现的，当时有8名儿童感染，而在1960年代，手足口病的主要爆发是由CVA16病毒引起的。1969年，在美国一名9个月大患有脑炎的婴儿中检测到了EV71。该病毒也在加利福尼亚被识别出来，之后它传播到了世界各地。1997年，亚太地区首次发生了手足口病的重大爆发。 1981年，手足口病首次在中国上海被识别出来。后来，在2008年，中国大约检测到488,955例病例，死亡率为126人。2008年至2012年间，中国疾病预防控制中心宣布，大约有7,200,092名感染患者被识别出来，死亡率为2,457人。EV71在中国是C4基因型的流行病。2008年5月3日，中国卫生有关部门通报说，EV71的爆发大多发生在阜阳、安徽、浙江、广东等特定地区。2008年，共发现3,3736例病例，其中22例患者死亡，而42例为严重复杂病例。大约415阜阳市24 h检出患者。2008年5月5日，浙江省发现约6,300名患者死亡率为 26 例，其中 5,151 名患者被发现安徽省手足口病病例8531例在中国被发现，受影响婴儿的年龄小于6岁或2岁。在台湾，1998年发现了大约129,101名手足口病患者，其中405名患者被发现患有脑膜炎和脑炎等神经系统疾病，死亡率为78人。2008年，通过手足口病识别出387名重症患者感染了EV71，台湾的死亡率为14人。1998年在台湾，44.4%的患者被识别为EV71，1999年为2%，2000年为20.5%。 1998年检测到的大多数EV71病例为C型基因，而1/10被识别为B型基因。EV71的死亡率在1998年为78人，2000年为25人，2001年为26人。林和邹将1998年台湾的爆发分为两个阶段。第一阶段是在6月7日，大约有405个重症病例，91%的5岁以下婴儿死亡。此外，发现16%的病例出现在六个月或更小的儿童中，而43%是7-12个月的儿童，65名中有78名儿童因肺水肿或出血而丧生，这些都与致命病毒有关。第二阶段发生在10月4日，在台湾南部发现的病例很少。2011年至2012年间，越南首次发现感染EV71的手足口病儿童，大约有200,000例病例，死亡率为207人。大约在2012年的前7个月，检测到63,780例手足口病病例。越南国家婴儿医院副院长Tran Minh Dien宣布，58.7%的病例是由EV71引起的。在韩国，2009年春季首次发现手足口病感染患者并住院治疗；几天后发现所有患者都因严重并发症死亡。此外，手足口病在1997-2000年发生在日本，在1997年发生在新加坡和马来西亚。陈等人证明，EV71主要在亚太国家看到。而且，目前在中国、香港、韩国和越南发现了EV71的C4基因型，而在日本、马来西亚和台湾发现了B5基因型。在澳大利亚，2013年6月，大约有100名儿童感染了EV71，其中悉尼发现了四例。在柬埔寨，2012年4月至7月间，死亡率为64人，2人存活，他们都是7岁以下的儿童。感染的儿童在24小时内死亡，主要症状是呼吸问题、发热和神经异常。2012年7月6日，在24例中发现了15例EV71阳性。之后，感染率逐渐下降。2012年7月15日，世界卫生组织宣布柬埔寨没有EV71。 7.分子流行病学 肠道病毒71型（Enterovirus 71，EV71）的基因型在不同国家被检测到，如表2所示。1969年，在美国一名患有脑炎的儿童体内检测到EV-A71。之后，在1970年代，感染在美国、欧洲和澳大利亚的儿童中迅速传播。2017年，Shin等人报告称，EV-A71由衣壳蛋白VP1、VP2、VP3和VP4组成，其中VP1具有抗原性和中和因子。此外，Yi等人报告称，基于VP1核苷酸序列，EV-A71可以被分类为A、B和C三个独立的基因组。基因组A包含原型EV-A71菌株（BrCr-CA-70），1969年首次在美国检测到，但直到2008年才在中国检测到。根据Solomon等人的研究，基因组B被细分为B1、B2、B3、B4和B5等亚基因组。此外，基因组C也被分类为C1、C2、C3、C4和C5等亚基因组。而且，C4基因组再次被细分为C4a和C4b谱系。然而，基因组D首次在印度检测到，基因组E和F首次在非洲被确认。此外，EV71在亚太地区更为常见。在亚太地区，直到2008年才检测到基因组A，但自1997年以来就已识别出基因组B和C。此外，自1990-2016年以来，像B3、B4、C1和C2这样的亚群在这一地区迅速传播。同时，C4和C4a也在这一地区流行，其中C4a的核苷酸和氨基酸突变与C4b相对相同。进一步研究发现，C4a向C4b的变化是中国神经病毒性流行病增加的主要原因。从遗传和抗原分析来看，据报道C4a不仅从中国传播到越南，而且在2011年在越南南部的胡志明市高度传播。Bible等人报告称，EV-A71菌株也在亚太地区以外传播。从1963年到1986年，在荷兰检测到B0、B1和B2亚群。此外，在1987年，B基因组被C、C1和C2取代。根据流行病学研究，B1、B2、C1和C2亚群逐渐在欧洲、澳大利亚和美国传播。除此之外，从1997年开始，B3-B5、C4和C5在亚太地区被看到，但在该地区之外没有被看到。渐渐地，EV-A71开始在全球传播。从1900年到2016年，由B0、B1和B2、C2、C3、C4a和C4b亚群引起的感染迅速传播。从分子流行病学研究的基础上，发现突变的EV-A71在全球传播，而B5亚群与B1、B4、C2和C4具有不同的抗原性。 8.EV71中的临床症状 在EV71感染患者中最常见的疾病是发热（81%），伴有皮疹（70%）、失眠（66%）、呕吐（62%）、倦怠（40%）、肌阵挛（60%）和共济失调（42%）。在47名客户中进行了脑脊液（CSF）评估，其中45名为多核细胞增多症，中位数为94/ml，范围在15-920/ml之间。然而，他们中没有人的CSF标本中分离出病毒。CA16最常见的诊断载体是手足口病（HFMD），而CA5、CA9和CA10在其他公认的HFMD肠道病毒中被静态识别为HFMD的来源。EV71和CA16是高度神经毒性病毒，已在患者中引起严重的中枢神经系统问题，这些中枢神经系统并发症已被确定为致命HFMD的主要原因。来自西澳大利亚、日本、马来西亚的临床实验表明，由于CA16和EV71，手足口病（HFMD）的皮疹可能是多变的。由于CA16在手臂和腿部出现的皮疹或红斑，比EV71病毒的大水疱更多，其中皮疹在这些病毒中最常见且呈点状。EV71患者的感染三到四天的特征是口腔、牙龈、腭、丘疹和水疱性黏膜疹在唇部、臀部、脚部的分布。一些主要的临床症状在表3中简要显示。 9.病理机制 肠道病毒71（Enterovirus 71，EV71）的病理机制流程图见图3。EV71主要发生在脑干脑炎，特别影响延髓，并与心肺功能障碍有关。EV71感染在亚洲更为常见，死亡率较高。EV71引起的高烧疾病持续3-10天。手足口病的传播不仅可以通过隔离患者来控制，还可以通过保持适当的卫生习惯，比如定期洗手和经常清洁可接触物体的表面。这种病毒会导致严重的健康危害并导致死亡。EV71是一种神经性病毒，主要目标是影响脑干。EV71可以通过两条途径进入中枢神经系统（CNS）。病毒可以通过血脑屏障进入CNS，也可以通过逆行轴突运输通过外周神经进入。EV71病毒还可以通过外周运动神经传播到CNS，骨骼肌会立即被CNS感染，不仅是通过运动神经元，还可以通过其他神经途径。 图3 肠道病毒71的病理机制流程图 根据马来西亚的尸检研究，在脊髓灰质、脑干、下丘脑、下丘脑和齿状核发现了炎症。神经病毒性被认为是死亡的主要原因。Li等人提出，VP1蛋白中的L97R变异增加了EV71的神经元趋向性，尽管VP1、5' NCR和蛋白酶2A的变异影响病毒的毒力。RNA序列中的变异变化会导致一些神经系统感染。EV71感染引起的肺水肿的作用机制是破坏内侧、腹侧和尾侧延髓，导致血液流向肺部。此外，患有EV71脑干脑炎的儿童也会发展成肺水肿。 也有报道称，异常的细胞因子激活会在肺部产生严重的炎症。从几项研究中发现，患有严重EV71脑炎的儿童具有细胞毒性T淋巴细胞抗原单倍型（CTLA-4）。还有报道称，EV71会引起无菌性脑膜炎和发热，这些是儿童的不良健康影响。根据尸检研究，发现台湾和香港的EV71感染死亡率是由脑干脑炎引起的。肠道病毒不仅受病毒因素的影响，还在其生命周期中增殖宿主因素。病毒和宿主因素的相互作用在病毒复制中起着关键作用。尽管基于细胞的系统和动物模型中组织特异性病毒毒力了解甚少，但未来需要更多的研究。 10.EV71疫苗 一些EV71感染不仅有症状，而且无症状，并且可以通过疫苗来控制。迄今为止，已经开发了不同的EV71疫苗，如灭活病毒疫苗和病毒样颗粒疫苗、DNA疫苗、亚单位疫苗以及减毒活疫苗。从先前的研究中报告，与其他灭活疫苗相比，灭活全病毒EV71疫苗更有效。从先前的发生情况来看，也发现甲醛灭活EV71疫苗对任何动物模型都非常有效和具有保护性。 另一方面，甲醛灭活EV71疫苗被表达为一种佐剂疫苗，它在III期试验中引起交叉中和抗体的回归。根据报告，中国约有30,000名儿童在灭活EV71疫苗的III期临床试验中被治愈。2015年12月，中国食品药品监督管理局正式调查了2种灭活EV-A71疫苗，这些疫苗抑制了儿童中的严重手足口病。另一方面，在台湾和新加坡开发了甲醛灭活EV71疫苗，这些疫苗进行了I期临床试验，结果对预防EV71感染非常出色。尽管灭活EV71疫苗主要用于保护儿童，但它们有潜力抑制病毒基因组的复制。 病毒样颗粒（VLPs）疫苗与灭活全病毒EV71疫苗完全不同。VLPs疫苗具有衣壳蛋白的所有表面表位，并且比灭活疫苗的效果要小。除此之外，还开发了一些新的EV71疫苗，如DNA疫苗、亚单位疫苗和肽疫苗。EV71疫苗的开发在亚洲国家是积极和正在进行的。发达国家和发展中国家的疫苗研究人员和开发人员必须共同努力，开发一种安全有效的EV71疫苗。 11.结论 EV71是一种对全球婴幼儿和儿童构成生命威胁的疾病。这种病毒感染在亚洲迅速蔓延，导致儿童出现手足口病、神经系统异常等长期健康危害。手足口病是一种病毒性和传染性疾病。儿童在接触病毒后3天内被感染，并保持传染性直到10天。这种感染的主要症状包括发热、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽、皮疹、口腔溃疡和肌肉疼痛等。迄今为止，尚未发现针对EV71病毒的特定治疗方法。症状轻微的儿童是非脊髓灰质炎肠道病毒感染的原因之一。大多数儿童可以完全康复，但有些可能会遭受严重的并发症或致命的病毒感染。因此，迫切需要治疗这些病毒感染。EV71疫苗是亚太地区乃至全球儿童的无价之宝。对灭活EV71疫苗的临床研究表明，它是对抗与EV71感染相关的严重手足口病爆发的有用武器。亚洲公司在EV71疫苗开发方面处于领先地位，表明这些亚洲国家的疫苗研发和评估有所改进。尽管如此，其他国家在针对婴儿和儿童的重要目标人群中的市场准入批准和应用面临技术和立法障碍。疫苗的可获得性、将EV71疫苗引入EPI的可能性以及疫苗标准的协调是障碍。因此，国际合作对于控制EV71疫苗在发展中国家的传播至关重要。世界卫生组织应带头制定EV71疫苗质量控制和评估标准。好消息是，美国国立卫生研究院的国家食品和药物控制研究所和国家生物标准与控制研究所正在合作为EV71疫苗制定世界卫生组织的中和抗体标准，这可能有助于标准化疫苗质量控制和评估。目前，只有中国成都研究所开发的日本脑炎（JE）疫苗获得了世界卫生组织的预认证。在成本效益高的EV71疫苗广泛可用之前，世界仍有很长的路要走。 目前疫苗研发仍然面临着一些挑战，如多种重要的病原体尚无有效疫苗、病原体的变异不断出现需要通用型疫苗等。为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。