3D生物打印与柠檬细胞外囊泡结合：乳腺癌双重递送系统新突破

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乳腺癌是对全球女性健康构成重大威胁的严重疾病，其中三阴性乳腺癌（TNBC）由于其独特的生物学特性，成为治疗中的一大挑战。TNBC在乳腺癌病例中占据15%至20%的比例，因为缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2蛋白的表达，传统的激素和靶向治疗均效果不佳，化疗因此成为主要治疗方法。然而，目前的化疗药物如阿霉素（DOX）在使用过程中会出现全身毒性及耐药性等问题，因此亟需新的治疗策略。

 

最近，意大利天主教圣心大学的研究团队在《Biomed Pharmacother》上发表了一项突破性研究。文章题为《将植物来源细胞外囊泡释放与系统性DOX结合在3D生物打印的三阴性乳腺癌中发挥协同效应》。研究人员成功研发了一种基于3D生物打印的双重递送系统，将柠檬来源细胞外囊泡（CLEVs）和阿霉素结合使用，为TNBC治疗提供了新的研究方向。

 

柠檬来源的细胞外囊泡因其生物相容性、安全性以及生产方便性，比起哺乳动物细胞来源的囊泡更具优势。研究团队运用3D生物打印技术，将这些细胞外囊泡嵌入到明胶甲基丙烯酰基（GelMA）支架内，制成特定结构的支架贴片。GelMA支架不仅自身具有优越的生物相容性和可调节的机械性能，还能为治疗剂的封装和控释提供理想平台。

 

研究人员在实验中初步对这一系统的性能进行了全面评估。通过原子力显微镜对支架的机械特性进行细致分析，结果显示，95%甲基丙烯酸化的GelMA支架表现出更高的刚度，其杨氏模量是50%甲基丙烯酸化支架的两倍。这一特性不仅增强了支架的稳定性，还对EVs的释放有着深远影响。

 

在细胞外囊泡从支架释放的研究中发现，支架的刚度、交联光强度及物理孔隙率均发挥关键作用。实验表明，EVs能够在高达7天的时间内持续从支架释放，其中95%甲基丙烯酸化支架在75%和100%光强度交联条件下表现出最为理想的释放性能，且采用了0.1 mm立方填充网格的结构。

 

在细胞摄取实验中，单独或联合使用EVs和DOX时，HCC-1806细胞对其摄取均十分高效。联合使用时，EVs主要集中于细胞质，DOX则主要分布在细胞核，二者没有干扰各自的摄取，显示出良好的协同治疗潜力。

 

进一步的实验表明，在3D TNBC模型中，DOX对癌细胞具有明显的剂量依赖性细胞毒性，IC50为0.344 μg/mL。DOX诱导细胞内活性氧（ROS）水平明显增加，这一现象是细胞死亡早期的关键。然而，当EVs支架贴片与DOX联合作用时，协同效应显著体现。经过48小时和7天培养，联合治疗组的细胞活力大幅下降，ROS水平显著增加，对细胞迁移和聚集起到了抑制效果。

 

在侵袭性TNBC模型中，该联合治疗策略同样表现出强大的抗癌性能。细胞行为观察显示，联合治疗能够有效抑制细胞增殖和迁移，使细胞密度显著降低。在第7天时，联合治疗组的核心细胞密度较对照组降低约60%，此结果为应对侵袭性肿瘤提供了有力的实验支持。

 

值得注意的是，EVs嵌入支架还展现了调节细胞行为的双重作用。对成纤维细胞，支架表现出促进细胞增殖、增强黏附能力和加速伤口愈合的效果；而对HCC-1806癌细胞则明显抑制其生长。这种对不同细胞类型的分化影响使其在肿瘤治疗及组织修复中展现出独特的应用潜力。

 

综上所述，此研究首次将3D生物打印与天然来源的细胞外囊泡结合，打造了一种高效的双重递送系统。在TNBC治疗中，这一系统展示出卓越的协同效果，显著抑制癌细胞的活力、聚集和迁移，为TNBC患者带来更有效和安全的治疗新方案，预计将在未来改善患者的预后及生活质量。

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