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醛固酮合成酶抑制剂
进展浅谈,或为
难治性高血压
、
CKD
新选择
2024-06-11
·
交易
·
CPHI制药在线
临床2期
临床1期
临床终止
临床结果
临床3期
关注并星标CPHI制药在线 醛固酮是人类肾上腺皮质球状带区域分泌的一种盐皮质激素,通过调节肾脏对钠离子的重吸收,维持水盐平衡。过量的醛固酮不适当地激活
盐皮质激素受体
,会增加血浆体积,导致血压升高。此外,醛固酮水平过高会造成心肌及血管间质纤维化,导致心室和血管重构,诱发白细胞浸润造成及
冠脉和心肌损伤
、
心律失常
。 醛固酮合成酶(AS,由CYP11B2基因编码) 控制
醛固酮
的合成,几十年来一直是治疗
高血压
的药理学靶点。但由于产生醛固酮的酶和产生皮质醇的酶有93%是相同的,高选择性醛固酮合成酶的研发一直没有突破性进展。 据不完全统计,目前全球药企已研发出几款
醛固酮合成酶抑制剂
(详见下表),这几款药物主要被开发用于治疗
难治性高血压
以及
慢性肾脏病
,其中三款已进入3期临床。 具体品种上,
BI 690517
是一种新型强效的
醛固酮合成酶抑制剂
,其设计具有高选择性,可潜在减缓
慢性肾病(CKD)
患者的肾损害进展并减少心血管事件。 已公布的
BI 690517
治疗
CKD
的2期临床试验结果显示:无论是否联合
SGLT2
抑制剂,
BI 690517
均可降低蛋白尿,且安全性良好。此外,无论是否联合
恩格列净
治疗,
BI 690517
均可显著降低血浆醛固酮水平。 具体数据为:14周时,在
恩格列净
为背景治疗基础上,10 mg
BI 690517
治疗组经安慰剂校正后首次晨尿的尿白蛋白/肌酐比值(UACRFMV)中位值降幅度高达 -39.5%,其中高达70%患者实现UACRFMV降幅≥30%;而在未联合
恩格列净
治疗组中,
BI 690517
最高可使51%患者实现UACRFMV降幅≥30%。
Baxdrostat
是一种小分子高选择性
醛固酮合酶抑制剂
,能够高选择性抑制醛固酮合成酶,而不会阻断
盐皮质激素受体
,被开发用于治疗
难治性高血压
、
原发性醛固酮增多症(Spark-PA)
以及
慢性肾病(CKD)
合并
高血压
。 临床前和1期研究表明,与皮质醇合成酶相比,
Baxdrostat
对醛固酮合成酶具有非常高的选择性(100:1),多个剂量水平的
baxdrostat
可降低血浆醛固酮水平,但不降低皮质醇水平。而且,
Baxdrostat
安全性、耐受性良好,半衰期支持每日一次给药。 已公布的
Baxdrostat
治疗
难治性高血压
的2期临床研究BrigHTN结果显示:
Baxdrostat
可剂量依赖性的降低
难治性高血压
患者的血压和血醛固酮水平。 值得一提的是,
Baxdrostat
由
CinCor Pharma
开发,2023年1月
阿斯利康
斥资18亿美元收购
CinCor Pharma
将
Baxdrostat
纳入囊中。
阿斯利康
积极探索
Baxdrostat
联合
SGLT2抑制剂达格列净(dapagliflozin)
SGLT2
抑制剂达格列净(dapagliflozin)的治疗潜力,目前该组合疗法用于延缓
CKD
合并
高血压
成人患者肾功能下降的3期临床试验已经启动。 Lorundrostat(MLS-101)一种高选择性、强效
醛固酮合酶抑制剂
醛固酮合酶
抑制剂,2020年
Mineralys Therapeutics
从
Mitsubishi Tanabe
获得该药的授权。 已公布的
Lorundrostat
治疗
难治性高血压
的2期临床研究Target-HTN结果显示:每天口服一次loundrostat可使
难治性高血压
患者的血压显著降低。 具体数据为:在意向性治疗群体中,12.5 mg、50 mg和100mg治疗组患者经安慰剂调整的收缩压下降水平分别为1.4 mmHg(未达统计显著水平)、9.7 mmHg(p=0.010)和7.9 mmHg(p=0.037)。而且,
肥胖
患者服用
lorundrostat
后血压下降幅度更大:对于BMI≥30 kg/m2的
高血压
患者,与安慰剂相比,50 mg和100mg
lorundrostat
治疗组患者的收缩压分别降低16.7 mmHg (p=0.002)和12.3 mmHg (p=0.030)。在亚群分析中,当患者同时使用噻嗪类利尿剂作为背景治疗时,loundrostat疗效更为显著,12.5 mg、50 mg和100mg治疗组经安慰剂调整的收缩压下降水平分别为5.3 mmHg(未达统计显著水平)、13.2 mmHg(p=0.010)和11.4 mmHg(p=0.028)。此外,loundrostat也可降低患者的舒张压、24小时动态血压、夜间收缩压等。
JX09
是新一代高选择性
醛固酮合成酶抑制剂
,临床前研究结果显示其能高效抑制醛固酮合成酶,并极少与机体内的同源酶发生作用,降低该抑制剂对皮质醇路径的影响。 2023年2月,
箕星药业
通过收购
PhaseBio
获得
PB6440
的全球权益。2024年2月,该药在澳大利亚开展的1期临床试验首例受试者成功给药。 总结 整体来看,在研
醛固酮合成酶抑制剂
并不多,但同靶点间药物间竞争激烈,三款处于3期临床,目前无法预测谁将率先出线。此外,
醛固酮合成酶抑制剂
除被开发作为单药疗法,还有望联合
SGLT2
抑制剂、噻嗪类利尿剂等药物治疗
慢性肾脏病
、
难治性高血压
等。 【企业推荐】 【智药研习社直播预告】 来源:CPHI制药在线 声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
CinCor Pharma, Inc.
阿斯利康投资(中国)有限公司
Mineralys Therapeutics, Inc.
[+3]
适应症
难治性高血压
慢性肾病
心肌损伤
[+5]
靶点
MR
Aldosterone
SGLT2
[+1]
药物
酶抑制剂 (和其瑞医药)
Vicadrostat
恩格列净
[+4]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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