SABCS热评丨金锋教授与姜晓曼医生：DTP研究——HER2阳性乳腺癌精准治疗新边界的探索

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HER2阳性乳腺癌的精准治疗一直是乳腺癌治疗研究的核心挑战之一。近日，在2024年SABCS大会上公布的DTP研究（摘要号：RF1-07），为这个领域带来了全新的思考方向。该研究的目标是探讨度伐利尤单抗与双重靶向治疗结合在早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的有效性和安全性，从而引领HER2富集型乳腺癌患者的精准治疗选择。中国医科大学附属第一医院金锋教授、吉林大学第二医院姜晓曼医生分析并评论了这一研究。

 

目前，早期高危HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗主要依赖于化疗结合抗HER2靶向治疗。为了优化病理缓解率，结合免疫治疗与抗HER2靶向治疗的临床试验逐渐增多。尽管诸如KEYNOTE-522等试验已在三阴性乳腺癌新辅助治疗中取得重大突破，并在HR+/HER2-早期乳腺癌中显现出可能性，但在HER2阳性方面，免疫治疗却屡受困扰，如IMpassion050试验结果不尽理想。DTP试验则恰逢其时，通过化疗替代策略，评估度伐利尤单抗在ER/PR- HER2阳性的初期乳腺癌中的表现，力求在精准医疗的推动下，为HER2富集型乳腺癌患者提供新治疗思路。

 

研究背景简介：
度伐利尤单抗是一种人源化单克隆抗体，通过与PD-L1蛋白结合，阻断其与PD-1和CD80蛋白的作用，减弱免疫抑制，刺激T细胞攻击癌细胞。该药物常用于TNBC研究，自2016年开始也被引入HER2阳性乳腺癌患者的治疗探索中。此次DTP试验较2024年4月AACR公布的结果提供了更新数据，显示PD-L1结合阳性分数（CPS）分析中，评分高的患者更可能在此治疗组合下实现病理完全缓解（pCR）。

 

此次试验是一项单臂前瞻性开放标签II期临床研究，涉及39名HER2富集型乳腺癌患者（ER/PR阴性），未接受过任何治疗。参与者接受度伐利尤单抗、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗6个周期。研究主要衡量指标为病理缓解率，即RCB评分为0或1的患者比例。在所有可评估的患者中，67.6%达到了病理缓解，其中48.6%实现了pCR。

 

多因素分析显示，pCR与肿瘤大小、淋巴结转移状态以及分期负相关，但与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs%）和CPS呈正相关性。此外，HER2DX检测所定义的特定基因表达与pCR结果相关。HER2DX还可以通过基因表达谱检测和临床特征预估HER2阳性EBC患者在治疗后的病理完全缓解及长期生存效果。从安全性角度看，多数试验中记录的不良反应为1/2级，患者耐受性良好。

 

虽然有研究表明，HER2靶向治疗与免疫检查点抑制剂之间可能有协同效应，但目前PD-1/PD-L1抑制剂在HER2+转移性乳腺癌中的效果尚不理想。然而，在某些研究中，PD-L1阳性患者可能受益于生存改善。NCT02649686研究的负面结果部分归因于PD-L1表达缺乏，然而，早期乳腺癌普遍具有更强的免疫活性，使其理论上更适合免疫治疗策略。然而，IMpassion050和Neo-PATH等研究显示，免疫检查点抑制剂的加入并未显著提高pCR，但Neo-PATH的ER阴性组却展示出良好pCR率和耐受的不良反应。

 

在此背景下，DTP试验设计了一种创新的”去化疗“策略，通过结合靶向治疗和免疫治疗，为HER2富集型乳腺癌提供了不一样的新辅助治疗选择。巧妙的人群筛选和设计让其达到了67.6%的病理缓解率，与标准化疗方案相近。此外，对RCB＞1患者的继续化疗提升了总体病理缓解和完全缓解率，并展示了TILs%、CPS与pCR的正相关关系。继续使用单细胞RNA测序技术对肿瘤微环境和免疫细胞互动进行后续探索仍在进行中。

 

今年SBACS会议上，新药联合使用和更精细的患者群体筛选成为研究重点。DTP试验为HER2富集型EBC患者探明了“去化疗”的创新治疗方案，尽管支持免疫治疗在HER2阳性乳腺癌中的证据有限，但未来研究可能提供更多价值数据。预期通过更细化的标志物和多维药物配伍探索，HER2富集型乳腺癌的免疫治疗能有更大突破。

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