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J Clin Oncol |
Taletrectinib
:对抗G2032R突变的强效
ROS1
抑制剂,临床研究显现持续疗效
2024-06-05
·
生物探索
临床结果
引言
Taletrectinib
是一种高效的、CNS活性的
ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
,具有高且持久的反应率、高颅内客观反应率(ORR)、延长的无进展生存期(PFS)和抗G2032R的活性,并且具有良好的安全性。 2024年6月1日,
同济大学
周彩存团队在Journal of Clinical Oncology(IF 45)在线发表题为“Efficacy and Safety of
Taletrectinib
in Chinese Patients With
ROS1
+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study”的研究论文,该研究进行了一项
Taletrectinib
在中国
ROS1+非小细胞肺癌
ROS1
+非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性研究。截至2023年11月,共有173名患者入组(中位年龄55岁;58%的女性;73%从不吸烟;TKI naїve: n =106;
克唑替尼
预处理: 5月67日)。TKI-naїve患者的cORR和颅内cORR分别为91%和88%,而
克唑替尼
预处理患者的cORR分别为52%和73%。 在TKI-naїve患者中,随访22.1个月和23.5个月,中位DOR和中位PFS分别未达到(NR)。在
克唑替尼
预处理的患者中,DOR中位数为10.6个月(95% CI, 6.3个月至NR;8.4个月的随访),中位PFS为7.6个月(95% CI, 5.5至12.0个月;9.7月随访)。12例G2032R突变患者中有8例(67%)有反应。最常见的治疗不良事件(teae)是AST升高(76%)、
腹泻
(70%)和ALT升高(68%),其中大多数为1-2级。神经系统teae的发生率较低(
头晕
:23%;
语言障碍
:10%),多数为1级。由于TEAEs导致的停药(5%)和剂量减少(19%)较低。总之,该研究发现
Taletrectinib
持续表现出高且持久的总体反应,延长的PFS,对颅内病变和获得性耐药突变(包括G2032R)的强大活性,以及良好的安全性,神经系统治疗中出现的不良事件发生率低。 原癌基因
酪氨酸蛋白激酶1 (ROS1)
基因融合阳性的肿瘤占
非小细胞肺癌(NSCLC)
的0.9%-2.6%;多数为
肺腺癌
在
ROS1
重排(
ROS1
+) NSCLC中,基因重排导致ROS1激酶结构域的组成性激活和下游与细胞分化、增殖和存活相关的各种信号通路的激活
ROS1
重排在
NSCLC
中通常是互斥的,因为新诊断的患者通常在其他已知的致癌改变(如
ALK
重排和
EGFR
突变)检测中呈阴性
ROS1+ NSCLC
ROS1
+ NSCLC患者多为女性,比无驱动突变的
NSCLC
患者年轻,且大多数不吸烟。
Taletrectinib
(AB106/
DS
-6051b)是一种高效、CNSactive的
ROS1
TKI。在基于细胞的研究中,
Taletrectinib
对
ROS1
融合物(包括G2032R和其他获得性耐药突变)具有低纳摩尔效力在体外,
Taletrectinib
对
ROS1
(野生型和抗性突变)的酶选择性超过
TRKB
,显示
ROS1
对
TRKA
和
TRKB
的半最大抑制浓度(IC50)降低了20倍(分别为0.07 nM vs 1.26 nM和1.47 nM),对
TRKC
降低了2倍(0.18 nM)。
Taletrectinib
具有良好的血脑屏障穿透性和临床前颅内活性。在
ROS1
+
NSCLC
的正位中枢神经系统模型中,
Taletrectinib
在颅内患者来源的异种移植
肿瘤
的啮齿动物中表现出持续的脑穿透和提高的生存率。在两项I期研究和TRUST-I的中期分析中,
Taletrectinib
显示出具有临床意义的疗效和良好的安全性。
Taletrectinib
是一种有效的下一代
ROS1
TKI,在TKI-naїve和
克唑替尼
预处理的
ROS1
+
NSCLC
中都显示出有意义的疗效结果。在TKI初治和
克唑替尼
预治疗的患者中观察到高且持久的ORR,无论治疗线如何,颅内ORR都很高,TKI初治和
克唑替尼
预治疗患者的PFS延长,抗G2032R的活性也具有很高的临床意义。 观察到的
Taletrectinib
的疗效概况为
ROS1
TKI治疗前景增加了一个新的选择。尽管地理位置有限,但TRUST-I是迄今为止在
ROS1
+
NSCLC
患者中进行的最大的前瞻性临床试验。TKI-naїve患者的高缓解率(91%)和延长DOR(24个月率78.6%)表明大多数患者具有持久的疗效。支持这一点的是,ITC评估的中位PFS为NR, 71%的患者在24个月时保持无进展。这一强有力的疗效表明,
Taletrectinib
可能是TKI-naїve
ROS1
+
NSCLC
的合适治疗选择。 IRC评估
Taletrectinib
在TKI-naїve和
克唑替尼
预处理的
ROS1
+
NSCLC
患者中的反应(Credit: Journal of Clinical Oncology) TRUST-1未评估
Taletrectinib
对先前接受enterrectinib或
repotrectinib
(另外两种
FDA
批准的
ROS1
TKIs用于转移性ROS1+
NSCLC
)治疗的患者的疗效。然而,在11.7个月的随访后,在正在进行的TRUST-II试验中接受
entrectinib
治疗的所有4名患者对
taletrectinib
有反应,其中23名患者出现CR;对更多患者进行更长时间的随访将进一步检查
Taletrectinib
对在使用enterrectinib或
repotrectinib
后出现治疗失败的患者的疗效。 在该研究中,
ROS1
耐药突变约占先前接受
克唑替尼
治疗后进展的可评估患者的54%。虽然
克唑替尼
治疗后获得的靶向耐药突变率高于报道,但这可能是因为只有28名患者进行了新鲜的
肿瘤
活检进行检测。此外,未检测到
ROS1
耐药突变的患者的ORR数值较低,可能表明一些
肿瘤
发生了替代耐药机制,并随着时间的推移变得不依赖于
ROS1
。该研究报告了
Taletrectinib
单药治疗中国
ROS1+ NSCLC
ROS1
+ NSCLC患者的关键II期TRUST-I研究的结果。
Taletrectinib
持续表现出高且持久的总体反应,延长的PFS,对颅内病变和获得性耐药突变(包括G2032R)的强大活性,以及良好的安全性和低发生率的神经系统TEAEs。 原文链接 https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.24.00731 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“iNature” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版) 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小? 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature |
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机构
同济大学
US Food & Drug Administration
适应症
非小细胞肺癌
腹泻
头晕
[+5]
靶点
ROS1
ALK
EGFR
[+4]
药物
他雷替尼
酶抑制剂 (和其瑞医药)
克唑替尼
[+2]
标准版
¥
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