RXRs

2025年4月28日，Journal of Medicinal Chemistry上发布文章Artificial Intelligence in Natural Product Drug Discovery: Current Applications and Future Perspectives。该文章的核心内容聚焦于人工智能在天然产物（Natural Products, NPs）药物发现中的应用、进展和未来展望。详细探讨了AI技术如何通过机器学习（ML）和深度学习（DL）等方法加速天然产物药物的发现过程，并分析了当前面临的挑战和未来的发展方向。药物研发和过程是一项耗时、复杂、成本高昂且风险较高的工作，其临床成功率大约仅为12%。为了简化这一流程并降低相关成本，各种创新方法应运而生，其中计算机辅助药物设计（CADD）在过去三十年中已成为设计小分子药物的有力工具，其成功率高于传统的高通量筛选（HTS）方法。近年来，人工智能（AI）的进展显著增强了CADD的能力，尤其是在数据处理、生成能力、药物再利用效率以及识别复杂数据模式和人类难以察觉的联系方面。AI与统计分析的结合，即化学信息学研究，已在药物发现中取得了令人鼓舞的成果。大量文献阐述了AI算法在多个领域的应用和方法，例如新药设计（de novo drug design）、药物再利用、ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测、分子性质预测、合成规划以及临床试验受试者招募等。然而，在药物发现的背景下，关于AI在天然产物（NP）化学领域的应用研究仍然显著缺乏。尽管AI研究主要集中在合成小分子上，但将AI的潜力应用于NP化学以促进科学进步和发现新成果是至关重要的。在药物发现的背景下，天然产物（NPs）是指由生物体（包括植物、动物和微生物）产生的化学化合物或物质。尽管NPs具有巨大的潜力，但从中发现药物的过程仍面临诸多挑战。如图1所示，这一过程从提取和分离初级和次级代谢产物开始，采用生物测定导向分离和色谱法等技术。这些化合物的结构阐明通常涉及先进的光谱学方法，包括核磁共振（NMR）、质谱（MS）和X射线晶体学。然而，这些程序可能非常耗时，例如从太平洋紫杉树中开发抗癌药物紫杉醇的过程就花费了30年时间。NP药物发现的关键挑战包括生物活性分子的有限可用性、分子结构的复杂性以及有前景化合物的低产量。去重复化（Dereplication）即识别已知化合物的过程，有助于减少冗余，但也突显了发现新实体的困难。此外，NPs通常表现出低溶解性、不稳定性或毒性等特性，这些特性使得它们在临床应用中更加复杂。NPs与多个蛋白靶点的复杂相互作用既为多靶点治疗提供了机会，也带来了与非靶点效应相关的风险。技术进步，特别是AI驱动的进步，正在改变NP药物发现的格局。AI使得化合物筛选更快、分子性质预测更准确，并支持从NP启发的药物的创新设计。机器学习（ML）技术和先进的计算工具赋予研究人员克服传统障碍的能力，更高效地探索NP资源。持续的AI整合有望充分挖掘天然产物的治疗潜力，促进复杂疾病创新疗法的发展。尽管存在挑战，但NPs由于其多样的化学结构和生物活性，一直是新药和治疗药物的丰富来源。随着分析和分离技术的进步，科学家们已从天然来源中鉴定出特定的生物活性分子。随后通过对这些化合物进行湿法实验室修饰合成类似物和模拟物，开发出了高效的药物。NPs还在治疗难治性疾病方面表现出疗效。例如，用于治疗多发性硬化症的芬戈莫德（图2）源自于Isaria sinclairii的次级代谢产物。重新激发使用NPs作为药物发现灵感来源的兴趣，为推进医疗保健提供了独特的机会。值得注意的是，在1981年至2006年期间，约50%的FDA批准的药物是NPs或其合成衍生物。海洋NPs特别有希望成为抗癌和抗病毒药物，许多已获许可的药物就是从它们中衍生而来的。此外，某些类型的食用藻类已作为潜在的抗肥胖物质来源而出现。然而，尽管它们对制药探索具有吸引力，但由于对可获得性（生态可持续性）、合成成本和时间（经济可持续性）以及其分子作用机制往往不明确（科学可持续性）的担忧，NPs作为药物在药物化学界的支持度有所下降。此外，该领域还面临独特的障碍，这些将在本文后面详细讨论。AI驱动的信息处理技术与复杂的指标相结合，在现代研究中发挥着关键作用，有助于发现有前景的生物活性分子，并为目标化合物组提供全面的见解。NP化学中使用AI算法的研究激增标志着研究方法的范式转变，使得有效检测化合物、系统地将NPs分类到不同的化学和治疗类别以及加速化合物提取等应用成为可能。这一观点深入探究了AI对NP药物开发的变革性影响，强调了先进的方法学，如创新药物设计和药物再利用。文章批判性地分析了数据基础在充分发挥AI潜力中的关键作用，强调了在去重复化（dereplication）技术和光谱分析方面取得的重要进展。通过提供AI原理的基本理解，强调了稳健的数据架构对于无缝集成到复杂的天然产物药物发现领域的必要性。讨论聚焦于天然产物衍生药物发现的独特挑战和进展，提供了前瞻性且全面的分析。认识到导航非核心资源的复杂性，同时明确了实现从发现到发展转变的关键技术。这种视角有意识地避免深入到更广泛的分子表征技术和通用AI框架，因为这些主题已在其他地方被广泛地覆盖。相反，文章专注于AI在天然产物药物开发中的具体应用和挑战，除了直接相关的情况外，不涉及合成药物发现的例子。本质上，本研究旨在吸引对AI在天然产物药物发现中作用有浓厚兴趣的研究人员，并对促进从发现到发展的关键技术提供独特的见解，同时强调这一动态领域的持续进展和持续挑战。图2展示了一些从天然来源获得的已知药物分子的结构。AI：开创药物发现的新纪元人工智能（AI）、机器学习（ML）和深度学习（DL）是计算机科学中相互关联的概念，它们在推动药物发现方面发挥着关键作用。AI专注于通过机器（尤其是计算机系统）模仿人类的认知过程，包括学习、推理、解决问题、感知、语言理解以及决策制定。其目标是创建能够感知环境并采取行动以实现特定目标的智能实体。AI的应用范围广泛，从自然语言处理（例如使用大型语言模型，如ChatGPT）到计算机视觉、机器人技术和自动化系统。在药物发现中，AI显著增强了活性预测、结构-活性关系（SAR）研究和分子设计的能力。例如，AI驱动的分类任务涉及根据药物候选性或毒性等属性对分子进行分类，这直接影响活性预测，能够快速识别具有理想特性的化合物。回归任务则预测连续值，如药物效力或与特定蛋白的结合亲和力，这对于细化SAR研究中的预测和优化分子设计至关重要。ML是AI的一个子集，专注于开发能够使计算机从数据中学习并进行预测或决策的算法和统计模型。ML算法通过学习提升系统性能，而无需明确编程。ML的技术包括监督学习（从标记数据中学习）、无监督学习（识别未标记数据中的模式）、半监督学习（从少量标记数据和大量未标记数据中学习）以及强化学习（基于奖励或惩罚的试错学习）。图3a提供了应用于药物发现的AI/ML技术的概述，突出了支持向量机（SVM）、神经网络和决策树等特定算法及其在筛选过程不同阶段的用途。这些方法使研究人员能够构建预测模型，识别分子结构与生物活性之间的关系，这是SAR分析的基础。DL是ML的一个子领域，专注于训练具有多层（深度神经网络）的人工神经网络，以理解复杂的数据表示。受人类大脑神经元结构和功能的启发，DL在图像和语音识别、自动驾驶等领域表现出色。在药物发现中，DL自动识别复杂模式和特征的能力使其在分子设计中具有不可替代的价值。例如，卷积神经网络（CNNs）在分析用于SAR研究的分子结构和虚拟筛选（VS）过程中特别有效，而循环神经网络（RNNs）则处理新分子设计中的序列到序列学习。此外，强化学习（RL）算法通过迭代学习和反馈循环优化药物发现中的决策制定，通过完善分子合成路径和化合物设计策略，直接促进了药物创制。生成对抗网络（GANs）是一种生成性AI模型，通过从现有化学数据中学习来生成新化合物，而自编码器则有助于分子表示学习，两者对于分子设计和SAR研究都至关重要。自然语言处理（NLP）和计算机视觉作为AI的重要组成部分，在天然产物药物发现中也展现出巨大潜力。NLP算法能够分析科学文献、专利和天然产物相关数据库中的大量文本数据，提取化学结构、生物活性、合成路线和分子相互作用等关键信息。这些信息被输入到ML模型中，用于预测分析、虚拟筛选和SAR研究，帮助研究人员更好地理解分子结构如何影响生物活性。此外，基于NLP的聊天机器人（如基于大型语言模型的OpenAI的ChatGPT）和知识管理系统可以协助研究人员访问和检索相关数据，解答问题，并导航复杂的数据集，从而提高药物发现计划中的生产力和决策的科学性。例如，InsilicoGPT（https://papers.insilicogpt.com）是一个即时问答工具，它将回答与特定研究论文中的段落和参考文献联系起来，方便用户与论文及其他相关论文进行互动。据该网站信息，该工具于2023年6月首次发布，当时ChatGPT尚未具备此类功能。AI中的计算机视觉技术可以通过分析来自各种天然来源的视觉数据来补充NLP的能力。例如，算法可以分析植物、海洋生物和微生物培养的图像和视频，识别独特特征，检测生物活性成分，并评估生长趋势和环境因素。这种视觉分析为研究人员提供了关于自然多样性的关键见解，有助于样本收集策略，并通过表型筛选方法支持药物发现，这些方法与活性预测直接相关。此外，将计算机视觉与光谱学方法（如质谱和色谱法）相结合，可以分析天然产物的化学轮廓和光谱，简化生物活性化合物的鉴定和表征过程。结合基于NLP的数据挖掘和基于计算机视觉的图像分析，研究人员能够加速从广泛的天然来源中发现新药，最终有助于更高效的活性预测、SAR分析和分子设计过程。天然产物药物发现领域在数据库的组织、完整性和可访问性方面面临重大挑战。尽管存在像PubChem和ChEMBL这样的大型数据库，但它们的数据往往缺乏针对天然产物-特异性的全面文档，例如提取物和组分的生物测定信息。许多天然产物数据库对学术用户不可用，或者不允许下载完整数据集，这为AI模型的训练设置了障碍。此外，科学出版物通常是数据共享的主要方式，但这些数据通常以非机器可读格式发布，使得自动化数据提取变得复杂。在整理天然产物数据时的关键问题包括将图像转换为结构、解决命名冲突以及提取实验元数据。标准化的数据收集实践，例如使用一致的培养基，对于改善数据的可比性至关重要。像NCI60肿瘤细胞系用于抗癌药物筛选和社区驱动的CO-ADD方法等努力旨在生成标准化的数据集，但已发表的阴性结果的缺乏仍然引入了偏差。NP Atlas、COCONUT、LOTUS和MIBiG等数据库已成为化学结构和生物合成基因簇（BGCs）的不可或缺的资源，支持ML应用。图3b展示了将ML整合到工作流程中的示例，从识别微生物组数据集中的疾病相关BGCs到临床试验候选药物的实验验证和开发。同样，像GNPS和NP-MRD这样的光谱数据库增强了对质谱和NMR数据的可访问性。海洋特异性数据库也为药物发现工作做出了贡献。然而，要充分发挥AI在天然产物药物发现中的潜力，需要将研究数据数字化为开放、结构化的格式。为此，数据库必须采用标准化格式，包含注释的化学结构，并提供完整的元数据。这样的进步将使数据在研究中的整合和利用更加高效，从而在天然产物药物发现中取得重大进展。人工智能在天然产物药物发现中的应用在当前的药物发现和开发格局中，人工智能（AI）的融入从根本上改变了天然产物（NPs）的利用方式。AI算法能够快速高效地从复杂混合物中识别、分类和去重复化化合物，极大地促进了对新型生物活性分子的探索。此外，这些算法在预测分离化合物的生物活性方面表现出色，使研究人员能够根据药理学特性优先考虑潜在的候选药物进行进一步研究。此外，AI驱动的分子对接和虚拟筛选技术在预测化合物与蛋白质之间的相互作用方面发挥了重要作用，从而加速了药物开发中潜在化合物的识别工作。图4概述了药物发现中使用的各种机器学习（ML）框架。每个模型利用不同的输入数据来实现与药物开发相关的特定预测。该图展示了如何使用多样化的ML方法来预测，如估计结合亲和力、对NPs进行分类、评估生物活性、预测多靶点特性以及识别生物合成基因簇（BGCs）等不同目标。这种可视化表示突出了ML技术在药物发现过程中不同目标中的适应性。此外，AI模型在预测合成路径方面发挥着关键作用，这对于天然产物的高效和可扩展生产至关重要。通过优化合成路线，AI有助于降低成本、提高可重复性，并促进新型天然产物及其衍生物的开发。此外，AI还助力于优化提取工艺、评估药代动力学、预测毒性以及整合生物数据。通过提供全面的工具包，AI推动了基于天然产物的药物发现和优化策略，促进了新型化合物的开发，并提高了药物开发的整体效率。1．AI在天然产物靶点预测和去伪中的应用由于天然产物（NPs）具有与生俱来的三维结构，与主要为“平面”结构的合成化合物形成鲜明对比，因此它们在发现活性化合物方面具有巨大潜力。这些天然来源的物质更有可能与转运系统有效相互作用，从而促进其递送至靶点。AI在天然产物研究中的一个重要作用是预测药物候选物的分子靶点、生物活性和潜在副作用。在这些领域的准确预测引导研究人员朝着药物开发最有希望的化学空间区域前进。这在基因组挖掘中尤为重要，因为大量的候选生物合成基因簇（BGCs）使得识别具有真正药物潜力的基因簇变得极具挑战性。AI与其他技术的结合可以帮助应对这种复杂性。有前景的NPs向可行的药物候选物的进展通常由于对它们的靶点了解有限而受到阻碍，这使得临床前测试和优化变得复杂。鉴于在大规模分离和研究代谢物方面的挑战，通过实验确定这些分子的作用机制成本高昂且劳动密集。基于分子结构高效预测最可能的靶点的计算模型是当前研究的热点。各种计算药物发现方法已被证明在识别NP靶点方面非常有效，包括对接、聚类、生物活性指纹、药效团和机器学习。有时，这为已经处于临床试验中的NPs带来了新的见解。尽管目前存在局限性，但这种方法的成功以及先进机器学习模型准确性的不断提高表明，该领域的进一步发展是可能的。这些进展将导致更定制化和增强的模型。NPs的具体结合位点通常是未知的，特别是因为生物活性NPs通常是通过基于可观察性状的测试发现的，缺乏对其蛋白质药物靶点的明确识别。在筛选技术的进步和实验室方法的创新下，“靶点垂钓”技术应运而生，旨在揭示NPs的潜在作用机制。计算上的进步，如机器学习模型和在线平台，在评估公共化学库中记录的NPs的治疗能力方面发挥了关键作用。这些工具被称为去伪预测器，利用监督或半监督机器学习算法，基于标记和未标记的特征进行训练，以预测NPs的蛋白质靶点。许多在线平台结合机器学习技术用于配体导向的靶点垂钓，主要依赖于化学相似性搜索。表1总结了用于这一任务的一些工具。市场上有许多用于靶点和活性预测的软件工具，范围从基于结构的（例如对接）到基于配体的方法（例如基于亚结构、药效团、形状的方法）。虽然没有一种方法是完美的，但每种方法都有其独特的优势。其中最成功且应用最广泛的是TIGER，它适用于NPs。TIGER算法基于配体的二维化学结构（化学构成）工作，不考虑靶点结构，使其适用于广泛的靶点和配体。大多数靶点预测工具，包括TIGER，是使用小分子参考数据开发的。它们的预测准确性通常在应用于较大NP结构（如大环或肽）时受到影响。为了部分缓解这一问题，可以将大的NP虚拟分解为较小的部分，并对得到的“药物大小”的片段进行靶点预测。除了为大型NPs提供直接的靶点和活性预测外，基于片段的预测有时还指出了最重要的功能传递亚结构部分（图5中的蓝色部分），这些部分可用于化学衍生化和指导优化。图5展示了使用TIGER识别新靶点的三个例子。对于小型NP白藜芦醇，预测并实验验证了其对雌激素受体β的拮抗作用。对于中等大小的抗癌多肽doliculide，软件识别出前列腺素E受体EP3的拮抗作用。对于聚酮类化合物archazolid A，已知其为V-ATPase抑制剂，软件识别出farnesoid X受体和其他先前未知的靶点。除了为大型NPs提供直接的靶点和活性预测外，基于片段的预测有时还指出了最重要的功能传递亚结构部分（图5中的蓝色部分），这些部分可用于化学衍生化和指导优化。2．AI在天然产物基因组和代谢组挖掘中的应用AI已被越来越多地用于从序列或光谱数据中预测生物合成基因和代谢物结构，显著加速了天然产物（NPs）的发现。基于规则的技术，如预测次级代谢组信息（PRISM）和antiSMASH，仍被广泛用于识别NPs中的生物合成基因簇（BGCs）。这些方法在发现未聚集的途径或新型BGCs方面表现出色，但在识别已知BGC类别方面存在不足。在这种更复杂的情况下，机器学习（ML）算法相较于基于规则的方法展现出显著优势。这一过程与图3b中描述的工作流程一致，其中ML在识别疾病相关的BGCs以及将其推进到验证和药物候选物开发方面发挥了关键作用。例如，基于深度学习（DL）或支持向量机（SVM）的方法，如ClusterFinder、DeepBGC、GECCO和SanntiS，以及针对核糖体合成和翻译后修饰肽（RiPPs）的基因组挖掘技术，已被用于识别传统基于规则的注释方法未能捕获的BGCs。这些方法通过序列特征（如基因家族、蛋白质结构域和氨基酸序列特征）进行训练，尽管其假阳性率高于基于规则的技术，且对已知BGCs形式存在假阴性，但它们已经在发现新型NP生物合成途径方面证明了自身的价值。例如，pristinin A3（图6）是通过decRiPPter算法发现的一种新型lanthipeptide类化合物，该算法旨在预测新的RiPP家族。此外，通过DeepRiPP及其基于DL的RiPP前体检测模块，还发现了RiPPs deepflavo和deepginsen，它们的前体肽编码位置与任何相关生物合成酶的距离较远。代谢组学能够直接鉴定生物合成产物，即使其确切结构未知，而基因组挖掘技术只能暗示生物合成潜力。然而，从质谱（MS）数据中推断分子框架和亚结构并非易事。因此，AI被用于解决MS基础代谢组挖掘中的常见问题，如保留时间预测、分子式注释、分子类别注释以及使用MS相似性度量进行库搜索和匹配。这些算法的实用性仍受到标记有代谢物片段离子化学结构的串联质谱（MS/MS）光谱数量有限的限制。然而，通过输入缺失数据，例如直接从代谢物结构估算化学指纹或模拟光谱，可以改进这些方法。同样，AI也在推动核磁共振（NMR）代谢组挖掘任务的发展，深度学习为NMR光谱重建、去噪、峰提取、偶合预测和光谱去卷积开辟了新路径。新的AI算法需要将基因组挖掘的BGCs和基因簇家族与非靶向代谢组挖掘的光谱和预测的分子类别联系起来。例如，最近的深度学习算法进展使得能够从NP化学结构预测生物合成途径成为可能，并为与BGCs的匹配奠定了基础。这些算法将在鉴定缺乏注释的BGCs和分子结构方面发挥关键作用，弥合基因组学和代谢组学之间注释的巨大差距。如图3b所示，这种AI驱动的工作流程展示了弥合基因组挖掘的BGCs与代谢组挖掘光谱之间差距的潜力，从而能够发现新的治疗化合物。3．AI在天然产物合成规划中的应用在自然世界中，许多分子结构复杂，通常包含多个环状结构和手性中心。例如，ciguatoxin CTX3C（图7）具有13个环和30个立体中心，其合成在2001年由日本的一个研究团队完成。而像维生素B12（图7）这样复杂的分子，其首次全合成在1972年完成，耗时12年，涉及超过90步反应，由100多名合作者共同完成。此前，合成规划软件主要针对较为简单的类药分子，采用分步合成的方法。然而，对于更大、更复杂的纳米颗粒，需要采取独特的策略。为了应对这一挑战，Chematica/Synthia合成规划程序的开发者引入了四种基于历史专家合成经验的启发式规则。这些规则使程序能够更好地模拟复杂合成所需的策略性思维，成功为具有挑战性的天然产物（如callyspongiolide，图7）生成可信且创新的合成路径。在过去五十年中，教会算法系统地设计多步有机合成一直是一个挑战。然而，随着软件开发的进步，例如逻辑和启发式应用于合成分析（LHASA），人类操作员可以在每个阶段对反应做出决策。如今，许多软件平台能够自主规划整个合成过程。然而，这些程序的功能是循序渐进的，目前仅限于人类化学家可以在没有计算机辅助的情况下快速设计的相对简单的目标。此外，这些算法尚未能够为复杂天然产物设计出可行的路径，因为这些分子需要广泛的多步规划，而仅依赖相关文献是不现实的。为了克服这一挑战，Barbara Mikulak-Klucznik及其同事展示了计算合成规划的潜力，前提是程序对有机化学的理解和数据驱动的AI能够通过因果关系进行深化。这种改进使程序能够跨多个合成步骤进行战略性规划。通过类似于图灵测试的测试，研究人员发现，由这种程序设计的路径与人类设计的路径几乎无法区分。此外，他们还在实际环境中成功验证了三种计算机生成的天然产物合成路径。这些发现共同表明，在专家水平上实现自动综合规划是可行的，这取决于不断增强的反应知识库和对代码的进一步优化。Chematica程序自主设计了engelheptanoxide C（图7）的合成路径，这是一种从黄杞中分离出来但从未被合成过的天然产物。计算机规划的路线在实验室中成功执行。2020年，Synthia被改进以设计复杂天然化合物的合成路线。经过验证，其路线更加精细且独特，与化学家设计的路线相当。研究人员选择了三种复杂的天然化合物，包括(-)-dauricine、(R,R,S)-tacamonidine和lamellodysidine A（图7），其中后两者之前未被完全合成。他们从Synthia的建议中选择了最佳合成路线，并在仅调整反应条件的情况下验证了16条路线，成功合成了(R,R,S)-tacamonidine和lamellodysidine A。尽管没有算法能够为复杂天然产物设计出可行的路线，因为需要高级的多步规划和不可靠的文献先例，但该研究表明，通过增强有机化学知识和AI程序，计算合成规划是可行的。通过类似于图灵测试的测试，合成专家发现，计算机设计的路线与人类设计的路线几乎无法区分。此外，三种计算机设计的天然产物合成路线在实验室中成功验证，表明实现专家级自动化合成规划是可行的，前提是进一步改进反应知识库和代码优化。另一种工具是ICSYNTH，它是一种基于从广泛化学研究中编译规则的软件。该工具协助用户识别可行的路径，类似于理解哪些道路畅通或拥堵。用户可以根据成本效率、速度或可靠性等偏好自定义路线。一项研究将ICSYNTH在建议新合成路线方面的表现与项目化学家的历史头脑风暴和文献数据进行了比较。研究结果表明，ICSYNTH显著提高了研发化学家的生产力，如在阿斯利康公司经常使用ICSYNTH设计AZD4635等化合物的路线（图7），这是一种腺苷A2A受体拮抗剂。另一项研究提出了一种新方法，将蒙特卡洛树搜索和符号AI相结合，以发现逆合成路径。利用在大量有机化学反应数据集上训练的扩展和过滤网络，结合蒙特卡洛树搜索，该系统表现优于传统技术，成功识别的分子数量几乎是传统技术的两倍，并且速度显著加快。在盲法评估中，化学家验证了计算机生成的路径与文献中的路径相当，突显了该方法的有效性。尽管在天然产物合成规划方面仍有许多工作要做，但目前的软件程序可能会成为化学家的有价值工具。尽管取得了进展，但计算机辅助合成尚未完全解决，很少有AI工具专门用于天然产物合成，并且缺乏足够的训练数据限制了深度学习方法的应用。天然产物的复杂性使得即使是专家化学家也难以处理，因为它们的行为不可预测，且需要密集的方法。尽管工业制药合成路线的平均步数为8.1步，但一些复杂目标可能需要超过100步。然而，更强大的算法最终可能会克服这些挑战。有关更多信息，读者可以参考文献。一些用于分子合成规划的基于AI的工具总结在表2中。4．AI在天然产物的分类、筛选和鉴定中的应用天然产物（NPs）在自然资源中含量丰富，但如何从复杂的混合物中检测到它们仍然是一个挑战。例如，在生物活性导向分离过程中，弱活性化合物的聚集往往会阻碍进展。为了应对这些挑战，将AI与现有知识相结合可以显著加速生物活性化合物的发现和应用。用于评估化合物生物活性的常用方法是虚拟筛选（VS），它可以分为基于结构和基于配体的研究。基于结构的研究侧重于分子与靶标蛋白的相互作用，依赖于结合模式来估算活性，但需要大量的计算资源和详细的蛋白质数据。相比之下，基于配体的研究根据化学结构的相似性来预测活性，假设新的活性化合物与已知化合物相似。由于生物活性与化合物结构之间的相关性，大量计算研究致力于活性评价。然而，在基于配体的方法中，选择合适的相似性度量和分子指纹仍然是一个挑战。定量构效关系（QSAR）研究使用数学模型将结构与活性相关联，预测具体的活性值或活性的存在。判别模型特别适用于预测具有不同结构的化合物的活性。与合成分子相比，天然产物具有独特的结构特征，包括多样的形状、复杂的环状系统、较高的氧含量以及较低的氮、硫和卤素含量，它们富含sp³杂化的碳原子、手性中心和氢键官能团。较小的天然产物往往表现出刚性，而较大的天然产物（如大环化合物）则提供了灵活性，从而增强了与蛋白质的结合和相互作用。这种结构优化归因于与蛋白质靶标的共同进化。用于聚焦化合物库的计算工具需要评分系统来评估天然产物的相似性。Ertl等人开发了天然产物相似性评分，基于天然产物特征结构片段评估相似性。通过与合成分子和DrugBank条目的比较验证了该评分，激发了天然产物相似性评分（NaPLeS）网络应用的开发。此外，扩展连通性指纹（ECFP）等方法也被用于衡量与天然产物的相似性。机器学习进一步完善了天然产物相似性评分，实现了对大型化合物库的类药性、类代谢物和类先导性的有效分析。除了经验规则外，机器学习还增强了分子组装（MA）指数等方法，该指数由Marshall等人引入，用于量化分子复杂性。该指数与质谱碎片复杂性高度相关，有可能作为设计天然产物启发药物的适应性函数。通过AI技术，天然产物的生物活性研究取得了显著进展，为药物发现提供了新的见解和方法。例如，AI促进了靶向PLK1（细胞增殖的中心蛋白）的共价结合天然产物的识别，展示了AI在预测分子相互作用方面的精确性。AI的作用还扩展到了应对当前的紧迫挑战，例如通过基于配体的机器学习和基于结构的对接研究SARS-CoV-2的潜在活性，展示了这些技术的适应性和相关性。进一步证明AI潜力的研究表明，对来自Delisea pulchra的furanones的3D构效关系（3D-SAR）的实验数据与计算药效团假设之间存在高度一致性，强化了AI生成模型的可靠性。除了针对特定靶标的定义外，AI技术还促进了更广泛的生物活性分析。通过聚类化学结构，可以评估天然产物的治疗潜力，整合结构和生物活性数据，为药物发现提供有力的见解。机器学习模型已被开发用于准确预测天然产物的靶标蛋白，利用广泛的数据库和预测框架提高准确性。例如，“STarFish”网络工具的创建展示了如何将这些模型应用于更广泛的科学研究。将来源生物体的基因组数据纳入其中，进一步丰富了生物活性预测。例如，机器学习已应用于从生物合成基因簇（BGCs）预测抗生素活性，展示了基因组信息和AI在药物发现中的动态整合。在抗肿瘤治疗领域，天然微管抑制剂如紫杉醇（图1）和伊沙匹隆（图8）已成为天然产物在药物发现中的关键成功案例。最近，深度学习模型识别出其他β-微管抑制剂，如eleutherobin、bruceine D和phorbol 12myristate 13-acetate（PMA）（图8），强调了深度学习在揭示基于天然产物基础的有效药物中的作用。然而，仍有改进空间。通过扩大训练数据集以包含更多样化的分子，并在更广泛的化学空间中预训练深度学习模型，可以解决冷启动问题并提高命中率识别。此外，采用生成模型而不是有定向消息传递神经网络（DMPNN）提供了创新机会，可以在已知的化学空间之外生成新的分子结构。最近的研究还专注于利用AI识别COVID-19的治疗方法。例如，对4924种非洲天然代谢物的分析鉴定了15个针对SARS-CoV-2解旋酶的有前途的化合物，其中化合物1552（图8）在对接和分子模拟中显示出强大的潜力。这些发现强调了将分子模拟与AI结合以解决紧迫的健康挑战的有效性。萜类化合物是一类多样化的天然产物，已通过数据科学方法进行了系统分析。研究人员应用随机森林（RF）、最近邻（k-NN）和多层感知器等机器学习算法，以高精度（F1分数>0.9）对萜类亚类进行分类，突出了它们在植物化学和生药学中的效用。另一项研究旨在识别天然产物抑制剂，针对c-Jun Nterminal kinase 1（JNK1），这是2型糖尿病治疗的一个重要靶标。将AI工具与传统的计算机辅助药物设计（CADD）方法相结合，研究人员通过投票和堆叠策略构建了三个机器学习模型（支持向量机（SVM）、随机森林（RF）和人工神经网络（ANN））。然后，利用这些模型在ZINC数据库中筛选出4112个天然产物，随后进行类药性筛选和分子动力学（MD）模拟，以评估22种化合物的结合自由能。基于概率值和先前报告，确定了三种有前途的候选化合物（lariciresinol、tricin和4’-demethylepipodophyllotoxin，图8）。体外实验确认tricin对JNK1具有显著的抑制活性（IC₅₀=17.68µM），表明其作为设计新型JNK1抑制剂的模板的潜力。表3展示了AI在天然产物发现中的重要成就。表4列出了用于AI驱动药物发现的几种专有AI工具和平台，如文献所述，未特别区分天然产物和非天然产物药物发现。AI彻底改变了药物的重新定位和再利用，为发现现有药物的新治疗用途提供了一种强大的策略。借助多组学和实验研究产生的大量数据，AI驱动的药物重新定位展现出显著的潜力。与依赖化学相似性和对接的传统方法不同，现代方法利用先进的AI算法，提高了药物发现的精确性和范围。例如，BiRWDDA算法采用多相似性融合方法来识别现有药物的潜在新用途。同样，RepCOOL算法在乳腺癌二期药物再利用方面发挥了重要作用，成功突出了如他莫昔芬、曲妥珠单抗、紫杉醇和多柔比星等药物。在应对COVID-19大流行期间，AI在识别有前景的治疗候选药物方面发挥了关键作用。多模态深度学习方法确定了12个潜在的治疗靶点，而基于网络的方法识别了16种潜在的抗HCoV再利用分子。这些创新技术还加速了其他疾病（如青少年类风湿关节炎和阿尔茨海默病）的治疗方法的发现，通过如相似性网络融合-条件变分自编码器（SNF-CVAE）等模型，利用药物相似性网络融合。采用二分图卷积网络开发的BiFusion模型是计算机辅助药物再利用的前沿技术。此外，iDrug方法将药物-靶标预测的跨网络嵌入与药物再利用相结合，展示了AI在扩展治疗领域方面的转化潜力。天然产物为曾经难以攻克的疾病提供了治疗方案，例如用于阿尔茨海默病（AD）的加兰他敏和用于多发性硬化症的芬戈莫德（见图1）。此外，大自然不仅提供了新的分子，还揭示了新的受体。由于有限的患者数量和错综复杂的病理，难治性疾病通常需要持续的过程，其潜在的机制通常不完全清楚。计算处理能够从现有数据中提取有价值的信息，帮助识别有证据支持的潜在化合物，即使是对于这些难以治疗的疾病也是如此。最近的计算研究专注于天然产物，以寻找针对阿尔茨海默病的新候选药物。这些研究突出了将AI与天然产物研究相结合以解决未满足的医疗需求的潜力。例如，通过多步骤的计算方法，从次级代谢产物中鉴定出了乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂。最初，机器学习模型被用来筛选潜在的化合物，随后进行虚拟筛选和分子动力学计算。这种方法确定了两种具有前景的抑制特性的倍半萜内酯类化合物，证明了在药物发现中结合计算技术的有效性。同样地，对于传统上被认为具有认知增强特性的植物——假马齿苋（Bacopa monnieri），研究人员利用系统药理学和化学信息学来探索其有益的化合物及其分子作用机制。通过构建将靶蛋白与假马齿苋成分以及各种疾病相联系的网络，研究人员提出了潜在的相互作用和生物途径，揭示了这种植物的治疗潜力。此外，通过判别建模，有助于识别在阿尔茨海默病中作用于多个靶点的天然产物。这种方法强调了AI在发现多靶点疗法中的多功能性和潜力，这对于像阿尔茨海默病这样的复杂疾病至关重要。这些发现表明，将AI与天然产物研究相结合，在开发治疗选择有限的疾病的药物方面具有重要意义。尽管这些计划仍处于早期阶段，但计算方法的持续进步有望带来针对棘手疾病的高效药物，从而改变药物发现和治疗的格局。5．AI在天然产物的结构表征（化学结构预测）中的应用天然产物的结构复杂性给药物发现带来了巨大挑战，需要对分离的分子结构进行清楚的解释。需要收集、分析和汇编多样的数据，以便进行有效的结构解析。最近的创新包括微晶电子衍射（MicroED），它加速了对亚微米大小化学化合物晶体的研究，有望加快结构阐明的速度。机器学习也已成为估计化合物结构，特别是在模拟天然产物的核磁共振（NMR）特性的有用工具。目前，SciFinder等数据库提供了改进的预测，但复杂结构的实验值和预测值之间的差异仍然存在。为了提高NMR预测的准确性，人们已经做出了努力，例如开发用于检测错误化学位移分配的工具，以及基于¹³C NMR数据对化合物进行分类的ML程序。计算机辅助结构解析（CASE）系统可以通过基于概率的方法对给定NMR数据集的所有可能结构进行排名，从而减少错误结构分配的可能性。例如，SMART-Miner和COLMAR工具能够识别和标记复杂混合物NMR谱中的初级代谢产物。此外，DP4-AI结合了基于量子化学的NMR化学位移理论计算和贝叶斯方法，为候选结构分配正确性概率，并采用客观的模型选择来选择峰值和减少噪声。同样，SMART 2.0是一个基于卷积神经网络（CNN）的工具，它指导了新型天然产物的发现和结构解析，例如symplocolide A（见图8）。然而，基于量子化学的NMR化学位移计算通常需要广泛探索构象空间，这对于柔性分子来说计算成本很高。ML模型如ASE-ANI通过构象筛选减少了计算成本。AI还在基于质谱（MS）的结构注释和解析中发挥着变革性作用。自20世纪60年代以来，AI补充了基于规则的方法，用于从MS数据中直接识别未知物质。最近，深度神经网络被用于将MS谱与分子数据库中的化合物进行匹配，预测化学特征，从MS1和碰撞截面（CCS）数据中识别小分子，并从MS/MS谱中从头解析结构为SMILES字符串。此外，人们还尝试使用MS/MS数据从混合物中确定物质的结构。例如，CANOPUS工具使用深度神经网络以高精度对化合物类别进行分类，即使对于缺乏结构参考数据的分子也是如此。ML还增强了对蜂胶的NMR数据分析，确保样品均一性并提高数据质量。在海洋微生物学中，液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）结合代谢组学和分子网络分析，发现了新的生物活性分子。对isoquercitrin（见图8）的研究表明，人工神经网络（ANN）、自适应神经模糊推理系统、支持向量机（SVM）和多元线性回归分析等预测模型在预测基于浓度、流动相组成和pH等变量高效液相色谱（HPLC）保留时间和峰面积方面表现出色。自适应神经模糊推理系统和ANN在预测峰面积和保留时间方面表现出色，展示了这些模型在定性和定量分析中的强大能力。这些进展强调了AI在应对天然产物结构解析复杂性方面的关键作用，为NMR和MS分析提供了强大的解决方案。6．AI在天然产物去重复过程中的自动化应用如前文所述，探索天然产物（NPs）涉及多个步骤，直至获得纯化、可测量且便于分析的分离物。筛选和优先选择含有生物活性化合物的提取物、馏分和分离物的过程一般由一个或多个生物测试指导。目前，在天然产物领域，研究人员正在开发AI方法，仅通过DNA序列来预测生物合成基因簇（BGC）产物的化学结构。这得益于对已知生物合成途径及其化学产物的数据来实现，这些数据越来越多地被标准化并保存在公共数据库中。虽然这种方法有助于识别具有新颖化学结构的分子，并将其与生物合成基因联系起来，但迫切需要更高效的策略，以筛选和优先考虑大量预测的天然产物生物合成多样性，以确定潜在的药物候选物。为了实现这一目标，科学家们设计了各种方法，通过使用靶向或非靶向NPs的早期化学表征来减少天然粗提取物的重复性。这些方法通常结合了先进的分析化学技术，如色谱法和光谱法。此外，随着数据数字化趋势的增加，数学和统计方法的应用也得到了促进。化学计量学利用多变量统计分析技术处理这些研究中收集到的数据，以及来自光学辐射源（如红外、可见光和紫外光）的数据，从而加速了已知和未知天然产物的识别。除了天然粗提取物，科学家们还利用机器学习（ML）算法从代谢组学数据中提取信息，以产生新的生物学发现。在代谢组学研究中，监督学习方法（如遗传算法、人工神经网络（ANN）、随机森林（RF）和支持向量机（SVM））因其能够提供定量预测而显示出巨大潜力。这些算法的应用促进了生物学应用、组学数据的整合以及分析数据处理的简化。例如，ML算法被用于色谱图峰的整合、保留时间的预测以及缺失数据的填补。7．AI在天然产物启发的全新药物设计中的应用AI正在通过利用其先进的能力探索天然产物（NPs）的独特结构来转变天然产物药物开发，这些结构通常能与特定的药物靶点蛋白高效相互作用。AI增强了生物活性天然产物的识别能力，基于这些产物创造新化合物的能力，以及克服模仿天然产物设计的挑战（图9）。基于天然产物结构或亚结构开发的化合物可以引入与合成化合物不同的特性，增加化学多样性，并产生具有不同生物活性和靶标的分子。天然产物具有与药物靶点蛋白有效相互作用的属性，使其成为合成化合物库的宝贵构建模块。然而，它们常常面临毒性、选择性和生物利用度等问题。在1980年至2014年之间，92%的天然产物衍生药物由于这些问题而被修改。天然产物的复杂结构，包括立体中心和稠环，使得类似物的合成和结构-活性关系（SAR）的研究变得复杂。为了克服这些挑战，人们已经开发出多种策略。生物学导向合成（BIOS）使用天然产物作为模板来创建衍生物和类似物。多样性导向合成（DOS）或转移全合成（DTS）旨在通过生成具有天然产物类似药效团的结构来探索新的化学空间。复杂性到多样性的策略（CtD）通过模仿酶促过程来产生结构多样的化合物，而功能导向合成（FOS）通过简化活性先导结构来改进BIOS，使其更易于合成和创新。将AI/ML预测建模整合到这些工作流程中，有助于增强候选物的选择和优化。例如，分子对接、定量构效关系（QSAR）分析和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测等技术使研究人员能够在合成之前优先考虑具有最佳药代动力学和药效学特征的化合物，显著减少实验验证所需的时间和资源。最近，Karageorgis等人引入了生成“拟天然产物”的原则，这些拟天然产物结合了多个天然产物衍生片段，创造出具有潜力的新骨架，并在药物发现中显示出良好的应用前景。计算设计的进步，特别是创新药物设计的发展，旨在显著扩展化学空间并增强化学库。这种方法对于发现新的治疗化合物至关重要。这一领域的两个主要方法是构建模块方法和神经网络的使用。预测性AI/ML建模通过在合成之前评估生成化合物的性质来补充这些方法。例如，Lipinski规则验证、类药性评分和毒性预测等步骤确保只有可行的候选物才会进入实验测试。这种方法提高了生成性AI模型的效率和成功概率，如图9所示。构建模块方法涉及从具有特定官能团或亚结构的片段自动组装新化合物。这种方法利用这些片段的模块化特性，系统地创造出多样化的化学实体，有可能发现具有理想药理学特性的新结构。另一方面，神经网络，特别是自编码器，提供了通过学习和复制输入数据特征来生成新化学结构的复杂方法。例如，Gómez-Bombarelli等人的化学变分自编码器通过在大量数据集上进行训练来扩展化学空间，尽管其中一些生成的分子可能难以合成。AI的进步也在解决合成可行性问题。例如，DeepCure的自动化合成平台Inspired Chemistry将AI设计与自动化化学技术相结合，合成了像蛋白酶抑制剂尼马特雷韦（Paxlovid）及其类似物这样的复杂化合物https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/deepcures-automated-synthesis-transforms-ai-drugdesigns-into-testable-compounds/此外，生成性AI被用于设计和合成新的抗生素，以对抗耐药性感染。尽管正在努力解决合成可行性问题，但需要进一步的算法改进，以优先生成化学友好的分子。生成对抗网络（GAN）越来越多地被用于全新药物设计。特别是当结合条件技术时，GAN在生成具有理想药理学特性的化合物方面显示出希望。然而，确保生成样本的内在化学多样性存在挑战，因为一些模型（如生成网络复合体）难以准确复制药物发现所需的自然化学多样性。这些生成性方法的成功在很大程度上依赖于强大的预测建模，以筛选和优先考虑生成的结构。通过整合预测工具，研究人员可以识别具有高化学多样性、理想药理学特性和良好安全性的候选物，从而提高GAN在天然产物药物发现中的整体效用（图9）。尽管存在挑战，但最近的进展，如LatentGAN架构，在全新分子设计方面取得了成功，生成的化合物占据了与训练集相似的化学空间，同时产生了相当一部分新化合物。利用计算方法设计具有天然产物类似特性的新化学物质对药物发现产生了重大影响。对拟天然产物的研究表明，这些合成化合物常常占据天然产物和传统药物相交的独特化学空间，允许通过片段组合来增强化学库的多样性。一种创新方法涉及准生物合成分子生成器，它使用循环神经网络（RNN）来复制天然产物的立体化学复杂性，从而创造出类似天然产物的结构。这种方法为创造具有理想生物活性的化合物开辟了新的可能性，尽管它们的合成可行性和独特性需要进一步评估。深度学习技术，例如用于开发类视黄醇X受体（RXR）调制器的深度RNN，展示了自动化全新设计的实际潜力。如图9所示，AI/ML预测建模对于弥合天然产物药物发现中的连接计算和实验工作流程至关重要。这些模型不仅改进了传统的BIOS和DOS/DTS方法，还通过确保生成的候选物符合类药性标准，解决了毒性、选择性和生物利用度等挑战。预测建模的整合显著减少了实验失败率，并加速了有前途的治疗化合物的识别。通过训练激活RXRα、RXRβ和RXRγ的合成化合物的神经网络，结果产生了天然产物类似物，这些类似物既具有合成可行性，又具有生物活性。例如，化合物1（图10）在所有RXR亚型中表现出微摩尔级的活性（RXRα的EC₅₀=29±5 μM，RXRβ的EC₅₀=27±1μM，RXRγ的EC₅₀=19.1±0.1μM），没有明显的亚型偏好，并且具有适度的转录激活效能。相比之下，化合物2（图10）在RXRα和RXRβ上显示出完全激动活性，低微摩尔级的EC₅₀值（分别为16.9±0.6和15.7±0.8μM），但在RXRγ上活性降低（EC₅₀>50μM），表明其对RXRα和RXRβ有明显的偏好。此外，使用变分自编码器（VAE）和相似性搜索进行结构设计已被证明在产生抗紫外线分子方面是高效的，这使得能够快速创建虚拟天然产物库，并加速识别和优化药物先导化合物的过程。能够虚拟设计和测试大量类似天然产物的化合物是该领域的一个重大进步，有望简化发现和开发具有类药性和安全性概况的新药物的过程。最近的一项研究引入了一个包含超过6700万种类似天然产物分子的数据库，这些分子是通过在已知天然产物上训练的RNN生成的，突出了深度生成模型在探索新化学空间和促进高通量计算机辅助发现生物活性化合物方面的潜力。为了管理由AI/ML生成的大量数据，采用了诸如可扩展云存储、分布式计算框架（例如Apache Hadoop和Spark用于高效处理）以及强大的提取-转换-加载（ETL）管道等策略用于数据整合和清理。特征选择、降维和数据采样等技术有助于在保留关键信息的同时管理数据量。数据治理框架确保数据的准确性和法规遵从性，而先进的工具如数据版本控制、谱系跟踪和AutoML则简化了模型开发。此外，协作工具和全面的文档支持有效处理和分析数据。深度生成神经网络通常与强化学习相结合，用于创建具有所需特性的新分子。尽管存在稀疏奖励和非活性预测的挑战，但强化学习的创新平衡了探索和利用，提高了发现新生物活性化合物的成功率。一个概念验证研究使用增强的深度循环神经网络架构设计了表皮生长因子（EGFR）的抑制剂，并通过实验验证了它们的活性。使用天然产物（NP）启发的合成分子为直接使用天然产物提供了一种可持续的替代方案。由机器智能增强的全新设计弥合了生物活性天然产物和合成分子之间的差距。例如，使用来自海洋链霉菌的marinopyrrole A的研究通过一个三步过程生成了新的小分子。计算预测表明，marinopyrrole A和新设计的分子（图10中的3）均靶向环氧化酶（COX）。实验验证证实，这些化合物是有效的COX-1抑制剂，具有纳摩尔级活性（marinopyrrole A的IC₅₀=16.6±2.3μM，化合物3的IC₅₀=0.101±0.051μM）。X射线分析进一步揭示了选择性最高的化合物与COX-1的结合情况。这种方法为基于天然产物启发的药物发现中使用机器智能识别命中化合物和先导化合物设定了蓝图。在另一项研究中，使用复杂的天然产物(-)-englerin A（一种瞬时受体电位（TRP）通道的抑制剂）作为模板，设计基因结构（DOGS）（框1）。通过两种不同的计算评分方法（基于形状和基于药效团的方法）选择了两个新化合物用于合成。化合物4和5（图10）分别按照程序推荐的3步和2步合成。天然产物和计算机生成的化合物都显示出对TRPM8的强抑制作用（Ki=0.2-0.3μM）。值得注意的是，基于规则的全新设计中使用的天然产物模板是自动化配体创建的唯一参考，这使得这种方法特别适用于深度学习（DL）模型难以应对的“低数据”场景。为了自动化全新设计，已经开发了用于评估天然产物相似性的指标，以及用于评估候选化合物治疗潜力的类药性标准。目前，已有多个程序能够判断输入结构是否与天然产物相似，尽管基于天然产物骨架对化合物进行分类仍需要专业知识和努力。天然产物分类器（NPClassifier）这一深度学习工具已在自动化天然产物分类方面显示出高准确性，加速了生物活性物质发现和结构生成的研究。尽管有所改进，全新设计通常会提出超出传统天然产物化学家预期的结构，将自动化设计与天然产物结构相结合可能会揭示新的化学空间。当前AI方法在天然产物药物发现中的局限性AI已成为药物发现中的强大工具，引入了识别新型治疗药物的创新方法。然而，在天然产物（NP）药物发现中，当前的AI技术面临着几个局限性。这些挑战源于天然产物研究中固有的独特复杂性。本节概述了这些局限性，并强调了克服它们的努力。1．数据有限天然产物数据库通常缺乏关于化学结构、生物活性和药理特性的全面数据，这使得准确的AI模型训练变得复杂。数据密集型的深度学习方法在缺乏足够输入时会受到限制。为了缓解数据稀缺问题，提出了转移学习、主动学习、单样本学习、多任务学习、数据增强和数据合成等方法。联邦学习允许在不泄露隐私的情况下共享专有数据，从而帮助模型训练。然而，仍需要针对天然产物药物发现中数据稀缺问题的特定解决方案。2．天然产物的复杂性天然产物通常具有高度复杂的结构，包含多个立体中心、官能团和异构体，这使得AI算法难以预测生物活性、毒性和其他性质。为了应对这种复杂性，先进的计算工具如自动化统计分析、计算机辅助筛选和多变量数据分析是不可或缺的。研究人员探索了多种分子指纹方法，强调了测试多种算法以优化生物活性预测的重要性。此外，基于图的方法为探索天然产物化学空间提供了强大的手段。尽管存在挑战，创新的计算方法正在展示增强生物活性和性质预测的潜力。3．合成难题尽管AI在目标识别、虚拟筛选和化合物优化方面取得了显著进展，但合成复杂的天然产物结构仍然是一个挑战。例如，AiZynthFinder等工具在处理具有多个环系和手性中心的复杂天然产物时表现出潜力，但仍有局限性。创新的工具如Chematica/Synthia整合了专家启发式推理，以设计复杂分子的可行合成路径，但需要进一步改进以充分发挥AI在天然产物合成中的潜力。AI驱动的工具还预测化学性质以辅助药物发现，但其能力需要增强。关键步骤包括改进算法、整合多模态数据和开发稳健的模型。未来的工具必须整合多样化的反应数据集，同时考虑天然产物的结构复杂性。利用量子计算和化学信息学技术将是确定可行的合成路线的关键。标准化度量、共享的数据集和结合机器学习与计算机辅助合成规划（CASP）工具的混合模型对于推进这一领域至关重要。自动化技术（如基于微孔板的化学技术）已经在提高生产力并为模型训练生成大数据集方面发挥了作用。然而，挑战仍然存在，特别是在全新设计中，AI经常生成难以合成或缺乏化学多样性的分子。GDB数据库和纳入约束条件及基于图的技术等方法正在帮助解决这些限制。强化学习、Transformer模型和多目标优化算法正在改进分子设计。混合AI系统和主动学习方法促进了AI与化学家之间的协作，平衡了药物设计中的新颖性、可行性和多样性。生成模型（如对抗性自编码器）在生成具有预定义性质的分子指纹方面优于变分自编码器，例如抗癌活性。同样，基于长短期记忆（LSTM）的循环神经网络（RNN）通过捕捉分子表示（如SMILES字符串）的语法，推进了有效分子结构的生成。未来的AI模型将需要天然产物特定的数据集和先进的技术，如生成对抗网络（GAN），以提高多样性和合成可行性。这些创新有望推动AI解决天然产物合成和设计的复杂性。4．生物学复杂性天然产物以复杂的方式与生物系统相互作用，涉及多个靶点、通路和作用机制。AI技术可能难以准确捕捉这种复杂性，从而限制了对疗效和安全性的预测。构建可靠的AI模型严重依赖于对相关数据的访问和稳健的“真实情况”。例如，大麻（Cannabis sativa）具有复杂的药理学成分，这对植物化学、合成化学、药理学和AI领域的专家来说都是一个挑战。建立明确的“真实情况”是困难的，这突显了对具有明确作用机制和药理效应的药物进行分类的复杂性。这一问题进一步被人类生物学的不断演变所复杂化。生物学研究的持续进展将完善机器学习模型并提高其预测能力。5．可解释性和透明度用于天然产物药物发现的AI模型通常缺乏可解释性和透明度，使得研究人员难以理解预测和决策背后的推理。解决深度学习模型的“黑箱”性质对于AI驱动的药物开发至关重要。正在部署的技术包括显著性图、可解释模型架构、特征归因（例如SHAP、LIME）和注意力机制，以增强可解释性。此外，不确定性估计、图神经网络（GNN）和基于规则的方法有助于提高模型透明度。AI专家与领域专家之间的协作在增强模型可靠性方面发挥着重要作用。结论与展望天然产物（NPs）一直是药物开发的基石。尽管现代医学取得了进步，但天然产物在药物发现中仍然发挥着关键作用，构成了许多治疗类别的基础。它们巨大的生物多样性提供了巨大的未开发潜力，可用于解决未满足的医疗需求。将人工智能（AI）整合到天然产物研究中显著增强了该领域，使得能够鉴定新的分子结构和生物活性。通过利用计算工具，AI加速了对未开发化学空间的探索，简化了药物发现过程。例如，自然语言处理（NLP）、生成对抗网络（GANs）和Transformer等技术在从复杂的数据集(包括化学光谱，DNA序列和生物活性数据)中提取见解方面特别有效。例如，深度生成模型可以自主设计受天然产物启发的药物候选物，这些候选物具有简化的结构和改进的药物特性。然而，在AI驱动的天然产物研究中，由于高质量数据集的稀缺性以及天然产物结构的复杂性，仍然存在重大挑战。尽管AI在合成分子方面取得了显著成功，但其在天然产物中的应用受到不完整数据库和缺乏全面预测模型的限制。当前的AI方法通常难以预测全新的化学组成或作用机制，这突出表明需要对核心生物化学研究进行持续的投资。此外，AI生成的预测必须经过实验验证，以确保其可靠性。结合传统基于规则的方法与AI驱动技术的混合方法对于解决天然产物的结构复杂性并提高预测准确性至关重要。努力保存、标准化并扩展天然产物数据库对于推进AI在天然产物研究中的应用至关重要。社区存储的数据集、可互操作格式和专门的存储库可以促进协作和数据共享。资助机构应优先考虑支持标准化数据格式的倡议，并促进跨学科合作。通过整合不同领域的专业知识，研究人员可以克服传统障碍，推动AI驱动的天然产物药物发现领域向前发展。尽管AI尚未直接产生受天然产物启发的处方药，但其潜力与合成药物开发中见证的变革性进步相当。通过为天然产物的复杂性量身定制AI方法并扩展化学数据库，研究人员可以解锁新的创新机会。AI开发人员与药学科学家之间的合作对于设计复杂的算法、改进预测模型以及加速天然产物衍生治疗药物的发现方面发挥重要作用。这些进步有可能丰富制药产品线，改善患者结果，并解决关键的全球健康挑战。参考资料：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c01257--------- End ---------感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

摘要：人工智能（AI）正在通过提高精确性、缩短时间线和降低成本以及实现 AI 驱动的计算机辅助药物设计来革新药物发现。本综述聚焦于用于从头药物设计的深度生成模型（DGMs）的最新进展，探讨了多种算法及其深远影响。它对这些技术中错综复杂的挑战进行了批判性分析，并提出了释放其全部潜力的策略。它展示了在 AI 辅助下推进药物进入临床试验的成功和失败案例研究。最后，它概述了一个面向未来的计划，以优化从头药物设计中的 DGMs，从而促进更快且更具成本效益的药物开发。  1.引言 药物研发成本高、耗时长，开发一种新药通常要花超 28 亿美元，耗时超 12 年。为加快进程、控制成本，得找高效办法。高通量筛选（HTS）能快速评估大量化合物，助力药物识别。虚拟筛选（VS）能找出有潜力的活性分子，筛掉不好的结构。随着计算能力提升，VS 发展迅速，主要有基于结构和基于配体两种筛选策略。基于结构的筛选靠已知靶点蛋白结构，运用分子对接、分子动力学模拟等技术评估受体 - 配体相互作用；基于配体的筛选依赖已确认的活性化合物，采用药效团建模等方法优化已知化合物。 近些年，人工智能（AI）和计算能力发展迅速，机器学习（ML）和深度学习（DL）技术被应用到药物发现的 VS 流程中。药物研发数据多，ML 和 DL 擅长处理大数据、找隐藏规律，能高效预测，很适合构建 HTS 和 VS 流程，重塑了制药研发。2017 年起，很多制药公司与 AI 初创公司、学者合作，或开展内部 AI 研发项目。AI 技术应用广泛，从训练深度神经网络预测生物活性化合物，到生成新的小分子药物先导化合物，覆盖生物医学和药物研发各领域。 DL 生成式建模发展势头很猛，为药物研发带来新机遇。深度生成模型（DGMs）很厉害，能创造新分子。比如为化学设计的生成式预训练变换器（GPT），属于生成化学范畴，能创建有特定属性的新分子。如今，药物发现与生成式建模结合，深入到自动从头分子生成领域。这种方法完全靠数据驱动，不依赖预定义规则。通过学习大量分子结构数据，掌握化合物设计的复杂规则，理论上能探索整个药物类空间，生成有理想活性的新结构。比如，用 DGMs 发现纤维化相关激酶靶点抑制剂，在计算机上仅用 21 天就完成了。 DGMs 能设计新分子结构，筛选生物数据集找疾病靶点，加快药物研发早期进程。像变分自编码器（VAEs）和生成对抗网络（GANs）这类 DGMs，能生成有特定属性的分子结构。AI 优化技术还能完善这些结构，提升药效、降低毒性、改善药代动力学。DL 能揭示基因、蛋白质和疾病的复杂关系，简化药物开发，提高成功率，节省时间和成本。生成式 AI 通过分析遗传和临床数据，助力个性化医疗，改善治疗效果。不过，DGMs 在药物化学中的应用才刚起步，在从头分子生成的计算探索方面还有很大差距，需要深入研究。实际应用 DGMs 时，要全面评估其优缺点，包括生成分子结构的有效性、可扩展性、泛化能力，以及结果解释和可靠性等。同时，还要考虑实施和验证所需的计算资源和专业知识。 本文主要讲了 DGMs 在从头药物设计中的最新进展，介绍了相关算法及其影响，还分析了面临的挑战和局限，给出了克服困难、发挥潜力的建议。此外，讨论了 AI 与制药公司的合作，列举了成功和失败案例，展示 AI 对药物研发的变革作用。最后，展望了优化 DGMs 的未来计划，有望加快药物研发、降低成本，开发更多有效疗法。 2.从头分子设计的深度生成架构 目前，DGMs主要分为两类，这取决于结构是使用简化分子输入线性方程系统（SMILES）语言描述，还是依赖于分子图。最初，SMILES在分子生成中发挥了重要作用，其建模过程涉及将其转换为连续向量进行优化，然后解码回SMILES字符串。 这种方法假设潜在分子空间中的优化过程比离散分子空间中的优化过程更加平滑，从而简化了优化过程。然而，生成的潜在空间的平滑性存在局限性，这促使研究人员超越SMILES，开发用于高效处理分子图的编码和解码算法。这些新方法结合了多分辨率的分子捕获，并整合了三维信息，即使在非平滑的隐藏空间中，也能产生更稳健和多样化的输出。尽管如此，基于分子图的算法仍处于相对早期的发展阶段。  与基于SMILES的DGM相比，图模型模仿人类绘制结构的方式，逐个原子和键地构建分子结构。这种方法导致每一步的搜索空间显著增大。此外，在图模型中，每个分子结构必须在训练过程中被分解为一系列子结构，从而导致训练集中数据量大幅增加。这两个因素导致图模型的训练速度较慢。最近，新型开源框架REINVENT 4利用循环神经网络（RNN）和Transformer架构进行分子生成，在基于SMILES的编码和解码任务中表现出色。然而，SMILES和类似的分子线性表示法可能会产生无效序列，需要遵循特定的语法和化学规则。为了解决这一问题，O’Boyle等人引入了DeepSMILES，通过仅使用闭合括号来解决括号不平衡的问题。Krenn等人引入了Self-Referencing Embedded Strings（SELFIES），这是一种具有自引用递归函数的约束图的弹性序列表示法。尽管SELFIES确保了100%的有效性，但它受到所谓的“坍塌”限制。类似于语法错误校正（GEC）中的翻译模型，理论上可以纠正无效的SMILES序列。Zheng等人展示了这些模型在纠正短SMILES序列中的语法错误方面的适用性，并成功应用于其他基于SMILES的任务。图1总结了几种主要的DGM架构。RNN是用于理解人类语言的生成神经网络中的重要组成部分。它们在表示具有序列或时间特性的系统方面具有不可替代的价值，在诸如自动化计算机代码生成、句子构架和音乐创作等任务中表现出色。分子表示（例如SMILES）与人类语言基于相同的原理运行。因此，利用RNN通过序列表示生成分子似乎是合理的。在这个过程中，序列数据逐步输入到RNN中，每个输入都会影响后续的输出。图1a展示了RNN如何利用逻辑在DL驱动的从头设计中生成分子结构。长短期记忆（LSTM）和门控循环单元（GRU）与标准RNN不同，它们采用了门机制，能够在一个较长的序列步骤中保留关键输入信息。LSTM和GRU之间的选择可能取决于具体的应用。与GRU相比，LSTM单元具有更大的能力来保留更长序列的过去信息。然而，将额外的参数纳入LSTM模型可能会增加过拟合的风险。采用LSTM或GRU架构的RNN在使用SMILES格式从头生成小分子化合物方面表现出显著的潜力。  图 1.从头药物设计中常见类型的深度生成模型（DGMs）示例。a. 循环神经网络（RNN）；b. 变分自编码器（VAE）；c. 生成对抗网络（GAN）；d. 图神经网络（GNN）；e. 标准化流。 另一种在从头药物设计中用于学习数据表示的流行技术是自编码器（AE）的使用。AE由两个网络组成：一个编码器网络，训练用于将输入转换为低维潜在向量；以及一个解码器网络，将潜在向量映射回原始输入数据。基本的AE通过复制输入来构建潜在空间。为了应对原始AE中的过拟合和不连续性问题，变分自编码器（VAE）在潜在空间中采用了正则化技术。这种技术用概率分布替换了潜在空间中的单个点。VAE已被应用于分子生成，为从头药物设计引入了一种新方法。图1b展示了VAE结构在分子中的应用。该过程从分子输入（例如乙酸）开始，编码器网络生成均值和标准差向量。这些向量作为正态分布的参数，使得可以在潜在空间中采样一个向量（z）。这个潜在向量成为解码器网络的输入，从而生成分子表示（在这种情况下是羟基乙酸）。VAE训练损失包括两部分：第一部分确保原始输入与生成的输出相似（重构损失），第二部分鼓励结构相似的分子在潜在空间中聚集在一起。在图1b中，结构相似的羟基乙酸和草酸在潜在空间中距离较近，而结构不那么相似的γ-丁内酯则距离较远。经过训练后，可以省略编码器部分，通过从标准正态分布中采样不同的z向量来生成新的分子。  近年来，人们对获得VAE的解耦表示越来越感兴趣。主要目标是确保潜在向量中的每个潜在变量编码数据的一个独特且独立的特征或方面。在分子生成中有效实现解耦VAE可以实现仅通过调整与特定属性相关的潜在变量来修改特定的分子属性，而不改变其他特征。这种框架的多功能性在其在各种上下文中的采样和优化分子的应用中得到了体现，例如ChemVAE、GrammarVAE和SD-VAE。在后两者中，输入和输出阶段都加入了额外的处理，以在训练之前和采样过程中预处理和纠正SMILES的语法。  条件VAE（CVAE）是经典VAE的扩展，在编码过程中加入分子属性信息，这些信息可以在解码过程中被操纵。这种方法能够生成具有特定属性的类药物分子，例如所需的氢键供体和受体、分子量、logP和拓扑极性表面积（TPSA）。这种方法的另一个优点是能够在不改变整体分子属性的情况下控制个别属性。许多研究探索了CVAE在条件分子生成中的应用，使其成为从头分子设计和其他药物发现应用中的重要工具。例如，创建具有所需SMILES字符串的分子、利用Transformer进行条件分子生成以及生成具有特定指纹属性的分子。最近，Kotsias等人证明了分子属性约束可以作为辅助信息整合到基于RNN的DGM中，从而使生成的分子更有可能满足输入的约束。  半监督VAE（SSVAE）是生成分子的强大工具，当数据集中只有一部分被标记了属性时尤为有用。SSVAE将分子生成和属性预测结合到一个网络中，使其既高效又多功能。SSVAE架构利用三个双向RNN进行编码、解码和预测。在训练过程中，模型可以利用标记和未标记的分子，使其适用于现实世界中属性数据有限的应用。在应用于SMILES字符串生成时，SSVAE在生成具有更大化学多样性的分子方面表现出色，与仅依赖潜在空间中属性共同学习的模型生成的分子相比。 对抗自编码器（AAEs）是变分自编码器（VAEs）的替代方案，利用对抗训练来塑造潜在空间。在此框架中，编码器将其输入转换为潜在空间中的一个独特点。同时，部署了一个判别器网络，以区分从预定义统计分布中抽取的样本和编码器产生的编码点。本质上，编码器承担了生成器的双重角色，与判别器展开竞争互动，巧妙平衡最小化重构误差和智胜对抗成分之间的关系。 这种生成对抗网络（GANs）与自编码器（AEs）的结合充分发挥了两种框架的优势，为生成具有所需特性的新分子以及高效探索药物发现和设计中的分子空间提供了多种技术。AAEs已在使用SMILES和指纹表示法生成新分子方面表现出熟练能力。 与VAEs不同，GANs不依赖于明确的概率密度函数。相反，GANs采用对抗训练框架，包括一个生成器和一个判别器（图1c）。判别器训练一个分类模型，目标是最大化由生成器生成的合成分子的错误率，使其尽可能接近真实数据。生成器和判别器同时进行对抗性、零和博弈训练，直到判别器被骗，表明生成器网络正在生成可信的（即看似真实的）分子。GAN早期用于生成分子结构的应用包括ORGAN和ORGANIC算法。RANC和ATNC算法整合了GAN、强化学习（RL）和微分神经计算（DNC），这是一种高级版本的GRU网络，用于处理结构生成中的长期记忆。LatentGAN算法将AE与GAN算法结合起来进行分子设计。与ORGANIC模型直接使用SMILES作为GAN输入不同，AE生成的隐藏变量作为GAN的输入。结果表明，GANs有能力生成大量新结构，其中一些分子甚至具有新颖的骨架。在最近的一个应用中，GANs根据所需的基因表达特征进行了微调，从而能够生成具有与基因表达相关的特定属性的分子。这种创新方法为个性化医疗的未来应用带来了光明的前景。 图神经网络（GNNs）是卷积神经网络（CNNs）的扩展。CNNs专为处理具有规则结构的数据而设计，而GNNs在处理以图形式表示的数据方面表现出色，这些数据通常由一组被称为节点的顶点通过有向边连接而成。该方法涉及成对消息传递，网络节点通过与邻近节点交换信息来迭代更新它们的表示（图1d）。生物医学数据，如蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-药物相互作用、药物-疾病相互作用和药物再利用数据，本质上是相互连接的，因此非常适合图表示。图还用于展示小分子药物，将原子表示为节点，化学键表示为边。 知识图谱展示了药物、不良反应、再利用药物及相关结果之间的复杂联系，有助于形成创新想法。这些模型的可训练性使它们能够在提供现有结构数据库时生成新的分子图。迁移学习（TL）的引入增加了复杂性的一层，使一个领域的专业知识能够转移到另一个领域以增强结果。在这个领域中，一个值得注意的策略是有条件的生成，它涉及将代表所需化学属性（如降低毒性或提高溶解度）的向量纳入生成过程的输入中。有条件生成的应用无缝扩展到各种深度生成模型（DGMs）。然而，这种技术的一个缺点在于数据分布和条件向量分布之间的相互依赖性，这给过程带来了不受欢迎的元素。与这种方法相关的一个问题是模型倾向于产生低新颖性分数。这种倾向是因为模型通常更注重条件向量而不是潜在向量，选择被视为更简单任务的解决方案。VAE和GAN虽然服务于不同的目的，但它们有一个共同点，即不直接表示实际的概率密度函数。VAE通过优化似然函数的下界来微妙地增强数据的对数似然。相反，GAN采取了不同的路线，通过绕过分布的显式建模，采用对抗方法来区分有效和合成分子。 深度生成模型（DGMs）的最新进展见证了基于深度流的方法的兴起，其特点是能够明确定义给定数据集中的密度（图1e）。归一化流方法是一种简单而强大的技术，擅长通过双射（即可逆）变换和可微函数系列，将复杂数据的密度转换为更易于管理的形式。一旦数据经过这种转换到更简单的分布，就可以应用高斯混合建模和最大化对数似然等技术，这在分类问题中特别有益。与GANs和VAEs相比，归一化流模型具有多个优势。值得注意的是，它们不需要在输出中添加噪声，从而可以使用更稳健的局部方差模型。此外，基于流的模型的训练过程比用于训练GANs的训练过程更稳定，因为后者需要仔细调整生成器和判别器的超参数。在收敛特性方面，归一化流优于GANs和VAEs。归一化流模型已被用于通过构建分子的邻接矩阵和特征矩阵来创建分子图。自回归版本允许在生成过程中逐步构建分子图，增强生成分子的有效性检查和质量指标。使用属性预测器的梯度上升（第61页）或强化学习来指导分子生成是替代方法。图流-VAE结合了VAE编码器和基于流的解码器，在分子生成中发挥了两种方法的优势。 基于扩散的模型也引起了相当大的关注。与流不同，扩散过程消除了对可逆变换的需求。这些模型分为两个阶段运行：在前向过程中，数据样本在马尔可夫链设置中经历随机噪声注入，最终收敛到高斯分布（图2a）。值得注意的是，前向过程不涉及任何可训练参数。在后向过程中，目标是使用深度网络执行的去噪步骤，将高斯分布中的样本转换为类似数据的样本。等变扩散模型（EDM）在分类原子类型和连续原子坐标上运行，通过等变于欧几里得变换的去噪网络生成3D分子。然而，扩散过程在训练和采样过程中存在计算强度和时间限制。 Transformer在DGMs中被广泛使用，如扩散模型，擅长通过学习数据的底层概率分布来生成高质量样本。利用自注意力机制，Transformer能够捕捉长距离依赖和上下文信息。这种机制根据每个输入序列元素的相对位置对其进行加权，类似于原子或邻近原子的位置如何影响结构的分子属性。Transformer由带有归一化和密集层的“块”中的注意力层组成，包含数十亿可训练参数（图2b）。通过无监督训练，学习到的嵌入占据了一个有组织的潜在空间，促进了类似分子的聚类。AEs和Transformer将分子编码到这个潜在空间，并将向量解码回小分子，有助于小分子设计和药物发现的生成探索。最近，Transformer在开发DGMs中发挥了关键作用。杨等人构建了一个基于Transformer的模型，用于探索新的BRAF抑制剂，同时采用了强化学习和迁移学习。生成预训练Transformer（GPTs）通常用于从头分子设计。李等人将Transformer与目标强化GANs结合起来，创建具有所需属性的分子。廖等人开发了Sc2Mol，这是一种混合Transformer-VAE模型，取得了有希望的结果。这些基于Transformer的方法有一个共同目标，即产生基于字符串的结构，突出了它们在分子生成任务中的多功能性和有效性。 在药物发现中用于生成深度学习的其他常用技术包括迁移学习和强化学习。迁移学习基于掌握一项任务可以增强后续相关任务的学习这一前提。在特定学习任务的训练数据稀缺但更一般任务的训练数据丰富的低数据环境中，这种技术特别有价值。在药物发现的背景下，可以在包含治疗性分子的广泛、一般化数据集上对模型进行预训练。随后，在包含具有特定活性的分子的较小数据集上进行微调。这个两步过程使得能够从潜在空间中提取具有所需属性的分子（图2c）。可以采用各种优化技术来增强模型的有效性，包括强化学习，稀疏高斯过程建模属性/贝叶斯优化，条件潜在（属性）空间采样，遗传算法，粒子群优化，和生成地形图。 图 2.用于从头药物设计的常见深度生成模型（DGMs）。a. 基于扩散的模型在正向过程（图中的弯曲箭头）中引入噪声，使数据与高斯分布对齐。反向过程（直线箭头）从噪声分布采样生成的数据中生成样本。b. 基于 Transformer 的模型过程从输入“句子开始”（SOS）到解码器开始，生成后续标记，直到生成“句子结束”（EOS）输出，从而生成一个分子。c. 从头分子设计工作流程整合了迁移学习（TL），以解决为特定受体生成小分子时的数据稀缺问题。步骤包括：(i) 预训练的 DGM 实施；(ii) 迁移学习用于获取化合物特征，结合强化学习（RL）进行属性细化；以及 (iii) 应用过滤器进行分子选择。 RL 代表一种 ML 范式，使基于 AI 的系统能够通过迭代最大化群体回报来动态适应变化的环境，而群体回报是通过个体行动的反馈获得的。在 RL 中，采用两种主要方法来推导策略：基于策略的 RL 和基于价值的 RL。基于价值的 RL 的目标是学习一个价值函数，该函数表征从给定条件预测的回报。一旦理解了这个函数，就会建立一个策略来优化特定行动所产生的预测价值。相比之下，基于策略的 RL 旨在直接获取策略。已提出了几种基于 RL 的方法用于从头药物设计。这些方法包括采用两个 RNN 模型并采用探索/利用策略以确保更大化学多样性的基于 SMILES 的方法，演员 - 评论家方法，REINFORCE 算法和 ORGAN 模型。此外，提供了一种更简单的方式来描绘分子并进行中间有效性检查的基于图的表示，包括 REINVENT 算法，利用近端策略优化算法的图卷积策略网络 (GCPN)，和分子深度 Q - 网络 (MolDQN)。此外，RL 还被应用于通过基于反应的生成来提高生成分子的合成可及性。在自编码器中，一个带有额外损失项和 “奖励网络” 的基于 RL 的解码器确保了解码图的有效性。使用 GNN 编码器和基于 MolDQN 的解码器的 RL - VAE 方法是图解码中 RL 的一个例子。关于架构之间差异的简要见解，表 1 对比了多种技术。  上述各种 DGM 已成为从头分子生成中基于规则的方法的有前途的替代品，但它们带来了重大挑战。一个主要挑战来自于 DGM 可能提出过于复杂甚至无法合成的分子的可能性。因此，在进入评估和优化阶段之前，验证生成分子的可合成性是至关重要的。在这方面，还必须指出，AI 生成分子的可合成性还取决于其他因素，例如模型的训练数据和用于生成分子的 DGM 类型。模型类型很重要，因为例如 RNN 学习基于序列数据分析来生成分子，就像 AI 的自然语言处理 (NLP) 部分一样。另一方面，GAN 涉及对抗训练，这为根据建模输入数据的底层过程生成不同类型的分子提供了充足的机会。正如 Segler 等人正确提到的，深度学习并不是一种万能工具，而且在化学中，仅仅近似生成分子是不够的，因为化学需要精确性。Segler 等人提出的模型可以重新发现关键分子，这表明 DGM 可以补充现有的药物发现方法。尽管最近的进展证明了探索新方法的合理性，但 DGM 的最终成功取决于通过湿实验室结果确定其有效性。此外，在 GAN 中尤其遇到的一个显著缺点是模式崩溃。当 GAN 生成的图像或化合物结构种类很少，并且以众多重复为特征时，就会发生模式崩溃。这种重复问题的原因在于生成器组件努力理解丰富的特征表示。本质上，在学习过程中，GAN 可能会无意中将相同的输出与各种输入联系起来，从而导致生成结果的多样性有限。在 RNN 中也观察到类似的模式崩溃，因为它们可能会收敛到一种分子，因此引入了一个桶或多样性过滤器来避免这个问题。即使 RL 方法也容易受到模式崩溃的影响，因为它们通常会生成单一解决方案或一组类似的解决方案。 3.DGM 在从头药物设计中的成功应用 由于 DGM，从头药物设计正在经历一场深刻的变革。这些模型在设计具有理想特性（如对特定蛋白质靶标具有强大结合亲和力）的化合物方面发挥着关键作用。它们通过微调分子特性（如溶解度）来增强药物特性，从而解决了设计新型药物候选物的长期挑战。除了生成结构外，DGM 的用途还扩展到预测生成分子的合成路线，并将概念设计阶段与合成的实际方面联系起来。在多药理学，药物再利用（探索现有药物的新用途）和多靶标药物设计等领域取得了显著的贡献。值得注意的是，这些模型有助于在药物开发过程中早期识别潜在的副作用。此外，DGM 还有助于揭示药物作用的分子机制，为高通量筛选自动生成分子，并预测各种分子特性，包括 ADMET（吸收，分布，代谢，排泄和毒性）特性。本质上，DGM 不仅迅速推进了新型药物的发现，还丰富了我们对药物 - 靶标相互作用的理解，并优化了整个药物开发过程的效率。  在 SARS - CoV - 2 大流行期间，许多研究人员探索了使用 DGM 设计分子，这促使了基于深度学习的从头药物设计取得了重大进展。在短时间内提出了多种方法。例如，Bung 等人使用迁移学习（TL）改进了堆叠 RNN 模型。该模型最初在来自 ChEMBL 的 150 多万个分子上进行训练，以识别 SARS - CoV - 2 蛋白酶的潜在配体。然后，该模型进一步针对蛋白酶用 2500 种化合物进行微调。使用强化学习（RL）作为条件模型，作者优化了药物相似性（QED），分子量，合成可及性评分（SA 评分）和 logP 的定量估计。在对生成的化合物进行对接模拟测试后，该团队确定了 31 种有希望的先导化合物。在另一种方法中，一个研究团队利用 Rosalind 和基于 SMILES 的内部模型来设计针对 SARS - CoV - 2 主要蛋白酶 Mpro 的化合物。在筛选结合亲和力，QED，分子量，结构警报和毒性后，该团队分享了 40 种化合物。Chenthamarakshan 等人在基于 SMILES 的虚拟筛选（VS）环境中使用条件潜在属性空间采样（CLaSS）来设计优先结合三种关键 SARS - CoV - 2 靶标蛋白的化合物。通过筛选逆合成预测，毒性和基于对接的靶标结合亲和力，确定了 3500 种潜在的先导化合物。Zhavoronkov 等人使用 28 种具有不同分子表示的模型生成了针对 SARS - CoV - 2 主要蛋白酶 Mpro 的化合物。Born 等人适应了 PaccMannRL 框架，使用 SELFIES 而不是 SMILES 来生成针对 SARS - CoV - 2 的化合物。总之，这里讨论的基于 AI 的虚拟筛选方法与经典的实验和基于对接的筛选方法有所不同。它们通常将分子编码为向量，并建立与其属性的映射关系，从而能够快速搜索包含 106–109 个分子的大型分子库，而如果使用传统方法，这将非常耗时。这种能力解决了诸如对抗 SARS - CoV - 2 等新出现的病毒威胁等紧急挑战。 研究人员利用在大量SMILES字符串上训练的RNN，来创建新的且有效的SMILES序列。这些模型针对金黄色葡萄球菌产生了大约20%的独特真实活性物质，针对疟原虫产生了30%的独特真实活性物质。Jaques等人利用深度Q学习与RNN生成具有期望分子属性的SMILES。其他研究人员开发了基于策略的强化学习技术来微调预训练的RNN。毛等人最近引入了AMPTrans-lstm，这是一种结合了LSTM和Transformer模型的设计，旨在定制具有不同抗菌属性的肽（图3）。该团队利用抗菌肽（AMP）数据集以及一个公共数据库对AMPTrans-lstm进行了训练。将生成的肽与已知的AMP进行比较发现，AMPTrans-lstm产生的序列比训练数据更具多样性和独特性，同时保留了AMP的基本属性。在使用各种机器学习模型进行评估时，AMPTrans-lstm生成的序列更有可能被识别为抗菌剂，而不是随机生成的序列。尽管该模型具有诸多优势，但也面临一些挑战。首先，需要改进Transformer模块的训练稳定性，以降低训练成本。其次，需要进一步验证AMPTrans-lstm对目标微生物变化的响应能力，以及其对目标机制的准确预测能力。最后，将更多的定量方法纳入模型开发和结果比较中，对于评估DGM的质量至关重要。 图 3.使用 AMPTrans-lstm 深度生成网络生成具有多样化抗菌特性的候选抗菌肽（AMPs）的流程。深度生成网络（a）由三个模块组成：长短期记忆（LSTM）采样器（b）、Transformer 转换器（c）和识别部分（d）。Transformer 和 LSTM 模型在大型数据集上进行了预训练，并在较小的数据集上进行了微调。在生成新样本的过程中，肽序列通过 LSTM 采样创建，然后输入到 Transformer 模型中以解码新序列。最后，经过训练的定量构效关系（QSAR）模型预测了肽序列的功能。 Blaschke等人利用变分自编码器（VAE）设计多巴胺受体2型拮抗剂。尤等人开发了一种基于图的具有高斯混合隐藏空间的变分自编码器（GraphGMVAE），用于骨架跃迁，生成具有高准确性和独特骨架的化合物（图4）。该研究还引入了一种对生成分子进行排名的策略，以增强验证。为了验证GraphGMVAE，研究人员以FDA批准的人类Janus激酶1（JAK1）抑制剂乌帕替尼为参考，展示了该模型快速生成具有新骨架的分子的能力。随后在湿实验室合成的七种化合物允许进行生化测试，以评估生成分子的效力。值得注意的是，最活跃的分子对JAK1激酶表现出5.0纳摩尔的活性，这表明GraphGMVAE设计分子的能力与人类专家相当，但在效率和准确性上有所提升。然而，必须指出的是，声称GraphGMVAE具有与人类专家相当的化合物开发能力的说法忽略了药物化学中相似性原则的更广泛背景。快速跟进方法涉及修改已知药物以增强其治疗特性，这是药物开发中一个久经考验的策略。尽管分子生成器按预期工作，但其有效性应在已建立的药物化学原则的背景下进行评估。 图 4.用于控制生成化学中的骨架跃迁的深度学习模型 Graph-GMVAE。双消息传递神经网络（Dual-MPNN）编码器捕获节点信息和拓扑结构，生成节点嵌入。这些嵌入随后通过掩码用于推导侧链和骨架嵌入。高斯混合层便于对分子嵌入进行重采样，然后将这些嵌入输入到门控循环单元（GRU）解码器中，以重建相应的 SMILES。 Kadurin等人利用对抗自编码器（AAE），随后又利用druGAN（一种结合了强化学习的生成对抗网络）来生成新的化合物。在图表示方面，Kusner等人和戴等人将语法约束整合到SMILES字符串中。尤等人引入了一种利用深度强化学习生成100%有效分子的图卷积策略网络（GCPN）。 在另一项研究中，一种基于多目标强化学习RNN的从头分子设计方法，称为DrugEx（在其初始版本中），被训练生成对G蛋白偶联受体（GPCRs）具有活性的化合物，特别关注腺苷A2A受体，这是心血管和炎症疾病的一个重要靶点。在训练过程中，DrugEx模型在每次迭代中创建SMILES字符串，引入随机元素。GRU网络的RNN单任务代理最初利用从ZINC 15数据库获得的大量化学SMILES进行预训练，然后用于强化学习训练。探索和利用网络都源自这个预训练网络。在强化学习训练中，利用网络在每次重复时以预定概率进行训练，而探索网络则用于后续标记。这种方法允许在训练过程中广泛探索化学空间，之后，探索网络被逐步淘汰，只使用利用网络来生成新的化合物。研究人员强调了RNN代理开发多样化分子的能力，证明了机器生成的活性物质覆盖了通过指纹聚类报告的腺苷A2A受体活性物质生成的所有组。在DrugEx的第二个版本中，作者将RNN单任务代理的GRUs升级为LSTM单元（图5）。此更新还涉及引入基于多目标优化（MOO）的强化学习和增强的探索-利用策略。在其第三个版本中，引入了基于Transformer变体和新型基于图的编码的生成器，能够采样具有特定亚结构的分子。 图 5. 基于深度学习的分子生成器 DrugEx2 使用强化学习进行训练的流程。在预训练/微调之后，生成器通过基于计算概率的逐步标记采样，依次生成 SMILES 批次。有效的 SMILES 被解析为分子，编码为描述符，并用于通过预测器预测生物活性作为 pX（其中 pX 表示 pKi、pKd、pIC50 或 pEC50）。使用帕累托优化将预测的 pX 值组合成每个分子的单一奖励。然后将 SMILES 序列及其奖励发送回生成器，使用策略梯度方法进行训练。 尽管许多研究提出了DGM，但很少有研究探索从头生成分子的合成。对它们在体外测试中的有效性评估总体上是积极的，这激励了这一新兴领域中的进一步研究。例如，2018年，Merk及其同事报告了最早的研究结果之一，详细描述了使用深度学习模型生成的化合物的合成和随后的生物测试。深度学习算法成功设计了视黄醇X受体（RXR）激动剂和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂。利用包含50,000个与药物分子相当的化学空间编码，研究人员开发了一个基于25个PPAR和RXR激动剂已知活性的DGM。深度学习模型推荐了五种化合物，随后的生物测试揭示了两种分子，它们对RXR和PPAR的半最大有效浓度值在60纳摩尔到13微摩尔之间。表2中还介绍了几项其他研究。 将遗传算法和深度学习方法相结合，彻底改变了从头分子设计，使得能够创建具有期望属性的新颖、类药物分子。值得注意的是，GARel（基于遗传算法的受体-配体相互作用生成器）通过专注于具有独特骨架和高度类药物特性的化合物，增强了DGM。利用密集网络，GARel高效更新参数，产生具有多样化骨架、良好属性和针对AA2AR、EGFR和SARS-Cov2等靶点的改进对接分数的分子。此外，GENERA算法结合了深度学习和遗传算法，通过基于帕累托优势的有效执行多目标优化，为ACE2靶点产生了有希望的药物候选物。进化设计方法通过整合深度学习模型来指导分子进化，同时确保化学有效性，进一步发展。这种方法涉及在遗传算法中通过突变和交叉进化Morgan指纹向量，然后利用RNN重建为分子结构。当成功应用于修改有机分子的光吸收波长时，这种方法加速了设计过程。 4.基准数据集和工具 在评估药物发现的基准数据集时，有必要区分DGM和定量构效关系（QSAR）模型。DGM旨在生成具有期望药理属性的新分子结构，依赖于多样化的训练数据集，以强调结构多样性，并包括分子相互作用、靶点特异性和生物活性特征的信息。常见的数据来源包括PubChem、ChEMBL和专有的制药数据集。 深度学习（DL）模型的性能取决于训练期间使用的实验数据的质量，而数据质量受到数据集大小、化学和属性空间的覆盖范围、多样性和错误存在的影响。尽管公开可用的数据量不断增加，但公开数据集通常比专有的“内部”数据集小，后者仍然存在偏差且缺乏系统性探索，这会影响模型性能。解决公共数据中存在的类别不平衡和属性分布不均匀等挑战，通常需要结合多个来源的数据，从而导致数据集异质性增加。然而，合并数据源可能会引入潜在的偏差、冗余和错误，这些因素直接影响模型性能。制药行业中的标准化检测协议通常会生成更同质的数据集，但由于遗留系统、不断演变的协议和注释差异，整合多样化数据源仍然复杂。因此，仔细策划和同质化对于深度生成模型（DGMs）的成功应用至关重要。公共生物活性数据集通常缺乏阴性或非活性数据，与高通量筛选（HTS）相比存在不平衡。为了改善模型训练，采用了添加假设的阴性示例或诱饵等策略。深度生成模型的基准平台通过有效性、独特性、新颖性、多样性和可控性等指标来评估生成分子结构的质量、有效性、新颖性和多样性（表3）。 MOlecular SEtS（MOSES）和GuacaMol等工具常用于基准测试，能够评估药物相似性、合成可行性和靶标特异性，尽管面临的挑战包括在新颖性与药物相似性之间取得平衡以及定义有意义的生成指标。尽管如此，这些平台在促进早期药物发现方面发挥着关键作用。Arús-Pous等人的研究展示了使用SMILES表示法采样化学空间的循环神经网络（RNNs），证明了这种方法在基准测试深度生成模型架构方面的潜力。相比之下，定量构效关系（QSAR）预测模型建立了化学结构与属性或活性之间的定量关系，并使用包含分子描述符、物理化学属性、结构特征以及来自ChEMBL和PubChem等存储库的实验活性数据的数据集进行训练。评估涉及使用均方根误差（RMSE）、决定系数（R²）、灵敏度、特异性和曲线下面积（AUC）等指标来评估准确性、稳健性和预测能力，或用于分类任务。RDKit和化学信息学工具包等软件工具有助于评估模型性能，输出包括对给定分子结构的属性预测，如溶解度、生物活性、毒性或吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）参数。QSAR模型基准测试面临的挑战包括数据集选择、解决偏差以及在各种化学类别中验证预测。QSAR基准平台有助于虚拟筛选（VS）、化合物优化、毒性预测和构效关系（SAR）分析，使研究人员和制药公司能够评估模型在各种属性上的可靠性和适用性。在Kwapien等人的研究中，使用不同的数据集和机器学习（ML）算法研究了关键药物设计属性的可预测性。 结果表明，加性数据更容易预测，突出了在骨架跃迁期间预测属性的复杂性。尽管深度学习模型适用于非线性事件，但在这方面并未超越经典方法。活性悬崖（其中相似分子表现出效力差异）由MoleculeACE等平台解决，该平台使用来自30个靶标的生物活性数据对24种ML和DL方法进行了基准测试。所有方法在活性悬崖方面都面临挑战，但基于分子描述符的ML优于DL方法，突出了需要专门的指标和算法来有效应对这些挑战。评估模型泛化能力需要谨慎的数据拆分和选择程序，以避免过于乐观或悲观的结果。 在行业环境中，时间拆分（反映现实场景）是首选。然而，公共数据集通常缺乏时间信息，限制了它们在学术环境中的使用。最近的文献强调了在结构-活性或属性不连续性（如非加性和活性悬崖）存在的情况下评估模型性能的重要性。 在模型部署之前，必须建立最低质量标准，并且必须使用与特定应用一致的多个指标。在行业环境中，使用与实际用户相关的指标来评估模型，并专注于理解模型决策，尤其是被视为黑箱的深度学习模型。可解释人工智能方法对于理解模型学习、评估稳健性和识别与特定效应（如有毒药理基团）相关的数据驱动特征至关重要。 这些研究对于在药物发现和开发中部署的机器学习模型建立信任至关重要。 5.人工智能与制药公司的合作 随着深度学习在医疗保健中的使用不断增加，许多制药公司已经达成财务协议或合资企业，以增强医疗保健服务并简化临床试验。 这些合作涵盖了诊断、生物标志物、药物/靶标发现、分子属性预测、从头药物设计、药物再定位等多个方面。表4总结了最近的交易，包括主要的财务协议。这些合作伙伴关系强调了人工智能在探索更广泛的分子设计空间和发现具有理想特征的不常见分子方面的价值，这些分子通过传统研究方法很难找到。Insilico Medicine是一家致力于在每个阶段使用人工智能进行全面药物发现的基于人工智能的组织，已经引入了一种独特的基于生成对抗网络（GAN）的从头药物设计方法。该公司还针对SARS-CoV-2主蛋白酶开发了化学类型。 在另一项研究中，Insilico Medicine利用GENTRL生成了通过抑制盘状结构域受体1（DDR1）治疗纤维化的分子。这些化合物的临床试验正在进行中，其中ISM001-055是一种针对特发性肺纤维化的化合物，被认为是世界上第一个从头开始使用人工智能开发靶标和药物候选物的实例。该化合物于2022年2月进行了第一阶段临床试验，第二个化合物INS018-055于2023年1月成功完成了针对纤维化疾病的活性的第一阶段试验。 最近，该公司开发了其第五个管线候选药物（ISM5411），这是一种潜在的一线疗法，用于治疗炎症性肠病（IBD），通过阻断脯氨酸羟化酶域（PHD）使用深度生成模型。公司的另外两个临床资产在表5中提到。总部位于英国的Exscientia公司利用深度学习进行药物发现，开发了针对强迫症（OCD）的DSP-1181，仅用了12个月，显著快于平均4年的临床试验时间表（2020年1月进入第一阶段）。 利用其内部人工智能工具，如Centaur Chemist和Centaur Biologist，Exscientia以结构化的方式优化各种构效关系。对于DSP-1181，使用ChEMBL存储库中的数据开发了涵盖784个人类蛋白质靶标的配体作用的贝叶斯模型，包括G蛋白偶联受体。这些模型旨在寻找具有多靶标效应的分子，同时限制非靶标效应。 公司人工智能平台的另一个资产EXS21546正在进行第一阶段临床研究，作为一种针对多种肿瘤类型的免疫肿瘤疗法。 此外，Exscientia于2021年5月在美国启动了第三种深度学习生成分子DSP-0038的第一阶段临床研究。这种分子是一种针对5-羟色胺1a和5-羟色胺2a受体的双重靶向激动剂/拮抗剂，是与住友大阪制药公司合作的成果。 公司的另外三个临床资产在表5中提到。另一家人工智能公司BenevolentAI专注于利用知识图谱进行生物数据的药物发现策略，以提出新药。该公司确定了巴瑞替尼，这是一种类风湿性关节炎药物，作为潜在的COVID-19疗法，它抑制了与适配器相关的蛋白激酶1，减少了细胞因子风暴（AAK1）。该公司于2020年2月完成了这项研究，利用其信息库。 礼来公司和BenevolentAI于2020年11月完成了COVID-19治疗的临床试验，并获得了FDA对该适应症的紧急使用授权。该公司的人工智能驱动分子BEN-2293目前正在进行特应性皮炎的临床试验。Verge Genomics是另一家利用深度学习和人类数据为特定疾病生成改进疗法的公司。他们的端到端药物开发平台CONVERGE纳入了几项技术进步。值得注意的是，该公司有一个临床候选药物处于第一阶段（VRG50635），这是一种PIKfyve抑制剂，旨在治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。 这种候选药物针对的是通过该平台发现的一个新靶标。Recursion是一家开创性的临床阶段生物技术组织，通过创新的生物学方法改变寻找药用活性分子的探索。Recursion操作系统是一个跨多种技术开发的平台，持续扩展世界上最大的私人生物和化学数据集之一，即Recursion数据宇宙，以实现其目的。目前，该公司有两种分子正在进行临床试验（表5）。 还有许多其他组织积极参与这一领域，旨在通过深度学习加快开发更具成本效益的药物。深度学习的应用因公司在发现工作中的具体背景而异。例如，Relay Therapeutics和Turbine利用深度学习发现新靶标或作用机制。相比之下，Aria Pharmaceuticals、Collaborations Pharmaceuticals和Healx等公司利用深度学习探索药物再利用的潜在机会。一些组织选择结合多种人工智能技术来应对药物发现过程中遇到的各种问题。 表5详细列出了目前正在调查和正在进行临床试验的通过深度学习衍生的其他药物候选物，包括临床阶段、靶向疾病、具体靶标以及专有人工智能平台的名称（如有）。 6.制药行业中人工智能药物的成功与失败 在过去一年中，通过人工智能开发的几种药物候选物在临床试验中遭遇挫折或被降级。受影响的公司包括总部位于英国的 Exscientia，该公司最近宣布其抗癌药物候选物 EXS-21546 的 I/II 期研究将逐步结束，以及 BenevolentAI，其湿疹药物 BEN-2293 在临床试验中未能达到预期效果。与此同时，尽管 Recursion Pharmaceuticals 没有遭遇试验失败，但却遇到了临床挫折。尽管最初对人工智能驱动的药物发现充满热情，但这些发展突显了制药研发固有的挑战和不确定性，引发了关于人工智能在提高药物开发成功率方面的有效性的质疑。在生物技术领域，临床失败并不罕见，但人工智能药物候选物的 3 次失败引发了关于人工智能在提高药物开发成功率方面的有效性的质疑。这些公司的高管强调，鉴于药物候选物的高失败率，无论其开发方法如何，现在评估人工智能是否提高了成功的可能性还为时过早。这些公司在人工智能药物发现方面的努力总共投入了超过 15 亿美元，突显了这些努力所涉及的巨大资源。此外，这些第一代生物技术公司面临的挑战，加上市场的波动性，导致它们的股价大幅下跌。 需要强调的一个重要方面是，人工智能驱动的药物发现努力令人沮丧的结果并不完全反映人工智能模型本身的局限性。训练数据的不当整理也在导致人工智能模型表现不佳方面发挥了重要作用。此外，定量构效关系 (QSAR) 数据的准确性也是一个同样重要的考虑因素，因为主要挑战通常在于 QSAR 准确性的不足。值得注意的是，深度学习衍生的预测模型的开发和应用并没有总是取得预期的成功，正如各种研究所表明的那样。尽管遭遇了这些挫折，但仍在继续努力改进人工智能驱动的方法，并改进转化模型，以提高临床试验的成功率。随着制药行业的不断发展，必须批判性地评估人工智能药物在塑造药物开发未来中的作用和影响。 总之，人工智能在药物发现中的潜在影响包括提高生产力、更快更便宜的创新以及改善患者结果。此外，如果人工智能的努力的成功率（即成功通过各种临床阶段的分子数量与生成的总分子数量之比）与行业历史上的成功率相匹配，那么这将是一个积极的信号。随着更多临床数据的可用，正在进行的研究将继续塑造人工智能发现对临床成功率的未来影响。  7.挑战 深度生成模型 (DGMs) 在药物开发中取得了显著进展，尽管在实现其全部潜力之前仍面临几个关键挑战。尽管尚未使用 DGMs 开发出任何商业可用的药物，但在方法和方法论方面的持续创新激发了人们对未来可能出现基于生成式人工智能的药物的期待。利益相关者对生成式设计对药物发现管道的变革性影响表示乐观，同时认识到其在设计新药方面的局限性。以下部分讨论了 DGMs 在药物发现中面临的一些主要挑战，以及旨在扩大 DGMs 在该领域接受度的最新解决方案。许多挑战是相互关联的，解决一个可能会使其他受益。这些问题也可能与其他行业的数字领导者产生共鸣。 主要挑战之一是生成化学有效且可合成的分子。深度生成模型（如变分自编码器和生成对抗网络）通常难以生成符合复杂化学规则的分子。这种限制源于在生成过程中编码和强制执行化学约束的固有困难。因此，许多生成的分子可能具有不切实际的结构，或缺乏与生物靶点结合所需的必要官能团。 另一个严重的问题是生成分子的可靠性和可解释性。DGMs 在高维空间中运行，这使得解释影响分子生成的潜在因素变得具有挑战性。这种缺乏可解释性阻碍了研究人员理解为什么生成某些分子的能力，限制了他们对生成分子潜在生物活性和药代动力学特性的信心。此外，DGMs 在药物发现中的可扩展性仍然是一个重大问题。训练 DGMs 需要大量的高质量数据，而这些数据并不总是容易获得的，特别是对于罕见疾病或小众治疗靶点。与图像分析或语言翻译等领域（数据丰富）不同，药物开发缺乏用于训练深度学习模型的高质量、相关数据。公共存储库（如 PubChem和 ChEMBL）的数据点有限，而专有数据通常无法获取。此外，训练和有效部署这些模型所需的计算资源和专业知识对许多研究小组和组织来说都是障碍。 然而，另一个挑战是药物发现过程的复杂性，这对 DGMs 来说是一个重大挑战。在复杂的生物系统中优化化合物设计和准确预测分子相互作用需要能够导航复杂化学空间并精确预测化合物行为的复杂算法，这对于当前的生成式人工智能技术来说仍然是一个重大障碍。 下一个挑战涉及生成分子与现有药物的相似性（缺乏新颖性），这令研究人员感到沮丧。另一个挑战是选择一个可解释的分子表示方法，鉴于简单性与表达性之间的权衡，这可能很复杂。 为了克服这些挑战并释放生成式人工智能在药物发现中的全部潜力，可以考虑几种策略。下面，我们按照上述挑战的顺序简洁地描述它们。首先，化学信息学和机器学习算法的进步可以通过将领域知识和约束纳入 DGMs 来改善化学有效分子的生成。基于强化学习的优化和多目标优化等技术可以指导生成过程，使其朝着可合成且生物学相关的化合物方向发展。此外，通过注意力机制和特征可视化等技术增强 DGMs 的可解释性，可以为研究人员提供有关生成分子的结构特征及其与靶点结合的相关性的见解。尽管需要大量的时间和资源，但彻底的实验验证至关重要。潜在的补救措施包括通过合作伙伴关系和先进的增强技术提高训练数据的质量，以及通过可解释人工智能增强模型的可解释性。在这方面，研究人员、制药公司和监管机构必须合作制定指导方针和标准，并促进数据交换，以加速生成式人工智能在药物发现中的进步。 解决可扩展性问题需要创新的数据生成策略，包括数据增强技术。解决数据稀缺性的一些方法包括主动学习、迁移学习、一次性学习、联邦学习（以解决数据隐私问题）。一个最近的研究项目提出了一个新颖的深度学习算法（在低数据环境中）用于药物类似物的自动设计（DeLA-Drug）。它由一个具有两层长短期记忆网络的递归神经网络组成，旨在数据驱动地生成类似生物活性的化合物。DeLA-Drug 捕获了 SMILES 字符串的语法，并采用了一种称为带替换的采样（SWS）的新策略。值得注意的是，该算法保留了已知生物活性化合物的药物类似性和合成可及性。 科学界内的协作平台和数据共享倡议可以促进对多样化和具有代表性的数据集的访问，从而推动用于药物发现的更具鲁棒性和泛化能力的深度生成模型（DGMs）的发展。在这方面，值得一提的是，由10家欧洲制药公司组成的机器学习药物发现联盟（MELLODDY）成功探索了在保持数据机密性的同时利用分布式数据的方法。采用联邦学习（FL）技术，MELLODDY旨在通过利用多家制药公司的化合物数据来提升机器学习模型的性能，而无需共享原始数据。然而，需要注意的是，制药公司之间的化合物库可能存在显著差异。因此，每家公司的化合物数据集往往表现出较大的标签偏差，导致各公司之间的标签分布存在显著差异。这种差异给开发准确的定量构效关系（QSAR）模型带来了挑战。此外，在这种情况下，联邦学习可能会表现出次优的性能，尤其是在数据不是独立同分布的情况下。 为了应对药物发现过程中DGMs的复杂性，我们提出了一种多方面的方法，包括将领域知识整合到算法中，利用强化学习（RL）和迁移学习（TL）等先进技术，采用集成建模进行稳健预测，实施具有反馈循环的迭代优化，以及促进跨学科合作。这些策略共同提高了模型的准确性，高效地导航复杂的化学空间，并改善了在复杂生物系统中对化合物行为和分子相互作用的预测。缺乏新颖性的问题可以通过鼓励通过促进多样性的目标和在生成过程中施加不相似性约束等技术探索新的化学空间来解决。通过优先生成具有独特化学特征的结构不同的分子，DGMs可以产生更具创新性和潜在治疗价值的化合物。可解释的分子表示至关重要，解决方案可以包括利用基于图的表示来捕捉分子结构的复杂性，同时保持可解释性。此外，注意力机制和特征可视化等技术可以通过突出显示对生成化合物重要的分子特征及其贡献来增强模型的可解释性。通过在分子表示的简洁性和表现力之间取得平衡，并利用先进的可解释性方法，研究人员可以更深入地了解生成性人工智能生成的分子的特征及其潜在的生物活性。 总之，通过拥抱跨学科合作，推进算法创新，并促进数据的可访问性和透明度，该领域可以克服目前面临的障碍，为更高效、有效和符合伦理的药物开发过程铺平道路。 8.总结与未来展望 人工智能对药物研发，尤其是全新药物设计的影响，那是有目共睹的。这篇综述重点讲了深度生成模型（DGMs）带来的重大突破，现在它已经是创新药物研发的重要手段。这些进展表明，DGMs 不仅能优化药物研发流程，还能开拓新的治疗领域。不过，综述也指出了不少难题，像保证数据质量、让模型更好理解，还有其他复杂问题。 要想用 DGMs 成功研发药物，关键得精心准备带注释的数据集，这得靠多个学科一起合作。制药行业得和人工智能专家联手，建一个像 ImageNet 那样全面的分子数据库和更强大的基准数据集，就像计算机视觉领域训练深度学习模型用的那种。现在的人工智能主要关注疾病症状和影响，对根本病因研究不够。要是能搞清楚致病机制和遗传因素，就能更好地干预甚至逆转病情。在这方面，经验丰富的 AI 专家得设计出能准确模拟疾病过程的深度学习模型，特别是在毒性预测上，改善输出结果，解决临床试验后期失败的老问题。这种策略能有力推动药物研发中稳健 DGMs 的发展。 未来，大家可能会更愿意在药物研发项目里用人工智能工具，还会通过联邦学习贡献数据来训练深度学习模型。要想在医疗领域充分发挥数据科学的作用，就得靠行业、学术界和各方利益相关者一起搞联合研究、合作项目。技术发展太快，不管什么学历、经验的人，都得不断学习新技能。培养既懂医学又懂计算机科学的人才迫在眉睫。往后几年，针对现有专业人员和年轻人的研讨会、短期课程和综合学位项目必不可少。另外，像默克分子活性挑战赛、Tox21 挑战赛、CACHE、CASP 和 DREAM 等竞赛也很重要，能鼓励大家开发新的人工智能工具，来处理药物研发里复杂的化学和生物数据。这些竞赛能促进不同领域专家合作。同时，开发更易用的 DGMs 和教程，让利益相关者在药物研发各阶段更放心地用这些模型。像 MELLODDY 这样的合作项目以后会越来越多，大家为了社会福祉齐心协力。 展望未来，人工智能和传统药物研发结合，正开启制药研究的变革时代，这得益于新趋势和重大突破。人工智能能分析高通量筛选（HTS）产生的海量数据，更快找到潜在药物，简化研发流程。人工智能算法在预测药物 - 靶点相互作用上的突破，正在彻底改变药物研发，给个性化医疗和定制治疗带来更多希望。不过，人工智能用于药物研发也面临不少挑战。健康数据很敏感，得保护患者信息，所以数据隐私和安全是大问题。保证有标准化、高质量的数据集来训练人工智能模型也很紧迫，因为模型输出的可靠性取决于输入数据。而且，有些人工智能模型像黑箱，不好解释预测结果，所以得开发更透明、能解释的模型，方便药物研发做决策。解决这些问题，需要研究人员、医护人员和政策制定者一起合作，建立可靠的框架和指南。 虽说人工智能在制药行业的应用才刚开始，但还有很多潜力没挖掘出来。比如，能用人工智能预测新药的药代动力学和药效学，加快研发进度、降低成本。人工智能还能帮忙找到新的药物靶点，开辟新的治疗方法。不过，这些机会也带来新挑战，比如要严格验证，保证人工智能预测在临床实际应用中的准确性和可靠性。随着这个领域发展，解决好这些挑战，才能充分发挥人工智能在药物研发上的潜力，最终改善患者治疗效果。学术界、工业界和监管机构的利益相关者一起努力，对解决这些复杂问题、推动人工智能成为现代药物研发基石至关重要。这些发展意味着药物研发正朝着更全面、综合的方向转变。生成式人工智能在药物研发中的未来，取决于技术持续进步，以及对深度生成模型（DGMs）能力和局限的更深入理解。要想充分利用人工智能，就得大家一起提高数据质量、增强模型透明度、加强跨学科合作。这样有望开发出更先进的人工智能工具，让药物研发又快又省钱。总之，人工智能马上就能彻底改变药物研发，比以往更快、更高效地推出突破性治疗方案。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

Dec. 23, 2024 -- Scientists at Dalhousie University in Halifax, and Io Therapeutics, Inc. in Spring Texas, announced today collaborative publication of data from studies demonstrating effectiveness of the RXR agonist compound IRX4204 in reversing demyelination, and functionally restoring movement in the paralyzed legs of mice subjected to an autoimmune-mediated demyelinating model of human multiple sclerosis (MS). The research report titled: “Selective retinoid X receptor agonism promotes functional recovery and myelin repair in experimental autoimmune encephalomyelitis”, G.D.S Kasheke, et al; was published in the December 21, 2024 edition of Acta Neuropathologica Communications. IRX4204 selectively activates the retinoid X receptor (RXR). Given compelling links between RXR activation and increased myelin repair, the collaborating scientists employed IRX4204 to investigate the impact of RXR agonism on functional recovery in mice subjected to experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). EAE is a commonly used model of neuroinflammation in human MS. Machine learning was used to obtain highly sensitive and reliable measurements of hindleg movements for mice walking on a treadmill. IRX4204 not only blocked progressive loss of knee and ankle movements, but also reversed joint movement impairments in EAE mice. Biochemical, transcriptional and histological measurements in spinal cord supported that these gait improvements reflected increased axon survival, remyelination, and reduced inflammation. Using microglia, astrocytes and oligodendrocyte progenitor cells, additional data was obtained suggesting that IRX4204 acts on multiple glial subtypes to orchestrate myelin repair. George S. Robertson, Ph.D. is the lead scientist for these studies. He is a Professor in the Departments of Psychiatry and Pharmacology at Dalhousie University. His laboratory is located in the Brain Repair Centre at Dalhousie University. Dr. Robertson stated “These results inform the discovery of restorative neural therapeutics for MS by demonstrating that selective RXR agonism is sufficient for effective myelin repair. Moreover, our findings support the therapeutic potential of IRX4204 to promote functional neurologic recovery in MS, a long-sought therapeutic objective in the MS research community.” Martin E. Sanders, M.D., Chief Executive Officer of Io Therapeutics stated “The ability of IRX4204 to inhibit and functionally repair brain demyelination, while also inhibiting microglia-mediated brain inflammation in an MS model opens opportunities for potentially reparative treatment of brain damage in other types of neurologic conditions in which demyelination and microglial inflammation are demonstrated to play pathologic roles. Examples of such conditions include normal aging-related neurodegeneration, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, traumatic injury, stroke, and schizophrenia. The company is planning to develop IRX4204 for multiple nervous system indications.” About Io Therapeutics: Io Therapeutics, Inc. is a privately held company headquartered in Spring, Texas. More information on Io Therapeutics and its product development programs is available on the company’s web site: www.io-therapeutics.com. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.