浙江大学刘婷、方东、黄俊团队在Nature子刊揭示BRCA1-2合成致死新机制，开辟癌症治疗新靶点
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近年来，合成致死策略在肿瘤细胞的精准治疗中引起了广泛关注，其中BRCA1/BRCA2基因突变患者使用PARP抑制剂（PARPi）已经展现出了良好的临床效果。然而，尽管在BRCA1/2突变的肿瘤病例中，PARPi疗效也并不普遍适用。这一现象不仅是因为耐药性的原因，还因为BRCA1/2参与的生物过程比学术界此前了解的更为复杂。BRCA1/2不仅在复制叉的稳定性方面扮演关键角色，而且这些机制的分子细节尚未被全面阐明。
2025年1月14日18时，浙江大学的刘婷教授团队、方东教授团队及黄俊教授团队（博士生谢海华、宋礼志为共同第一作者）在Nature Chemical Biology期刊上联合发表了一篇研究论文，题为“Synergistic protection of nascent DNA at stalled forks by MSANTD4 and BRCA1/2-RAD51”，揭示了BRCA1/2的新合成致死路径。
本研究通过揭示一个新蛋白MSANTD4，其拥有类似TRF1/TRF2的Myb/SANT-like DNA结合结构域，可以结合在复制叉翻转臂的3'-ssDNA末端，特异性地阻遏RPA-WRN/BLM-DNA2复合物对翻转臂上新DNA的过度降解，从而维持复制叉的稳定性。令人瞩目的是，该通路独立于现已知的BRCA1/2-RAD51介导的机制。
首次，MSANTD4在复制叉稳定性中的重要功能及其分子机制被报道，为更深入理解复制叉稳定性及其在肿瘤治疗中的潜力提供了新的视角。
在高等真核生物中，复制叉翻转是一种应对复制压力的古老机制，借助转位酶和拓扑异构酶等因子，三叉结构可以被改造为更坚固的四叉结构。然而，复制叉翻转臂较易受核酸酶攻击导致新生DNA链降解，这进一步引发基因组不稳定。
已有的研究指出，BRCA1/2通过RAD51-DNA核纤丝能够部分保护复制叉的翻转臂。尽管如此，独立于BRCA1/2-RAD51轴的配套保护机制依然需进一步揭示。
本研究着眼于如何精确控制这些复合物的活性，在精密调控复制叉以及增强其防护机制的问题上取得重要进展。研究发现，MSANTD4在复制压力下被招募并结合至3'-overhanged DNA，与BLM或WRN的解旋活性进行对抗，防止新生DNA的降解。
值得注意的是，MSANTD4缺失会导致细胞内新DNA降解增多，细胞对复制压力的敏感性提高。由于MSANTD4的保护机制独立于BRCA1/2-RAD51，研究还发现MSANTD4缺陷加速了BRCA缺陷细胞中新生DNA的降解，显著提升了其在复制压力下的敏感性，展现了“合成致死”效应。
总而言之，本研究提供了关于MSANTD4在复制叉稳定性中的全新视角，阐明了其在保护新生DNA链中的机制，与BRCA1/2-RAD51合力的另一种复制叉保护模式，为发展基于合成致死的BRCA1/2突变肿瘤治疗方案提供了新的潜在靶标。
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