近日,Arvinas公司在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上公布其靶向雄激素受体(AR)的PROTAC蛋白降解剂bavdegalutamide(ARV-110)以及其第二代AR靶向PROTAC降解剂ARV-766治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的1/2期临床试验的积极疗效、耐受性结果。基于此数据,Arvinas将优先启动ARV-766治疗mCRPC的3期临床试验,并预定在2024年第二季度与监管单位进行相关讨论。
ARV-110是由Arvinas公司开发的一款PROTAC药物,它被用于治疗前列腺癌,在I期临床试验中展现了令人满意的安全性和耐受性。ARV-110是第一个进入临床试验的PROTAC,其靶向AR(雄激素受体)治疗转移性去势抵抗前列腺癌。口服ARV-110后可有效降解野生型AR和抗雄激素治疗诱导的AR突变体。在各种前列腺癌细胞系中,ARV-110可降解95–98%的AR。在耐药模型中,ARV-110可使肿瘤生长降低70–100%。一期临床试验的初步数据表明,ARV-110在患者中表现出令人满意的安全性和耐受性。
ARV-766是Arvinas开发的第二代可口服的AR降解剂,与其前身ARV-110相比,它具有更广泛的基因型覆盖率和更好的立体化学稳定性。所有AR LBD突变,尤其是AR L702H的出现率随患病时间推移而增加。在接受新型激素药物(NHA)如恩杂鲁胺或阿比特龙初始治疗后,约25%的肿瘤中存在这些突变,这些是ARV-766的潜在治疗病患群体。由于ARV-766更广泛的降解特征,预估在接受NHA疗法后的患者群中,ARV-766的可治疗患者群体是ARV-110的3倍。
ARV-110的1/2期临床试验扩展随访数据显示,在患者肿瘤不同时存在AR L702H突变时,携带AR T878X/H878Y突变(AR 878/875;T878X=T878A或T878S)的mCRPC患者亚群的放射学无进展生存期(rPFS)为11.1个月,其中有54%患者的前列腺特异性抗原(PSA)水平降低≥50%(PSA50)。而在携带任何AR LBD突变(除L702H突变以外)的肿瘤患者中,ARV-110的rPFS为8.2个月,有36%患者达成PSA50。然而,在带有AR L702H突变的患者中,仅有8%的患者在接受ARV-110治疗后达成PSA50。
ARV-766是Arvinas开发的第二代可口服的AR降解剂,与其前身ARV-110相比,它具有更广泛的基因型覆盖率和更好的立体化学稳定性。最新临床试验结果显示,ARV-766使42%带有AR配体结合域(LBD)突变患者的PSA水平降低≥50%。具有AR L702H突变的5名患者中有3名达到了PSA50,这3名缓解的AR L702H患者都有同时出现的T878/H875突变。在带有AR LBD突变肿瘤的4名RECIST可评估患者中,有两名观察到部分缓解(1名确认部分缓解,1名未确认部分缓解)。ARV-766目前也处于2期临床研究阶段。
根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达 AR靶点注册登录后可免费获得该靶点下的在研药物、适应症、研发机构、临床试验等详细信息),截止到 2023 年10月25日,AR靶点共有在研药物247个,包含的适应症有174种,在研机构273家,涉及相关的临床试验2068件,专利多达181693件……ARV-766在晚期肿瘤患者中显示出的疗效迹象,并具有良好的耐受性,有望破解去势抵抗和去势敏感性前列腺癌未满足的医疗需求。