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引言 淀粉样蛋白（amyloid）一直是一个备受关注的研究课题，其异常堆积与多种严重疾病密切相关。近年来，研究人员在治疗淀粉样蛋白相关疾病方面取得了显著进展，尤其在心力衰竭、肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）等领域的突破性研究令人振奋。11月11日 Nature Biotechnology “Amyloid is everywhere, but new treatments could stop the toxic build up”深入探讨了淀粉样蛋白的形成机制及其潜在的治疗策略。 淀粉样蛋白是一类在人体内极易发生错误折叠并形成不可溶性纤维的蛋白质。当这些蛋白质在组织中堆积时，会对器官功能造成严重损害，进而引发疾病。迄今为止，研究人员已确认了36种易于形成淀粉样纤维的“淀粉样变”蛋白（amyloidogenic proteins）。这些蛋白质虽然在结构和功能上各有差异，但它们均具备共同的特点，即具有独特的β-折叠结构（β-sheet structure）。 在正常生理条件下，这些蛋白质存在于正确折叠和错误折叠之间的一种动态平衡状态。当由于衰老或遗传变异等原因导致这种平衡向错误折叠倾斜时，细胞的质量控制机制——未折叠蛋白反应（unfolded protein response）通常会抑制淀粉样蛋白的形成。然而，一旦这一机制失效，淀粉样纤维便可能在心脏、肝脏、肾脏、神经和肌肉等多个器官中沉积，从而严重影响器官的正常功能。 例如，心脏的甲状腺素运载蛋白型淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）是一种重要但常常未被诊断的心力衰竭原因。此前，这种疾病被认为较为罕见，但根据一项芬兰研究，在85岁以上的患者中，有约25%的患者在心脏中发现淀粉样蛋白沉积。 淀粉样蛋白不仅在心脏中堆积，还可影响到肝脏、肾脏、神经系统及其他重要器官。在这些组织中，淀粉样蛋白的沉积会逐渐破坏器官的正常功能，进而导致严重的病理生理后果。例如，在阿尔茨海默病中，淀粉样β蛋白（amyloid-β）沉积在大脑中，形成典型的斑块，阻碍神经细胞之间的信号传导，进而影响认知功能。此外，淀粉样蛋白还会诱发局部炎症反应，进一步加剧对神经元的损害。淀粉样蛋白堆积的治疗现状 目前，已有15种不同类型的系统性淀粉样变被确认，这些类型的淀粉样变由不同的前体蛋白引起，导致淀粉样纤维在组织中的形成和沉积。随着质谱技术的进步，研究人员得以更加精确地鉴别不同类型的淀粉样变，尤其是通过基于质谱的“霰弹枪”蛋白组学（shotgun proteomics）分析技术对淀粉样蛋白进行分型。 在系统性淀粉样变的药物开发方面，甲状腺素运载蛋白（transthyretin，TTR）的治疗取得了最早的成功。TTR由肝脏分泌至血浆，其主要功能是运载甲状腺激素甲状腺素（thyroxine）和视黄醇（维生素A）。TTR相关的淀粉样变（ATTR）可能由散发性或遗传性错误折叠引起，药物开发者正在通过以下几种方式来控制这种错误折叠： 抑制TTR的合成：例如，Alnylam Pharmaceuticals公司开发的siRNA药物Onpattro（patisiran）和Amvuttra（vutrisiran）通过干扰RNA的方式降低TTR的合成水平，主要用于治疗伴有多发性神经病（polyneuropathy）的ATTR患者。这些siRNA药物通过靶向TTR的mRNA，阻止其在肝脏中合成，从而有效减少血浆中TTR的水平，进而减轻淀粉样纤维的沉积。这些药物在临床试验中表现出了显著的疗效，降低了患者的神经损伤进展率。 稳定TTR的四聚体结构：Pfizer公司的Vyndaqel（tafamidis）通过选择性结合并稳定TTR的功能性四聚体，防止其解离为易于聚集的单体。Acoramidis则是另一种TTR稳定剂，由BridgeBio的子公司Eidos Therapeutics开发，其在III期临床试验中表现出对心血管疾病显著的疗效。在III期试验中，Acoramidis在生存率、心血管相关住院率和六分钟步行测试中均优于安慰剂组，治疗组的30个月生存率为80.7%，而对照组为74.3%。TTR的稳定剂通过防止TTR四聚体的解离，从根本上减少了错误折叠的发生，从而阻止淀粉样纤维的形成，这对于减轻器官损伤尤为重要。 破坏TTR淀粉样纤维：一些抗体疗法也在开发中，旨在直接清除淀粉样纤维。例如，Prothena Biosciences公司开发的Birtamimab能够选择性结合错误折叠的免疫球蛋白轻链，诱导淀粉样纤维的清除。在一项III期临床试验的后续分析中，使用Birtamimab联合标准治疗的患者在九个月的生存率为74%，而使用安慰剂联合标准治疗的患者生存率仅为49%。这种直接针对淀粉样纤维的治疗方式为患者提供了全新的治疗选择，尤其是在疾病晚期阶段。 此外，其他几种抗体疗法也正在开发中。例如，AstraZeneca和Neurimmune联合开发的ALXN2220是一种针对错误折叠的TTR的单克隆抗体，其在I期临床试验中未表现出剂量限制性毒性，这为其后续的开发奠定了基础。针对淀粉样纤维的抗体疗法通过识别和结合错误折叠的蛋白质，启动体内的免疫系统进行清除，从而减少淀粉样纤维对组织的损伤。 淀粉样变治疗的新希望 一个备受关注的发现是，有些类型的淀粉样变可以自发逆转。例如，由伦敦大学学院（UCL）的Julian Gillmore领导的一项研究发现，在1663名心肌病型甲状腺素运载蛋白淀粉样变（ATTR-CM）患者中，有三名患者通过抗体免疫反应成功逆转了淀粉样蛋白的沉积，心脏功能恢复至接近正常水平。虽然这种自发逆转的情况极为罕见，但这一发现为抗体疗法的开发提供了新的研究方向。 目前，研究人员正在开发针对淀粉样纤维的单克隆抗体，例如英国公司Immutrin的抗体研究。这些抗体被寄予厚望，能够清除淀粉样沉积物，并在现有治疗药物的基础上提供额外的临床收益。Immutrin公司的研究主要集中于如何有效地复制这些罕见的自发逆转情况，通过优化抗体的结构和功能，力求最大限度地激发患者体内的免疫系统以清除淀粉样蛋白。 另一个有趣的发展是基因编辑技术在淀粉样变治疗中的应用。Intellia Therapeutics与再生元公司（Regeneron Pharmaceuticals）联合开发的基因编辑药物Nexiguran Ziclumeran（“nex-z”），利用CRISPR-Cas9技术靶向肝细胞中的TTR基因，以实现对TTR的长效沉默。相关的I期试验结果显示，这种基因编辑疗法能够在治疗28天内将TTR水平降低90%以上，并且在非人灵长类动物中，这种效果可持续至少两年。 基因编辑技术通过直接对基因组进行修改，能够实现长效的治疗效果。Nexiguran Ziclumeran通过在肝细胞中永久敲除TTR基因，从而彻底阻止TTR蛋白的合成。这种“一次治疗，长期有效”的方法在临床上具有巨大潜力，尤其是对于那些无法通过传统治疗手段获益的患者。此外，Intellia还进行了I期剂量递增研究，测试了nex-z的再给药情况。三名最初接受低剂量治疗的参与者在接受第二次更高剂量的治疗后，安全性良好，未观察到严重的不良反应。 淀粉样蛋白治疗的挑战与未来 尽管抗淀粉样变药物取得了一定进展，但要实现对系统性淀粉样变的功能性治愈，仍面临诸多挑战。首先，不同类型的淀粉样变由不同的前体蛋白引起，其临床表现差异显著，这增加了疾病诊断和治疗的难度。此外，许多淀粉样变疾病的症状在早期较为隐匿，容易被忽略，导致很多患者在疾病的晚期才被确诊，这时候的治疗效果往往不理想。 诊断的复杂性也是一个重大挑战。目前，淀粉样变的诊断主要依赖于组织活检和基于质谱的蛋白质组学分析，这些方法虽然在准确性上有保障，但操作复杂且具有侵入性。Attralus公司开发了一种基于p5R多肽的泛淀粉样成像剂AT-01，这种成像剂能够结合所有类型的淀粉样纤维，并用于正电子发射断层扫描（PET）成像，从而提供了一种非侵入性的诊断方法。 在治疗方面，研究人员还在尝试开发能够针对多种淀粉样纤维的“泛淀粉样”治疗药物。例如，Attralus公司开发的AT-02是一种由结合泛淀粉样纤维的肽段和人源化IgG1单克隆抗体融合而成的药物，旨在触发免疫反应以清除淀粉样沉积。该方法的独特之处在于，它并不依赖于特定类型的错误折叠蛋白，而是通过识别所有淀粉样纤维的共同结构特征来实现治疗。通过这种方法，可以有效地减少对特定前体蛋白的依赖，从而提高治疗的广谱性。 淀粉样蛋白的沉积不仅与特定疾病相关，还与广泛的蛋白质错误折叠病症密切相关。例如，在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）和TAR DNA结合蛋白（TDP-43）之间的相互作用被认为是疾病的病理机制之一。这些蛋白质的错误折叠和聚集会损害神经元的正常功能，导致运动神经元的退化和死亡，最终引发ALS的进行性肌肉无力和萎缩。 在一项针对SOD1和TDP-43相互作用的研究中，研究人员发现，这种相互作用可能是一种瞬时的“朊病毒样”播散机制，可能是ALS发病的原因之一。此外，研究显示，一种名为Telbivudine的核苷类似物能够在小鼠模型中缓解由SOD1聚集引起的神经毒性，为ALS患者提供了新的治疗方向。这些发现为开发针对ALS的新疗法提供了重要的理论基础，并为未来的临床试验指明了方向。 淀粉样蛋白研究领域正在经历一个快速发展的时期，新技术的应用和新药物的开发使得这一领域的治疗前景日益明朗。未来的研究将集中于如何提高诊断的准确性和便利性、进一步优化现有治疗策略以及开发出能够全面覆盖多种类型淀粉样变的泛治疗方案。 参考文献 Sheridan, C. Amyloid is everywhere, but new treatments could stop the toxic build up. Nat Biotechnol 42, 1625–1628 (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41587-024-02471-1 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？ 热文 新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

点击上方蓝字，即刻订阅哦！ 在谈论营养与健康时，我们通常会把注意力集中在可以用数字表现的明显好处上，比如保持理想体重或降低血压。这些标准的健康改善是很容易认识到的，但正确的食物选择也确实能带来一些不那么明显的益处，比如有助于保持我们各个年龄段的视力质量。 在饮食中应选择哪些食物和营养素，才能有助于眼睛健康？约翰·霍普金斯医疗集团威尔默眼科研究所的眼科医生 Mona Kaleem 给出了她的建议。 维生素 抗氧化剂能清除体内潜在破坏性氧化剂的营养物质，对我们的眼睛健康起着至关重要的作用。氧化是导致细胞衰老和死亡的原因之一。抗氧化剂能以多种方式减缓这一过程。维生素 A、C 和 E 都属于这类营养素。 维生素 A 维生素 A 又称视黄醇，它能产生眼睛视网膜上的色素。更重要的是，它是眼睛光感受器的重要营养素，光感受器决定了弱光环境下的视力质量。维生素 A 只存在于动物产品中，但人体可以将一些植物营养素转化为维生素 A。 维生素 A 的食物来源包括： 蛋黄 奶制品 肝脏 菠菜和其他深色绿叶菜 胡萝卜 维生素 C 维生素 C（又称抗坏血酸）是一种众所周知的营养物质，在眼睛晶状体前方的房水中浓度很高。它被认为是预防老年性白内障的关键抗氧化剂。人体自身无法产生这种营养物质，但可以在多种水果和蔬菜中轻易找到。 维生素 C 的食物来源包括： 西兰花 羽衣甘蓝 辣椒 橙子 维生素 E 维生素 A 和维生素 C 是单一化合物，而维生素 E 则不同，它是一组名为生育酚和生育三烯酚的化合物。这些化合物通过保护重要的脂肪酸不被氧化，间接地对眼睛有益。缺乏维生素 E 的情况相当罕见，但如果担心缺乏，可以从几种食物中获取维生素。 维生素 E 的食物来源包括： 杏仁 葵花籽 鳄梨 其他营养素 维生素 A、C 和 E 并不是唯一具有抗氧化特性、对眼睛有益的营养素。类胡萝卜素和类黄酮等化合物以及矿物质硒也是饮食中有助于眼睛健康的营养素。 类胡萝卜素 这些色素化合物赋予了许多水果和蔬菜独特的颜色。有两种类胡萝卜素对眼睛特别重要：叶黄素和玉米黄质。这些化合物存在于眼睛后部视网膜的感光组织中。 类胡萝卜素的食物来源包括： 莙荙菜 菠菜 羽衣甘蓝 覆盆子 桃子 类黄酮 这些化合物存在于多种植物中。类黄酮与视网膜神经节细胞功能的改善有关，视网膜神经节细胞是连接视网膜和大脑处理视觉输入的神经元。含咖啡因的热茶中的类黄酮可降低患原发性开角型青光眼（POAG）的风险。在与眼睛健康有关的化合物中，黄酮类化合物是独一无二的，通过摄入多种来源的黄酮类化合物而不是特定数量的黄酮类化合物，可以获得最佳益处。 类黄酮的食物来源包括： 黑巧克力 红葡萄酒 浆果 柑橘类 茶 硒 硒是一种重要的矿物质，对多种眼部疾病（包括老年性黄斑变性和白内障）具有预防性抗氧化作用。最值得注意的是，缺硒与甲状腺眼病有关。硒存在于各种食物中，但由于这种矿物质在土壤中的分布并不均匀，因此硒的含量会有很大差异。 硒的食物来源包括： 乳制品 鸡蛋 海鲜 坚果 种子 脂肪酸 脂肪酸是人体消化脂肪时产生的化合物，它们对眼睛的一系列功能起着支持作用。其中，ω-3脂肪酸 和γ-亚麻酸（GLA）这两种脂肪酸对许多眼部疾病都具有显著的相关性和预防价值。 ω-3脂肪酸 ω-3脂肪酸对维护眼睛健康非常重要。它们有助于眼睛细胞膜的结构，支持视觉功能。此外，ω-3 还具有抗炎特性，有助于缓解干眼症症状，降低患老年性黄斑变性和青光眼的风险。 ω-3的食物来源包括： 三文鱼 鲭鱼 沙丁鱼 亚麻籽 奇亚籽 核桃 γ-亚麻酸 γ-亚麻酸是一种ω-6 脂肪酸，在维持健康视力方面发挥着至关重要的作用。γ-亚麻酸有助于体内产生抗炎化合物，有助于缓解干眼症症状，降低患糖尿病视网膜病变和白内障等眼部疾病的风险。 γ-亚麻酸的来源包括： 樱草油 琉璃苣油 黑醋栗籽油 大麻籽 螺旋藻 地中海饮食 将上述多种营养素纳入饮食的一个简单方法是采用地中海饮食。地中海饮食中的水果、蔬菜和全谷物提供了与眼睛健康有关的大部分抗氧化剂，包括维生素 A、C 和 E、类胡萝卜素和硒。地中海饮食还包括大量的肥鱼，如三文鱼和沙丁鱼，它们富含欧米伽-3 脂肪酸。 虽然从整个食物中获取必需的营养物质是最理想的做法，但对于有饮食限制或难以获得某些食物的人来说，补充剂也是有益的。不过，在开始服用任何补充剂之前，一定要咨询医疗保健专业人员，以确保安全和有效。 免责申明： 此信息仅用于科普目的，不能代替医疗意见。本文由约翰·霍普金斯医疗集团发布，未经允许，不得转载。 编辑：Joan Liu 资料来源： https://www.hopkinsmedicine.org/health/wellness-and-prevention/nutrition-and-eye-health  ↙↙预约就诊：点击“阅读原文”