更新于：2024-12-17

Bexarotene

贝沙罗汀

更新于：2024-12-17

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

4-[1-(3,5,5,8,8-pentamethyltetralin-2-yl)ethenyl]benzoic acid、4-[1-(5,6,7,8,-Tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphtalenyl)ethenyl]benzoic acid、Bexarotene (JAN/USAN/INN)

+ [21]

靶点

RXRs

作用机制

RXRs激动剂(视黄醇类受体家族激动剂)、蛋白合成抑制剂

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病血液及淋巴系统疾病+ [3]

在研适应症

皮肤T细胞淋巴瘤库欣综合征乳腺癌

非在研适应症

晚期乳腺癌晚期肺腺癌晚期非小细胞肺癌+ [8]

原研机构

Ligand Pharmaceuticals, Inc.

在研机构

Eisai GmbHBausch Health Ireland Ltd.

深圳万乐药业有限公司

+ [4]

非在研机构

Eisai, Inc.

Ligand Pharmaceuticals, Inc.

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (1999-12-29),

皮肤T细胞淋巴瘤

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评孤儿药 (日本)、孤儿药 (美国)

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结构

分子式C24H28O2

InChIKeyNAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N

CAS号153559-49-0

关联

项与贝沙罗汀相关的临床试验

NCT05296304 / Recruiting临床1期IIT

A Phase Ib Trial Combining Bexarotene With Ultra-Low Dose Total Skin Electron Beam (Tseb) Radiotherapy For The Treatment Of Diffuse Cutaneous T-Cell Lymphomas

The researchers are doing this study to test the safety of combining bexarotene with TSEB radiotherapy in people who have a common form of CTCL called mycosis fungoides (MF).
Bexarotene is a form of vitamin A that activates proteins called retinoid X receptors, which may stop the growth of cancer cells and kill them. TSEB radiotherapy is a type of radiation therapy that treats the entire surface of the skin with very low doses of radiation to kill cancer cells and shrink tumors. This type of radiation does not pass through the outer layers of the skin into the tissues and organs below the skin.
The study researchers think that giving bexarotene treatment at the same time as treatment with TSEB radiotherapy may be more effective against MF than either treatment given alone or in sequence (one after the other).

开始日期2022-03-16

申办/合作机构

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

NCT04664829 / Recruiting临床1期IIT

Metastatic Triple-Negative Taxane-Resistant Breast Cancer: Investigating the Role of Bexarotene in Inducing Susceptibility to Chemotherapy by Differentiating Cancer Cells From a Mesenchymal-Like to an Epithelial-Like Phenotype

Triple-negative breast cancer (TNBC) is biologically aggressive and has limited systemic treatment options, often compounded by treatment resistance.
Cell state transitions, e.g. epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) govern cancer cell behaviour.
The investigators hypothesize that by inducing change in cell state change, TNBC cells that have manifested taxane-resistance will be more sensitized to subsequent chemotherapy.

开始日期2020-10-01

申办/合作机构

National Cancer Centre of Singapore Pte Ltd.

ACTRN12620000825954 / Completed临床1期

A single dose, randomized, blinded, pharmacokinetic study of a generic formulation of 75 mg 4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2- naphthalenyl) ethenyl] benzoic acid capsule in a 2 way crossover comparison against the innovator 75 mg 4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2- naphthalenyl) ethenyl] benzoic acid capsule conducted under fed conditions in healthy volunteers.

开始日期2020-08-21

申办/合作机构

Zenith Technology Corp. Ltd.

100 项与贝沙罗汀相关的临床结果

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100 项与贝沙罗汀相关的转化医学

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100 项与贝沙罗汀相关的专利（医药）

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1,052

项与贝沙罗汀相关的文献（医药）

2025-02-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

A structure-based approach to discover a potential isomerase Pin1 inhibitor for cancer therapy using computational simulation and biological studies

Article

作者: Song, Jiawen ; Jiang, GuoZhen ; Wang, Wang ; Jiang, Qizhou ; Zhang, Zhenxian ; Liu, GuoPing ; lv, Shaoli ; Xie, Chao ; Zou, Yanling ; Zhang, Yuxi ; Lv, Shaoli ; Qiu, Binxuan ; Hu, Qingyang ; Tao, Jiaxin ; Li, Jiaqi ; Zhong, Hui

Peptidyl-prolyl cis/trans isomerase Pin1 occupies a prominent role in preventing the development of certain malignant tumors. Pin1 is considered a target for the treatment of related malignant tumors, so the identification of novel Pin1 inhibitors is particularly urgent. In this study, we preliminarily predicted eight candidates from FDA-approved drug database as the potential Pin1 inhibitors through virtual screening combined with empirical screening. Therefore, we selected these eight candidates and tested their binding affinity and inhibitory activity against Pin1 using fluorescence titration and PPIase activity assays, respectively. Subsequently, we found that four FDA-approved drugs showed good binding affinities and inhibition effects. In addition, we also observed that bexarotene can reduce cell viability in a dose-dependent and time-dependent manner and induce apoptosis. Finally, we inferred that residues K63, R68 and R69 are important in the binding process between bexarotene and Pin1. All in all, repurposing of FDA-approved drugs to inhibit Pin1 may provide a promising insight into the identification and development of new treatments for certain malignant tumors.

2025-01-01·BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY

The LDL Receptor-Related Protein 1: Mechanisms and roles in promoting Aβ efflux transporter in Alzheimer’s disease

Review

作者: Chen, Jixiang ; Xu, Bo ; Zhou, Jiecan ; Yang, Mingxia ; Li, Weiyi ; Chen, Canyu ; Gao, Lili

The LDL Receptor-Related Protein 1(LRP1), a member of the Low-density Lipoprotein (LDL) receptor family, is a multifunctional cellular transporter and signaling receptor, this includes regulation of lipid metabolism, cell migration and signaling. Abnormal accumulation of amyloid beta (Aβ) in the brain is thought to be the main pathological change in Alzheimer's disease. By binding to a variety of ligands, LRP1 is involved in the internalization and degradation of Aβ, thereby affecting the course of Alzheimer's disease (AD). Here, we discuss the main mechanisms by which LRP1 mediates Aβ degradation and clearance and several current therapeutic approaches targeting LRP1. Finally, we concluded that modulating the expression level of LRP1 is an effective way to attenuate Aβ deposition and ameliorate AD. Abbreviations: LRP1, LDL Receptor-Related Protein 1;LDL, Low Density Lipoprotein; Aβ, amyloid beta; AD, Alzheimer's disease; APP, amyloid precursor protein; ApoE, apolipoprotein E; TGF, growth factor; MMP, matrix metalloproteinase;TAT, thrombin-antithrombin complex; BBB, blood-brain barrier; MMP-9,cyclophilin A (CypA)-matrix metalloproteinase-9; VMC, Vascular Mural Cell; IDE,insulin degrading enzyme; EVs, extracellular vesicles; sLRP1,shed LRP1; BDNF, brain-derived neurotrophin; IGF-1,insulin-like growth factor 1; NGF, nerve growth factor; MAPK,mitogen-activated protein kinase; ERK1/2,exogenous signal-regulated kinase1/2;JNK, c-Jun amino-terminal kinase; TLR4, toll-like receptor 4; NF-κB,nuclear factor-κB; GCAP,guanylate cyclase-activating protein; KD, ketogenic diet;KB, ketone body; BLECs,Brain-like endothelial cell; BYHWD, Buyang Huanwu decoction; LGZG, Linguizhugan decoction;P- gp, P-glycoprotein;PPARγ, Peroxisome proliferator-activated receptor γ;SP16,SERPIN peptide 16; Asx, Astaxanthin; Bex, Bexarotene.

2024-12-01·Recent patents on anti-cancer drug discovery

Integrating Bioinformatics and Drug Sensitivity Analyses to Identify Molecular Characteristics Associated with Targeting Necroptosis in Breast Cancer and their Clinical Prognostic Significance

Article

作者: Liu, Guowen ; Zheng, Chang ; Guo, Hanbin ; Mo, Yongpan

Background::

Breast cancer accounts for over 1.8 million new cases worldwide annually, and prompt diagnosis and treatment are imperative to prevent mortality. Necroptosis, a form of programmed cell death, is thought to be a critical pathway for cancer cell apoptosis, yet, its relationship with breast cancer progression and molecular mechanisms remains largely unexplored.

Objectives::

Our study aims to investigate the molecular characteristics and clinical prognostic value of necroptosis-related genes in breast cancer using a comprehensive approach that involves integrated bioinformatics analysis along with drug sensitivity assessment.

Methods::

Transcriptional, clinical, and tumor mutation burden (TMB) data related to breast cancer from the TCGA and GEO databases were integrated, and the necroptosis gene set was downloaded from the GSEA website for analysis. The screening conditions were set as adjusted p < 0.05 and |log2FC(fold change)| > 0.585 to screen for differential expression genes related to breast cancer necroptosis. Survival prognosis analysis was conducted on breast cancer necroptosis genes. Further analysis was conducted on prognosis-related necroptosis genes, including immune infiltration analysis and GO/KEGG enrichment analysis, to explore the potential biological functions and signaling pathway mechanisms of breast cancer necroptosis genes. Drug sensitivity screening was conducted on the prognosis-related necroptosis to identify potential drugs that target the promotion of necroptosis gene expression, and ultimately, single-gene analysis was performed on the core target genes obtained.

Results::

Through integrated bioinformatics analysis, 29 differentially expressed mRNAs related to BRCA-Necroptosis were identified, including 18 upregulated mRNAs and 11 downregulated mRNAs. In addition, single-factor analysis of differential genes showed that the expression of HSPA4, PLK1, TNFRSF1B, FLT3, and LEF1 was closely related to BRCA survival prognosis. Based on the expression of these genes, a breast cancer prognosis model was constructed, and it was found that the area under the curve (AUC) of the curve of the risk genes for necroptosis was the largest, indicating that these genes have a certain clinical predictive significance for the occurrence and prognosis of BRCA. Additionally, there were significant differences in clinical characteristics of BRCA patients with different necroptosis gene expressions. Furthermore, GSVA and immune infiltration analysis revealed that Necroptosis-DEGs mainly affect the occurrence and progression of BRCA by participating in immune functions such as APC co-inhibition, APC co-stimulation, CCR, checkpoint, as well as infiltrating immune cells such as B cells naive, plasma cells, and T cells CD8. Moreover, the necroptosis gene group column chart indicated a 1-year survival rate of 0.979, a 3-year survival rate of 0.883, and a 5-year survival rate of 0.774. The necroptosis gene group and column chart are important indicators for evaluating BRCA prognosis. Finally, drug sensitivity screening of BRCA-Necroptosis genes showed that compounds such as A-770041, AC220, AP-24534, Bexarotene, and BMS-509744 have certain effects as potential targeted drugs for the treatment of BRCA necroptosis genes.

Conclusion::

Necroptosis genes are implicated in the pathogenesis and progression of breast cancer and are thought to impact the prognosis and response to drug treatments in individuals with BRCA. Consequently, understanding the role of these genes in breast cancer may aid in identifying more precise and efficacious therapeutic targets.

项与贝沙罗汀相关的新闻（医药）

2024-10-12

·蒲公英Ouryao

FDA溶出方法数据库的特点分析

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 FDA溶出数据库可使用以下标准进行评价：剂型、仪器、旋转速度、溶出介质、取样时间点和特殊剂型的趋势。2015年7月，数据库中有1084种药品，其中超过50%为片剂。桨法（设备2）是数据库中最常见的设备，推荐用于488种产品（45%）。数据库中列出的转速对于设备1是35-200rpm，对于设备2是25-200rpm。114种方法推荐脱气或脱气水。最常引用的溶出介质的pH值在1-7.5的范围内；然而，几种溶出方法的pH值超出了生理范围（塞来昔布胶囊pH 1.2，格列本脲片剂pH 9.5，雷贝拉唑钠片剂pH 8.0，格列美脲片剂pH 7.8）。溶出曲线测试是在药品生命周期的不同阶段使用的最有用的方法之一：药物开发、稳定性研究、替代性评估、常规质量控制以及放大和批准后变更。该测试适用于多种剂型，如片剂和胶囊、透皮剂、内部使用和注射用混悬剂、栓剂、口香糖、咀嚼片、散剂、阴道插入物、植入物等。 FDA溶出度数据库(1)是开放访问的，每季度更新一次。检索时（2015年7月），数据库中有1084种药品。该数据库提供了药品的国际非专利名称（INN）、剂型、USP仪器类型、速度（rpm）、溶出介质、体积、取样时间点和最新更新日期等信息。该数据库是关于溶出度最易访问、最合适、最完整和信息最丰富的资源之一。本文是从剂型、仪器、转度和溶出介质方面对数据库进行简要综述。剂型 FDA数据库中最常见的剂型是片剂和胶囊（图1）。超过65%的产品为片剂剂型。有缓释片、包衣片、肠溶片、口腔崩解片（ODT）和咀嚼片。约26%的产品为胶囊，其中包括软胶囊、液体胶囊和缓释胶囊。图1:FDA溶出数据库中剂型统计 FDA数据库包含内服和外用、注射用混悬液的溶出方法悬浮液以及眼用和耳用悬浮液。然而，用于此类剂型的方法相当罕见(约占数据库内容的2.5%)。约2.5%的数据库描述了透皮剂型如贴剂、薄膜等的溶出。它还包含栓剂、散剂、丸剂、阴道环、阴道插入物、植入物、凝胶和口香糖的方法。仪器所有USP溶出仪器（设备1-7）都列在溶出方法数据库中。桨（设备2）是数据库中最常见的设备。推荐用于大约70%的溶出方法（图2），并被认为是速释固体剂型溶出曲线测试的首选仪器。对于胶囊剂型，可以使用沉降子来防止漂浮。它们包括螺旋、分叉和篮子下沉物。然而，锥体是桨叶的一个重要缺点。剂型的崩解物质可能沉降在搅拌速率最小的USP容器的底部，并形成捕获的药物颗粒的锥体，这导致低溶解速率。图2:FDA溶出数据库中桨法的使用频率大约17%的溶出方法（122种方法）推荐使用篮（设备1）。该装置通常用于溶出漂浮剂型。然而，它有几个缺点：分解的颗粒会堵塞篮子，小的分解的颗粒会掉出来。数据库中的三种缓释片推荐使用设备3（往复式圆筒）：马来酸氯苯那敏、马来酸右溴苯那敏、硫酸伪麻黄碱。在溶出测试程序中需要一个或多个pH/缓冲液变化的情况下，或者当流体动力学可以通过改变浸渍速率直接影响时，设备3可以特别有用。设备4（流通池）仅推荐用于三种方法：醋酸倍他米松/倍他米松磷酸钠注射用混悬液、醋酸甲羟孕酮注射用混悬液、醋酸甲泼尼龙注射用混悬液。设备5(盘上桨)用于局部和透皮剂型(盐酸丁丙诺啡/盐酸纳洛酮舌下膜、双氯芬酸依泊拉明局部贴剂、雌二醇透皮膜等)的溶出。设备6（旋转圆筒）被推荐用于七种方法，以确保局部和透皮药物产品的质量和性能。设备7(往复保持器)也用于透皮递送系统和各种剂型(例如，地塞米松的玻璃体内植入物)。 FDA数据库还提到了许多非药典设备，例如用于溶解药典中未描述的阴道环的培养箱振荡器。还有用于尼古丁口香糖分析的咀嚼机，欧洲药典对此有描述。对于254种产品（约23%），数据库没有说明试验条件，而是参考了相关的USP专论。许多药品没有提到方法，在这些情况下，需要进行方法开发，这对于注射剂型尤其重要。转速设备2（桨）的转速为25-200 rpm，如数据库中所列。最低值（25 rpm）通常用于混悬液（例如，氨苄西林用于口服混悬液，美洛昔康用于混悬液）。在双羟萘酸曲普瑞林注射用混悬液（200 rpm）和枸橼酸芬太尼锭剂（175 rpm）的溶出方法中列出了设备2的最快转速。典型的桨式搅拌速率为50rpm。设备1(篮)的转速值在35-200RPM的范围内变化。最常见的篮子转速是100 rpm（122种方法中的87种）。在富马酸喹硫平缓释片的溶出方法中，篮以最大速度（200 rpm）旋转。用于匹伐他汀钙片的设备1的最低速度为35 rpm，而用于雌二醇阴道片的最低速度推荐为40 rpm。设备5和6（分别为桨盘和旋转圆筒）最常见的速度是50rpm。用于装置4(流通池)的溶解介质的流速在8-17mL/min的范围内。溶出介质 FDA溶出数据库描述了大量不同的介质，从水或不同pH值的简单缓冲溶液到添加了表面活性剂、有机溶剂和酶的溶液。溶解介质的最简单选择是水。有114种方法推荐脱气或脱气水。水作为溶解介质的主要缺点是缓冲能力低。也不鼓励使用水作为溶出介质，因为pH和表面张力等测试条件可能因水源而异，并且在溶出测试本身期间可能由于活性和非活性成分的影响而发生变化。因此，当使用水作为介质时，在测试期间监测pH值是很重要的。然而，水仍然广泛用于溶出曲线测试（约10%的方法）。数据库中最常见的溶出介质的pH值范围为1-7.5（即1.2、2、4、4.5、5、6、6.8、7.2和7.5）。这些pH值存在于胃肠道中，被认为是生理相关的。值得注意的是，FDA数据库方法主要是为了确定药品的体外溶出曲线而开发的；因此，这些介质在某些情况下可能不反映体内生理状况。如今，该机构正在强调这种方法的区分力。它不必模拟体内发生的情况，但它必须对关键质量属性具有区分力。因此，FDA数据库描述了8种pH值超出生理参数范围的培养基（例如，塞来昔布胶囊的pH值为12，格列本脲片的pH值为9.5，雷贝拉唑钠片和盐酸氯胍片的pH值为8.0；格列美脲片、阿齐沙坦酯片、维a酸和异维a酸胶囊的pH值为7.8）。根据数据库，几种酸的水溶液可以用作溶出介质。最常用的酸性介质是以盐酸为基础的：0.1 М、0.01 М和0.001 М HCl。也可以使用磷酸(0.01 М)和其它酸性溶液。建议使用各种缓冲溶液（乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐）在轻度低pH下进行溶出度测试。通过添加氢氧化钠溶液、硼酸盐缓冲液和Tris缓冲液来制备具有高pH值的溶出介质。对于水不溶性或微溶性药品（BCS II类或IV类），建议使用表面活性剂（数据床中有18.5%的方法），如十二烷基硫酸钠、吐温（聚山梨酯20和80）、十二烷基二甲胺氧化物（LDAO）、Triton X、Brij 35（聚氧乙烯月桂基醚）、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）等（图3）。最常用的表面活性剂是十二烷基硫酸钠（SLS，SDS）；据报道，其浓度范围为0.01-3%（图4）。溶出度是难溶性药物产品的吸收限制因素；因此，溶出度测试对于此类制剂特别有用。图3:FDA溶出数据库中常用的表面活性剂统计图4:FDA溶出数据库中常用的十二烷基硫酸钠浓度在某些特定情况下，建议使用有机化合物。例如，在阿托伐醌片剂的方法中使用含有40%异丙醇的介质。双羟萘酸曲普瑞林注射混悬液推荐使用含有5%甲醇的培养基。这些制剂中溶出度测试需要有机溶剂，这与阿托伐醌（<0.2 μ g/mL）和双羟萘酸曲普瑞林极低的水溶性有关。数据库中的溶出介质可能含有酶。例如，对于外层含有明胶的制剂(例如硬明胶和软明胶胶囊)，可以考虑添加酶。盐酸胃蛋白酶溶液用于度他雄胺、氯雷他定、双羟萘酸丙咪嗪、恩杂鲁胺和恩曲他滨胶囊的溶出。在溶出布洛芬、贝沙罗汀和盐酸伪麻黄碱胶囊的情况下，建议在溶出介质中加入胰酶。以模拟胃液（SGF）或模拟肠液（SIF）为溶出介质的方法有32种。在一些情况下，这些培养基可以含有酶。在FDA数据库的35个质量标准中，试验期间溶出介质pH值发生变化。对于溶出度测试必须模拟剂型在具有不同pH水平的GI部分之间的通过的产品和制剂（例如肠溶包衣片剂）是重要的。溶出介质的体积通常在500-1000 mL的范围内（图5）。最常用的体积是900 mL（56%的方法）、500 mL（12%的方法）和1000 mL（10%的方法）。在需要改变溶出介质pH的方法中，通常会出现750 mL和600 mL的体积。图5:FDA溶出数据库中常见的介质体积在特定情况下，FDA数据库建议体积小于500 mL（例如，双氯芬酸钾混悬液为400 mL）。溶出体积的降低通常是由增加定量测定方法的灵敏度和获得低剂量药物产品的溶出曲线的需要决定的。例如，数据库推荐设备1和设备2，其特别适用于剂量为0.1-1.2 mg的芬太尼口腔片剂和薄膜的小体积溶出介质(60-200mL)。 FDA数据库中的大多数溶出度测试应该在37±0.5℃下进行。如果溶出介质的温度不同于37℃，则规定溶出介质的温度。一般介质的温度应与产品应用部位的温度相同。局部剂型最常用的温度是32℃。在某些缓释剂型的情况下，产品将在施用部位停留很长时间，通常是几个月，如果测试温度大于37°C，则可以缩短溶出度测试的持续时间(7)。地塞米松植入物（玻璃体内）的试验温度为45°С，美沙拉秦栓剂为40°С，丙氯拉嗪直肠栓剂为38°С。溶解介质的温度也可以低于32℃。例如，硝唑尼特的口服混悬液和片剂以及棕榈酸帕利哌酮的注射混悬液为25°C。取样时间点应进行取样以获得完整的溶出曲线。对于速释产品，FDA数据库中的最小采样时间点数为3个（例如，利培酮口腔崩解片为5、10、15分钟）。然而，通常使用五个或更多个点（例如，59种方法中的10、20、30、45和60分钟；43种方法中的5、10、15、20和30分钟；25种方法中的10、15、20、30和45分钟；12种方法中的15、30、45、60和90分钟）。速释剂型最常用的采样时间点为10分钟（69%的方法）、20分钟（60%的方法）、30分钟（69%的方法）和45分钟（53%的方法）。较少使用的时间点是15分钟（37%的方法）、60分钟（25%的方法）等。 FDA数据库中的大多数方法要求在10分钟（319种方法）、5分钟（210种方法）或15分钟（48种方法）内开始取样。对于口腔崩解片剂，通常提前开始取样（2或3分钟）。数据库要求舌下剂型在1或2分钟开始取样。整个采样过程通常需要30至60分钟，但有时可能需要15分钟或180分钟或更长时间。缓释产品的取样时间应单独考虑，通常从0.5或1小时开始，从4至24小时开始，包括5-12个时间点。在最困难的情况下，溶出可持续96小时（盐酸纳曲酮胶囊、格拉司琼透皮膜）、240小时（地塞米松植入物）、使用眼眶振荡器（醋酸戈舍瑞林植入物，10.8 mg规格）的84天，使用培养箱振荡器（雌二醇阴道环）的45天。特殊剂型溶出曲线测试适用于各种新型或特殊剂型。这样的剂型在FDA溶出度数据库中通过口腔崩解片剂(ODT)、混悬剂以及局部和透皮递送系统来表示。可以注意到特殊剂型溶出曲线测试的一些重要特征。旋转桨法是ODT最常用的方法。有19种使用桨的ODT溶出方法和3种使用篮法。这些方法的一个显著特征是早期的第一采样点；它通常小于10分钟（通常为2-5分钟）。 25%的悬浮液药物释放试验方法推荐使用低搅拌速率（25-30 rpm）的旋转桨。此外，使用脱气水作为溶解介质相对频繁（16%的悬浮方法）。推荐使用盘上桨和旋转圆筒测试透皮剂型（约50/50）。这些方法的一个重要特征是介质pH值范围为4.5至6.8，反映了生理皮肤状况。出于同样的原因，测试温度通常设置为32℃(8)。结论 FDA溶出方法数据库可以作为溶出度测试各个方面的最新信息来源：仪器、溶出介质、旋转速度、测试条件和采样时间点。该数据库对于仿制药产品的溶出曲线测试特别有用。该数据库的一些最重要的优势是每季度更新、开放访问、数据系统化和易于使用。应该强调的是，数据库是溶出曲线测试的起点，如果有适当的理由，也可以使用其他条件。参考文献：略作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议曾文亮博士迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界

医药出海一致性评价

2024-09-04

·药通社

25年大盘点！FDA批准局部皮肤用凝胶剂：从2000到2024

一、前言凝胶剂（Gel）是指原料药与能形成凝胶的辅料制成的具凝胶特性的稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂可分为全身用凝胶剂（Transdermal gel）和局部用凝胶剂（Topical gel）两类。按给药途径不同，可以进一步将局部用凝胶剂分为皮肤用凝胶剂、眼用凝胶剂、阴道用凝胶剂、直肠用凝胶剂等。表12000年至2024年FDA批准的局部皮肤用凝胶剂产品（NDA）笔者研通过调取FDA网站上发布的新药申请批准情况，收集了从2000年至2024年这25年时间里FDA批准上市（已撤市的产品不纳入统计）的具有专有名称的局部皮肤用凝胶剂产品。各产品的具体信息见表1和表2。从表中可以看出，从2000年至2024年，FDA共批准上市了26款局部皮肤用凝胶剂NDA上市申请，平均每年批准1款。表22000年至2024年FDA批准的局部皮肤用凝胶剂产品处方组成二、产品分析 2.1 凝胶基质选择局部皮肤用凝胶剂的常用辅料有凝胶基质、pH调节剂、保湿剂、防腐剂、稳定剂、助溶剂、增溶剂及透皮吸收促进剂等。其中，凝胶基质的选择在凝胶制剂的处方开发中尤为重要。在FDA批准的这26款局部皮肤用凝胶剂中，除Zelsuvmi用到了两种凝胶基质（羟丙基纤维素+羧甲基纤维素钠）外，其余25款均只用了一种凝胶基质。而在这25款产品中，共有16款使用了卡波姆（Carbomer）作为凝胶基质，占到总数的64%。其次是丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物（3款，12%）、羟丙基纤维素（2款，8%）、羟乙基纤维素（2款，8%），黄原胶（1款，4%）、葵花油（1款，4%）。 2.1.1 卡波姆卡波姆是凝胶剂中一种常用凝胶基质，常用比例为0.5%-2.0%。卡波姆是丙烯酸的高分子聚合物，结构中含有52%至68%的羧基基团，当使用中和剂（如氢氧化钠、三乙醇胺、氢氧化钾等）中和后其卷曲的分子会因电荷斥力而张开，从而显著增加其黏稠度，形成凝胶。卡波姆有多种型号，包括卡波姆940、941、974、980、981等。在16款以卡波姆为凝胶基质的产品中，有6款使用了卡波姆980（占比37.5%），其次是卡波姆940（5款，31.25%）。卡波姆941、卡波姆981和卡波姆974等型号均各有一款产品（如上图所示）。根据交联剂的不同可将卡波姆分为卡波姆均聚物、卡波姆共聚物和卡波姆互聚物。卡波姆940、941、974、980、981都属于卡波姆均聚物，即通过烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙基醚交联得到的丙烯酸聚合物。卡波姆940、941在合成过程中使用了苯作为聚合溶液，而如今药品辅料应用中对苯的使用限制越来越严格，因此这两种型号现在很少使用。卡波姆980、981在合成中使用环己烷和乙酸乙酯制成的共溶剂体系，适合作为外用凝胶制剂的凝胶基质；卡波姆980和981是卡波姆940和941的对应产品，若已在上市老品种中使用了卡波姆940和卡波姆941，则可以分别替换成卡波姆980和卡波姆981。卡波姆974使用乙酸乙酯作为聚合溶液，完全不含苯，是更为安全的一种卡波姆型号，可用于口服以及粘膜接触的制剂处方中。 2.1.2丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物法国Seppic公司开发的Sepineo P600主要由丙烯酰胺/丙烯酸二甲基牛磺酸钠共聚物（acrylamide/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer）组成，这种共聚物被分散在异十六烷（isohexadecane）中，并以聚山梨酯80（polysorbate 80）作为稳定剂。在FDA批准的这26款局部皮肤用凝胶剂中，共有3款（见表2）使用到了到了这种凝胶基质。该凝胶基质具有自凝胶化、增稠和乳化油相的能力，适合用于凝胶和油包水乳胶剂（emulgel）的处方中，常用比例为1%-5%。Sepineo P600以液体形式存在，遇水时由于静电排斥作用，带负电的聚合物会瞬间膨胀，形成一个三维网络结构。在较低浓度下，Sepineo P 600就能提供较高的粘度，在广泛的pH范围内（3-12）都能保持稳定，这使其能够适应不同配方的需求，且与多种溶剂（如乙醇、甘油等）相容性良好。 2.1.3其它羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠均为纤维素衍生物，也常用于外用凝胶剂的制备中，具有良好的生物相容性和安全性，由于型号以及生产厂家众多，因此使用方法及用量还应具体参考的产品说明书。黄原胶（Xanthan gum）能够在溶液中形成不同形式的螺旋结构，并通过分子间的相互作用（如氢键、疏水作用等）形成复杂的网络结构，这种网络结构是黄原胶作为凝胶基质的基础。黄原胶是一种阴离子聚合物，这意味着它在水中电离后带有负电荷。由于电荷相互作用，黄原胶通常与阳离子表面活性剂、聚合物或防腐剂不兼容，因为它们之间的电荷吸引会导致沉淀现象的发生。黄原胶溶液能在含有高达60%的有机溶剂（如乙醇或异丙醇等）时保持稳定，这意味着黄原胶可以在这些溶剂的混合体系中作为凝胶基质使用。葵花油（sunflower oil）严格意义上来说并不算是一种凝胶基质，目前它仅在Filsuvez这款产品中作为凝胶基质使用。Filsuvez的活性成分桦木三萜是从桦树皮中得到的提取物，由天然存在的三萜类物质组成，该处方中含有10%的桦木三萜和90%的葵花油。这种桦木三萜提取物可以使油类物质凝胶化，从而可以形成半固体、粘弹性的油凝胶（oleogel），并具有触变性。 2.2 适应症分析 FDA批准的这26款局部皮肤用凝胶剂NDA上市申请中，适应症以寻常痤疮居多，占到总数的一半（即50%）。其次是玫瑰痤疮（11.6%）、足藓（7.7%）、皮肤T细胞淋巴瘤患者的皮肤病变（7.7%）以及其它（23%）。关节炎痛、光化性角化病、热烧伤患者皮肤焦痂的去除、结节性硬化症相关的面部血管纤维瘤、大疱性表皮松解症、传染性软疣等适应症均各有1款产品。 2.3 药物类型分析在这些局部皮肤用凝胶剂中，药物类型以小分子药物居多，包括贝沙罗汀、克林霉素磷酸酯、壬二酸、甲硝唑、氨苯砜（2款）、特比萘芬、阿达帕林、维A酸、双氯芬酸钠，盐酸萘替芬、盐酸氮芥、酒石酸溴莫尼定、盐酸5-氨基酮戊酸、西罗莫司。此外还包括三款具有特殊结构或组成的药物（anacaulase-bcdb、桦木三萜、贝达西美钠），其中anacaulase-bcdb是一种从菠萝植物的茎中提取的蛋白水解酶混合物，富含多种具有生物活性的蛋白质和糖类，通过无菌过滤和冷冻干燥技术制成；桦木三萜是从桦树的树皮中提取的植物药（botanical drug）, 是一种由五环三萜类化合物组成的混合物；贝达西美钠结构复杂，是一种包含多个硅氧烷和硅酸根的共聚物，这些部分通过特定的比例和方式连接在一起，可以释放一氧化氮从而发挥治疗作用。这些产品中还包含4种固定剂量组合复方药物，即过氧苯甲酰+克林霉素磷酸酯（3款）、克林霉素磷酸酯+维A酸（2款）、阿达帕林+过氧苯甲酰（2款）、阿达帕林+过氧苯甲酰+克林霉素磷酸酯（1款），均用于治疗寻常痤疮。这些组合通过药物间的协同作用可以更好地发挥治作用。来源：药事纵横投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525）近期精华文章

上市批准医药出海

2024-07-31

·FierceHealthcare

Wells Fargo relationship with Express Scripts under scrutiny in new lawsuit

Wells Fargo joins Johnson & Johnson as the most recent company sued over employee prescription drug price management. Wells Fargo is the most recent corporation to get sued, as alleged by former employees, for inadequately overseeing the price workers were forced to pay for prescription drug prices.In a class action lawsuit filed in federal court named Navarro et al v. Wells Fargo Company, employees say the company did not fulfill its fiduciary obligations. Under the Employee Retirement Income Security Act of 1974, employers are required to adequately manage employee benefits programs.The plaintiffs argue Wells Fargo’s management of the prescription drugs program resulted in higher premiums, out-of-pocket costs and limited wage growth because of the prices it agreed to pay Express Scripts, one of its pharmacy benefit managers, for generic drugs.Employees, they say in the suit, were forced to pay nearly $10,000 for a a prescription of fingolimod, used to treat multiple sclerosis, when the generic version could be purchased without insurance for less than a $1,000 at pharmacies like Cost Plus Drugs and Rite Aid. “No prudent fiduciary would agree to make its plan and participants/beneficiaries pay a price that is fifteen times higher than the price available to anyone who just walks into a pharmacy and pays without using their insurance,” the plaintiffs said in the lawsuit.Across approximately 300 generic drugs, Wells Fargo and Express Scripts made employees pay a markup on average of 114.97% what it costs pharmacies to obtain the drugs, the lawsuit alleges. For specialty drugs, employees said they paid a markup of 383% on average.Other prescriptions were far more expensive for employees at Express Scripts’ pharmacy Accredo. Bexarotene gel, available at Rite Aid for $3,750, cost employees nearly $70,000 from Accredo.“The price discrepancies noted herein are illustrative of a pervasive and systematic problem of unreasonable prescription drug charges, despite well-known alternatives available to defendants,” the lawsuit said. Plaintiffs in the lawsuit say Wells Fargo should have received better rates from Express Scripts or a different PBM, guided employees to more cost-effective options or utilized a pass-through PBM that doesn’t use spread pricing.Wells Fargo was also tagged with accusations that it should have operated with more expertise given its standing in the industry. Plaintiffs noted Wells Fargo publishes research on the economics of the pharma industry, hosts an annual healthcare conference with speakers from major PBMs, operates an employee benefits consulting practice and has publicly warned about rising prescription drug costs and business practices by Express Scripts.A similar lawsuit was filed against Johnson & Johnson in February by the same law firm, Fairmark Partners.“This case alleges that Wells Fargo has failed its employees once again, this time by agreeing to obviously unreasonable terms and prices with its PBM that cause workers to vastly overpay for prescription drugs,” said Michael Lieberman, an attorney with Fairmark Partners. “After years of scrutiny and with clear alternatives available, there are no excuses left for a large corporation like Wells Fargo to ignore its legal obligation to identify reasonable prescription drug coverage options for its employees.” Mark Cuban, founder of Cost Plus Drugs, said in a X post that this type of lawsuit can be expected to occur more often.“This lawsuit is going to happen over and over and over with self insured companies until they realize they have to drop their big 3 PBM and use a Pass Through PBM,” he said. “The good news is if they switch they will save money and get control of their claims data.”As well as the Wells Fargo health plan, top human resource employees were also named as defendants in the lawsuit.Wells Fargo and Express Scripts did not immediately respond to a request for comment from Fierce Healthcare.Aon, the broker for Wells Fargo, was also listed in the lawsuit. Express Scripts was not listed as a defendant.

专利侵权

100 项与贝沙罗汀相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03106	贝沙罗汀	L01XX25	DB00307

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
皮肤T细胞淋巴瘤	美国	Valeant Pharmaceuticals Luxembourg SARL	1999-12-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
斑秃	临床3期	美国	Ligand Pharmaceuticals, Inc.	2003-05-01
转移性非小细胞肺癌	临床3期	美国	Eisai, Inc.	2002-05-01
转移性非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Eisai, Inc.	2002-05-01
转移性非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Eisai, Inc.	2002-05-01
转移性非小细胞肺癌	临床3期	法国	Eisai, Inc.	2002-05-01
转移性非小细胞肺癌	临床3期	德国	Eisai, Inc.	2002-05-01
转移性非小细胞肺癌	临床3期	西班牙	Eisai, Inc.	2002-05-01
非小细胞肺癌	临床3期	美国	Eisai, Inc.	2002-05-01
非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Eisai, Inc.	2002-05-01
非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Eisai, Inc.	2002-05-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


TCL-213 (SOHO2023)	N/A	外周T细胞淋巴瘤	-	Bexarotene 150 mg/m^2	簾醖艱淵網遞壓憲餘餘(糧憲鏇構憲鏇顧糧鏇廠) = The most common toxicities were hypothyroidism and hyperlipidemia and effectively managed 蓋簾廠獵鹽築衊觸壓廠 (遞簾簾鏇範鹹鏇蓋積選 ) 更多	积极	2023-09-01
NCT03323658 (CTgov)	临床1期	非典型小叶乳腺增生 \| 非浸润性导管内癌 \| 浸润性乳腺癌	24	Bexarotene (Dose Level 1)	鏇獵製鏇築窪壓簾糧廠(範淵願範網願顧鏇觸憲) = 製鑰遞簾範願廠鏇糧遞範艱蓋糧築鹹顧餘範選 (鹽積醖範淵膚衊鹹齋鬱, 鬱積範憲繭獵淵鑰醖積 ~ 製顧艱憲築衊選獵衊製) 更多	-	2022-12-06
NCT03323658 (CTgov)	临床1期	非典型小叶乳腺增生 \| 非浸润性导管内癌 \| 浸润性乳腺癌	24	Bexarotene (Dose Level 2)	鏇獵製鏇築窪壓簾糧廠(範淵願範網願顧鏇觸憲) = 醖簾製廠簾餘鏇積憲積範艱蓋糧築鹹顧餘範選 (鹽積醖範淵膚衊鹹齋鬱, 範窪鏇鏇艱醖範簾衊繭 ~ 網憲獵積壓廠選顧膚衊) 更多	-	2022-12-06
ISRCTN14265371 (CCMR One, ECTRIMS2021)	临床2期	复发-缓解型多发性硬化	52	Bexarotene	獵構範築觸窪構繭網範(夢壓憲選醖構觸選鏇鹽) = 繭餘膚鬱範窪鹹淵鹹網築窪衊網範鹽網夢簾夢 (糧網鏇構膚選繭壓膚蓋 ) 更多	-	2021-10-12
ISRCTN14265371 (CCMR One, ECTRIMS2021)	临床2期	复发-缓解型多发性硬化	52	Placebo	獵構範築觸窪構繭網範(夢壓憲選醖構觸選鏇鹽) = 糧築蓋顧遞願鏇網願積築窪衊網範鹽網夢簾夢 (糧網鏇構膚選繭壓膚蓋 ) 更多	-	2021-10-12
ISRCTN14265371 (CCMR One, ECTRIMS2021)	临床2期	-	31	Bexarotene	糧構繭積願憲選顧壓襯(鹽艱選齋願鬱齋顧繭醖) = significant adverse events were observed on the trial 壓構淵積鏇鏇壓膚鏇夢 (遞窪遞憲獵襯構壓獵壓 )	积极	2021-10-12
CCMR-One (ECTRIMS2020)	临床2期	复发-缓解型多发性硬化	52	Bexarotene 300mg/m2	壓廠鹽築壓鏇憲鬱遞選(選顧獵壓鹽遞網鹽網醖) = 100% of bexarotene patients experienced central hypothyroidism 觸積網選餘築鬱範簾廠 (願壓夢鹽獵壓鬱選繭簾 ) 更多	积极	2020-12-07
CCMR-One (ECTRIMS2020)	临床2期	复发-缓解型多发性硬化	52	Placebo		积极	2020-12-07
NCT00615784 (UPCC04407, CTgov)	临床2期	急性髓性白血病	24	Bexarotene	憲鏇鹹觸鏇遞齋淵壓窪(獵積鹽壓遞窪壓蓋觸網) = 遞願糧壓憲鏇艱鹹願鬱蓋鬱網繭糧鏇製觸願鹹 (鏇網築淵獵網糧餘構艱, 糧構範顧範艱選鑰獵鹽 ~ 艱壓選鬱衊壓鹽襯鹽鑰) 更多	-	2020-11-17
NCT01007448 (CTgov)	临床4期	CD30-Positive recurrent or refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma	59	Bexarotene	鏇鬱築簾鏇蓋廠鑰淵繭(艱顧膚製淵構淵鑰餘獵) = 網齋鹹糧鏇鏇顧構廠壓糧選膚醖醖製膚繭顧鹽 (襯構簾廠艱齋顧衊夢淵, 鏇壓廠鑰衊構積夢夢遞 ~ 願簾艱範蓋簾遞蓋襯膚) 更多	-	2019-11-12
NCT00153842 (CTgov)	临床1/2期	晚期非小细胞肺癌 \| 晚期肺腺癌	33	Carboplatin+Bexarotene+Paclitaxel (Phase IB: Bexarotene 300mg, Paclitaxel and Carboplatin)	壓構網艱壓遞鹽築餘壓(顧蓋遞醖淵網構願繭襯) = 繭觸獵積獵觸願獵製壓構壓鹽遞積觸醖餘獵衊 (網繭顧願製廠鏇膚廠製, 壓製鹹鹽製壓鑰網選醖 ~ 範蓋夢網鏇簾顧鏇艱蓋)	-	2019-03-06
NCT00153842 (CTgov)	临床1/2期	晚期非小细胞肺癌 \| 晚期肺腺癌	33	Carboplatin+Bexarotene+Paclitaxel (Phase IB: Bexarotene 400mg, Paclitaxel and Carboplatin)	壓構網艱壓遞鹽築餘壓(顧蓋遞醖淵網構願繭襯) = 蓋鬱鬱蓋齋製鬱鹹觸網構壓鹽遞積觸醖餘獵衊 (網繭顧願製廠鏇膚廠製, 夢蓋獵壓鏇遞遞蓋餘餘 ~ 壓範鑰積蓋窪築淵壓窪)	-	2019-03-06
NCT00125359 (CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	42	Erlotinib+Bexarotene	選襯窪鏇鏇鑰蓋壓壓餘(鹹鬱鹽觸積願壓顧製鹽) = 衊鬱窪鏇齋蓋壓艱膚選艱蓋蓋膚鏇窪糧鏇艱鑰 (壓鹹蓋醖簾糧繭襯鹽願, 網淵積遞鹽艱製繭構積 ~ 襯齋築積範鏇願廠範壓) 更多	-	2018-11-13
NCT00125372 (CTgov)	N/A	非小细胞肺癌IIA期	12	Tarceva+Targretin	艱觸憲製憲鹹鬱淵鑰簾(艱鏇積鏇衊憲積蓋製鑰) = 獵憲顧網淵繭積醖鬱夢齋鬱襯選蓋壓憲觸簾鬱 (鹹築範憲鏇齋餘夢鏇製, 積餘衊鬱網糧壓鹽獵夢 ~ 糧襯繭餘醖顧積憲餘蓋) 更多	-	2018-11-13