Etretinate

本文作者：方婧玉 有一项癌症研究，历时 50 余年，开展了六轮，纳入超 21000 名志愿者，贡献了 40 余篇高质量研究论文，是全球范围内少有的横跨三代人的癌症研究之一。 然而，这项研究却被称为「医学历史上最大规模的亡羊补牢」。它就是美国国立癌症研究院（NCI）开展的己烯雌酚随访研究（DES Follow-up Study）。 己烯雌酚，这种如今已被熟知的 I 类致癌物，在 70 年前却被近千万女性当做「保胎药」服用。其灾难性的后果，在 21 世纪的今天仍然持续。 「保胎神药」的诞生 己烯雌酚诞生在 1938 年，英国化学家查尔斯·多兹在偶然中，合成出了一种不具有雌激素的典型结构，却依然有着明显雌激素活性的物质。 自 1942 年发现的结合雌激素（倍美力）被正式用于临床治疗更年期综合征等疾病后，雌激素补充治疗（ERT）被越来越多被妇女接受。 但天然来源的雌激素需要从胎盘或马尿中提取，常受到原材料供应短缺的限制，而结构简单、合成成本低廉的己烯雌酚的出现，让医疗界看到了雌激素缺乏的新希望。 经过了简单的临床研究后，1941 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准己烯雌酚用于治疗更年期综合征。 然而，登上市场后，己烯雌酚的销量并不好。 这是因为，虽然更年期综合征是一种常见病，但保守的社会风气使得女性对这一疾病的认知度并不高，而若将这本就不大的市场平摊到数十家药企上，就更加显得可怜了。 转机很快出现了。有药企发现，一些妇产科医生会把雌激素制剂处方开给孕妇，以此来「保胎」。 在当时，医疗界普遍认为流产和早产与妊娠期间的雌激素和孕激素水平失调有关，而补充雌激素则成为了医生们「预防流产和早产」的一种手段。 1946 年，妇产科学界权威、哈佛大学的史密斯夫妇在《美国妇产科学杂志》（AJOG）上发表研究[2]，表示己烯雌酚可以纠正胎盘内孕激素水平的异常，从而可能起到「预防早产」的作用。 而这项研究，则是由生产己烯雌酚的药企资助完成的。 彼时，美国的药品监管制度正处于一片混乱之中，尽管 1937 年发生的磺胺酏剂中毒事件催生了《1938 年联邦食品、药品及化妆品法案》的诞生[3]，但当时对处方药的上市要求仍然流于形式。 1947 年，FDA 批准了己烯雌酚用于预防流产和早产。次年，奥利弗·史密斯再次在 AJOG 上发表文章[4]，表示在自己的研究中有 72% 的孕妇在服用己烯雌酚后成功娩出健康婴儿，并提出了此后被妇产科医生沿用了数十年的「史密斯方案」。 己烯雌酚片剂，在当时有数十家药企在生产和推广己烯雌酚 （图源：wonderdrugthemovie.com） 出于对监管部门和医学权威的信任，从 20 世纪 50 年代开始，医生们开出大量己烯雌酚处方给孕妇，一度被奉为「保胎神药」。 据统计，在己烯雌酚获批后的三十余年内，共有近千万女性曾在妊娠期服用过己烯雌酚。 是神药，还是安慰剂？ 在 20 世纪中期，美国法律禁止了直接面向消费者的处方药推广行为。于是，药企转向医生宣传：在专业期刊上刊登己烯雌酚的广告，派遣医药代表向医生推销己烯雌酚，或直接为己烯雌酚相关的论文提供赞助。  己烯雌酚的主要生产药企曾经派出大量医药代表，协助全美各地的产科医生和家庭保健医生工作，并在专业期刊上刊登了一则医药代表的广告，宣传其医药代表是医生的得力助手。 药企打出了「我们为他付工资，而他则只为你服务」（We Pay Him But He Works for You！）的广告词，希望让医生与医药代表建立紧密的利益关系。 医药史上少有的没有宣传具体产品的药企广告（图源：desaction.org） 然而，并不是所有的妇产科医生都对己烯雌酚持欢迎态度。 芝加哥产科医院的妇产科主任威廉姆·迪克曼教授认为，史密斯夫妇进行的开放性研究和病例回顾分析，很可能产生了强大的安慰剂效应，从而营造出了「己烯雌酚有效」的假象。更何况，史密斯夫妇涉及了己烯雌酚的研究都接受了药企的资助，这一利益关联也使得研究的含金量大打折扣。 很快，迪克曼教授拿到了美国国立卫生研究院的资助，开展了一项针对己烯雌酚预防早产的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。 为了表示公正，迪克曼教授还在研究中特意采用了「史密斯方案」来完成己烯雌酚治疗——结果不出所料，在校正了诸多混杂因素之后，己烯雌酚预防流产和早产的效果和安慰剂毫无区别。 1953 年，迪克曼教授将研究结果拿到了第 76 届美国妇产科学会年会上和史密斯夫妇「当面对质」[5]。 史密斯先生表示，自己的研究受年代和条件限制未能如愿以偿地完善，并质疑迪克曼教授的研究存在方法学重大缺陷；史密斯夫人则认为迪克曼教授的研究没有考虑到人和人之间的生理差异，并表示己烯雌酚治疗的理论基础妙过哲学（something more than a philosophy）。 最终，尽管迪克曼教授的研究内容得到了在场多位专家的认可，但他在和史密斯夫妇的争论中并没有占据上风，这项研究结果最终也未能得到医疗界注意，己烯雌酚依旧在继续它的「神话」。 被千万女性服用，影响横跨三代人 「神药」终于跌下神坛的一天。 1970 年，17 岁的纽约州女孩希拉·斯通被确诊为阴道腺癌。这是一种极其罕见的生殖系统肿瘤，根据当时的资料，阴道腺癌几乎不会发生于 30 岁以下的女性。 希拉一直以来健康状况良好，家族中并没有类似的癌症病史，也没有接触过已知的任何致癌物，不过，她的母亲曾经在怀孕期间服用过数月的己烯雌酚。 希拉认为自己患病可能和己烯雌酚有关，并数次向医生提到自己的这一想法，主治医生随后将她的病历转交给哈佛大学麻省总医院的亚瑟·赫布斯特医生。 希拉的故事随后被公益组织 DES Action 所报道（图：DES Action） 收到希拉的病例前，赫布斯特医生刚刚在著名医学杂志 Cancer 上发表了一篇文章，介绍了自己从 1966～1969 年收到的 7 例年轻阴道腺癌患者[6]。在听到了希拉的病史之后，赫布斯特也赶忙去调阅了自己手上患者的资料，发现其中 6 例患者的母亲都在怀孕期间服用过己烯雌酚。 为了验证自己的想法，赫布斯特开展了一项病例对照研究，将自己收集到的 8 例阴道腺癌（包括 1 例同事转交的病例）患者母亲的资料与 32 例同时期出生的健康女性的母亲的资料进行了对比，结果发现母亲孕期服用己烯雌酚与女儿患阴道腺癌具有明确关联。 赫布斯特的研究随后于 1971 年 4 月发表于 NEJM 上[7]，并很快引起了纽约州卫生署的彼得·格林沃德医生的注意。 格林沃德也去火速调阅了纽约州癌症登记系统上的资料，发现了包括希拉在内的 5 例年轻阴道腺癌患者，病例对照研究同样显示，她们的肿瘤与母亲孕期服用己烯雌酚类药物明确相关，这项研究也于 1971 年 8 月发表于 NEJM[8]。 赫布斯特和格林沃德的研究相继发表，引起了 FDA 的注意。由于证据确凿，FDA 于 1971 年 11 月下达通报，正式对孕妇禁用己烯雌酚，并强制要求所有雌激素制剂（包括己烯雌酚和天然雌激素制剂）的说明书中列明己烯雌酚与癌症的相关性资料[9]。 FDA 发布的通报（图源：参考文献[9]） 然而，FDA 的通报还是来的太迟了。 在这份通报生效之前，仅美国就有约 500 万女性在孕期服用过己烯雌酚，且己烯雌酚还一度被作为兽用生长促进剂，用于畜禽的「增肥」，所以实际暴露人数可能还要更多。 另一方面，很多医生已经把处方己烯雌酚变成了和吃饭喝水一样平常的事情，而 FDA 的通报并没有要求己烯雌酚撤市（在美国，己烯雌酚直到 2000 年才正式被注销批文），因此直到 20 世纪 80 年代，仍有医生继续给孕妇处方己烯雌酚，直到药企因诉讼而被迫主动停产药物为止。 在 FDA 发布了己烯雌酚禁令之后，美国成立了多个由己烯雌酚受害者组成的维权团体，在它们的推动下，整个社会开始重视起了这场灾难性的药害事件。 1975 年，由 NCI 牵头的己烯雌酚腺病计划（DESAD）正式启动[10]，4000 余名己烯雌酚暴露者和 1000 余名健康女性共同参与了研究；1992 年，DESAD 计划正式扩展为己烯雌酚随访研究。 然而，随着研究的不断深入，科学界发现己烯雌酚的影响早已超出预期。 己烯雌酚的销量（黑线）与对应20年后的阴道腺癌发病数（紫线）的对比（图源：参考文献[10]） 根据最近的己烯雌酚随访研究的数据，除了直接导致阴道透明细胞腺癌外，己烯雌酚还可影响多个与生殖系统发育有关的基因[11]，可诱发女性生殖道发育异常。 此外，己烯雌酚还可能通过表观遗传机制改变受暴露女性子代（第三代己烯雌酚婴儿）的部分基因[12]，从而使其对人体的不利影响波及三代人，例如关于尿道下裂的风险升高，关于卵巢癌的风险升高。 亡羊补牢 纵观历史，己烯雌酚事件与欧洲同时期的「反应停事件」颇为类似，二者均为开发用于孕妇的药物，均在临床证据不明的情况下被推向市场，并都导致了灾难性的结局。 然而，己烯雌酚事件受到的关注度远不如反应停事件。 也许是因为反应停事件的后果更为直观惨重，而己烯雌酚的危害往往缓慢暴露；也可能是因为 FDA 拒绝沙利度胺上市成为了医学史上的一次「功勋事件」，在一定程度上掩盖了随后己烯雌酚事件的恶劣影响，电影《Wonder Drug》甚至称己烯雌酚为「隐形的沙利度胺」。 但毫无疑问的是，己烯雌酚事件对FDA造成了深远影响。 由于己烯雌酚的滥用很大程度上源于监管不作为，FDA 在此后制定了非常严格的妊娠期用药体系，强制性要求药物在上市前开展动物生殖研究，并建立了妊娠用药分级，即 ABCDX 制度。 FDA 的「五字母系统」，已在 2015 年废除。新规要求药品说明书中提供详细信息，由医生自主决定用药。（图源：丁香园临床用药指南  ） 此外，FDA 也建设了常态化的药物相关出生缺陷报告与评估网络，该机制帮助 FDA 陆续发现了数种具有强致畸效应的药物，有效避免了大量出生缺陷的发生。 例如，治疗银屑病的阿维 A 酯于 1986 年在美国上市，但后来有证据表明阿维 A 酯会导致严重的先天畸形，而且在人体内很难被代谢，会存留 3 年以上甚至是终生。因此阿维 A 酯在 1998 年被撤出了市场。 再如，托吡酯在 1996 年获批时是妊娠 C 级，后北美抗癫痫药妊娠期注册项目（NAAED）发现此药会导致唇腭裂，FDA 便调整它为妊娠 D 级，并且建议在妊娠早期不要使用[14]。 还有治疗艾滋病的多替拉韦，获批后经观察性研究证明多替拉韦会导致神经管畸形，FDA 随即在说明书里增加了多替拉韦致畸的内容，并且建议在妊娠中晚期不要使用该药。 时至今日，己烯雌酚随访研究仍在继续自己的步伐，根据 NCI 的计划，待疫情平稳后，第七轮己烯雌酚随访研究将按原计划开展。而对于世界，这项研究更像是一口警钟，时刻提醒着，不要让悲剧重演。 致谢：本文经 天津市武清区人民医院妇产科副主任医师  赵天皎 专业审核 【注】 天津市武清区人民医院妇产科副主任医师  赵天皎 审核意见： 中国有句老话——是药三分毒。药既可以治病，也可以致病。 本文讨论的雌激素替代物乙烯雌酚，目前已经广泛应用于临床。 它可以补充体内雌激素不足，如萎缩性阴道炎、女性性腺发育不良、绝经期综合征、老年性外阴干枯症及阴道炎、卵巢切除后、原发性卵巢缺如。预防产后泌乳、退（或回）乳等。可以说给众多患者带来福音。 但是用药的前提是排除禁忌。禁忌证： A) 乳腺癌(除了选定的接受转移性疾病治疗的患者外)患者禁用 B) 患有雌激素依赖性肿瘤患者禁用 C) 妊娠患者禁用 D) 存在未确诊的异常生殖器出血者禁用 E) 血栓性静脉炎，血栓形成或血栓栓塞性疾病患者禁用。 药物治疗就是用化学物质来改变人体内的某个特定的生物过程，不能离开剂量、不能忽视禁忌症谈药效，否则良药也会成毒药。 策划：z_popeye 监制：carollero 题图来源：视觉中国 参考文献： [1]Dodds E, Goldburg L, Lawson W, et al. OEstrogenic Activity of Certain Synthetic Compounds. Nature. 1938;141.3562:247-248. doi:10.1038/141247b0 [2]SMITH OW, SMITH GV, HURWITZ D. Increased excretion of pregnanediol in pregnancy from diethylstilbestrol with special reference to the prevention of late pregnancy accidents. Am J Obstet Gynecol. 1946;51:411-5. doi: 10.1016/s0002-9378(16)40020-7 [3]Wax PM. Elixirs, diluents, and the passage of the 1938 Federal Food, Drug and Cosmetic Act. Ann Intern Med. 1995;122(6):456-61. doi: 10.7326/0003-4819-122-6-199503150-00009 [4]SMITH OW. Diethylstilbestrol in the prevention and treatment of complications of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1948;56(5):821-34. doi: 10.1016/0002-9378(48)90440-2 [5]DIECKMANN WJ, DAVIS ME, RYNKIEWICZ LM, et al. Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? Am J Obstet Gynecol. 1953;66(5):1062-81. doi: 10.1016/s0002-9378(16)38617-3 [6]Herbst AL, Scully RE. Adenocarcinoma of the vagina in adolescence. A report of 7 cases including 6 clear-cell carcinomas (so-called mesonephromas). Cancer. 1970;25(4):745-57. doi: 10.1002/1097-0142(197004)25:4<745::aid-cncr2820250402>3.0.co;2-2 [7]Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med. 1971;284(15):878-81. doi: 10.1056/NEJM197104222841604 [8]Greenwald P, Barlow JJ, Nasca PC, et al. Vaginal cancer after maternal treatment with synthetic estrogens. N Engl J Med. 1971;285(7):390-2. doi: 10.1056/NEJM197108122850707 [9]Selected item from the FDA drug bulletin-november 1971: diethylstilbestrol contraindicated in pregnancy. Calif Med. 1972;116(2):85-6. [10]Labarthe D, Adam E, Noller KL, et al. Design and preliminary observations of National Cooperative Diethylstilbestrol Adenosis (DESAD) Project. Obstet Gynecol. 1978;51(4):453-8. doi: 10.1097/00006250-197804000-00014 [11]Bromer JG, Wu J, Zhou Y, et al. Hypermethylation of homeobox A10 by in utero diethylstilbestrol exposure: an epigenetic mechanism for altered developmental programming. Endocrinology. 2009;150(7):3376-82. doi: 10.1210/en.2009-0071 [12]Titus L, Hatch EE, Drake KM, et al. Reproductive and hormone-related outcomes in women whose mothers were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES): A report from the US National Cancer Institute DES Third Generation Study. Reprod Toxicol. 2019;84:32-38. doi: 10.1016/j.reprotox.2018.12.008 [13]Gee D, MacGarvin M, Stirling A, et al. Late lessons from early warnings: the precautionary principle 1896-2000. Ed. Poul Harremoës. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2001.[14]https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-risk-oral-clefts-children-born-mothers-taking-topamax-topiramate 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。