CD33 CAR-T CD33 CAR-T临床搁置，可能原因为何？

2023-06-16

细胞疗法免疫疗法抗体药物偶联物临床1期

在从蓝鸟拆分后，相对更属于优质资产的2seventy bio的CAR-T管线似乎备受各方面青睐，除了与BMS合作销售的BCMA-CAR-T Abecma BCMA-CAR-T Abecma贡献了源源不断的现金流，还有多项新管线在多项大会发布以及多方面合作项目启动，然而就在这个节点，该公司却发生了临床死亡事件。近日（6月14日），该公司及其合作伙伴Seattle Children's Therapeutics宣布在一名患者死亡后将暂停了一项针对儿童急性髓细胞白血病（AML）的I期CD33-CAR T疗法SC-DARIC33的临床试验。而该试验正是该公司DARIC T技术平台的首次人体临床试验，而患儿是I期临床剂量组的首次爬升（5e6/kg），而根据2seventy bio对DARIC T技术的陈述，其三大目标主要蹦着治疗的持久性和安全性而来，现在仅仅一次剂量爬坡就出现了死亡事件……而在5月中旬，该公司还刚刚在大会上展示了SC-DARIC33的最新成果，虽然目前还不清楚到底是什么原因引起患儿死亡，这现在不得不使得人们对DARIC T技术或CD33靶点的可行性产生了质疑。DARIC T技术DARIC T技术是2seventy bio专有的二聚体调节免疫受体复合物技术平台，是一个由分开的抗原靶向和信号转导多肽组成的二分受体系统，每一个都含有一个细胞外二聚化结构域（两种多肽）。然后，这两种多肽被进一步改造以包含人源FKPB12和FRB蛋白小分子调节的二聚化结构域。在缺乏二聚化药物(例如雷帕霉素或非免疫抑制雷帕霉素AP21967)的情况下，DARIC系统缺乏信号活性。然而，二聚剂的加入驱动了两个DARIC亚单位的相互作用，完全恢复了CAR的功能。这种设计实现了使用雷帕霉素在开和关状态之间轻松切换，DARIC T还细胞可以在长期停药后重新激活。其目标旨在三个方面：①控制CAR治疗的任何长期毒性；②减少持续T细胞活化和随后的衰竭；③调节CAR T细胞活性以潜在地控制CRS。不过该公司（还是蓝鸟时）临床前数据发布的是CD19-DARIC T CD19-DARIC T，不知是出于战略考量还是其他什么原因，并没有将CD19-DARIC T CD19-DARIC T推入人体临床。CD33靶点可能有点难啃CD33是一种跨膜唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素受体，CD33在AML细胞中高表达，90%AML患者的白血病细胞表达CD33。此外由于CD33在成熟的骨髓细胞和造血祖细胞上表达，这必须考虑预期的靶向非肿瘤毒性。此外CD33表达亚型相当复杂，这使得许多抗体难以结合，降低了疗效，目前大部分抗体临床开发都处于搁置状态。而唯一上市的CD33靶向药物，其经历也一波三折，具有争议。辉瑞的CD33-ADC Mylotarg CD33-ADC Mylotarg（又名Gemtuzumab ozogamicin）是第一款上市（2000年）的ADC药物，也是目前上市的唯一一款CD33靶向药物。但其存在严重的安全性和临床效益缺乏问题，这使得其在2010年退市，而后辉瑞降低了给药剂量，这才在2017年重新上市，然而，销售额平平，甚至无法从辉瑞财报中找到其具体数据。2seventy bio选取CD33作为DARIC T的技术验证，且CD33适用症仅适用于AML，这一战略决策是否值得推敲？不过，也并非所有CD33相关的临床都是坏消息，西部战区总医院(原成都军区总医院)造血干细胞移植中心主任刘芳教授团队研究的CLL1×CD33 CAR-T ICG144 CD33 CAR-T ICG144，双特异性设计或许解决了有效性和安全性问题。根据2020年公布的临床数据，9位患者中有7位都达到了完全缓解（CR），且所有患者的并发症都得到了有效控制。而科伦药业，传奇生物，深圳基因免疫医学研究所，浙江大学等机构或公司也在同样的双靶点CAR-T中进行临床。且临床剂量对比其爬坡相对于SC-DARIC33更为保守。总结总体来看，将DARIC T技术应用于CD33靶点或许没有设想得那么美好，此外，根据SC-DARIC33的临床设计，后续还会有一个临床剂量的爬坡，而爬坡幅度和初始剂量同比与国内进行的CLL1×CD33 CAR-T普遍较大，由于SC-DARIC33的剂量更为激进，在出现了此次事故后，还是更为谨慎为好。参考来源：Wai-Hang Leung, Michael T Certo, Holly M. Horton, Joel Gay, Tracy VandenBerg, Jordan Jarjour, Alexander Astrakhan; A Drug-Regulated CAR Platform (DARIC) Induces Effective and Reversible Tumor Control In Vivo Using Non-Immunosuppressive Rapamycin Dosing.Blood 2017; 130 (Supplement 1): 1910. doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1182/blood.V130.Suppl_1.1910.1910JCI Insight. 2019;4(11):e124430. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1172/jci.insight.124430.Semjon Willier, Paula Rothämel, Maximilian Hastreiter, Jonas Wilhelm, Dana Stenger, Franziska Blaeschke, Meino Rohlfs, Theresa Kaeuferle, Irene Schmid, Michael H. Albert, Vera Binder, Marion Subklewe, Christoph Klein, Tobias Feuchtinger; CLEC12A and CD33 coexpression as a preferential target for pediatric AML combinatorial immunotherapy. Blood 2021; 137 (8): 1037–1049. doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1182/blood.2020006921https://www.icellgene.com/our-pipeline

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