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渐冻症
治疗再添新成员,干细胞、基因治疗等多种新疗法前途可期
2023-05-12
·
药渡Daily
基因疗法
信使RNA
临床研究
细胞疗法
寡核苷酸
关键词
肌萎缩侧索硬化症
;Qalsody;研究进展
肌萎缩侧索硬化症(ALS)
,俗称“
渐冻症
”,是一种渐进和致命的
神经退行性疾病
,由来自大脑和脊髓的运动神经元缺失引起,可导致四肢、躯干、胸部、腹部肌肉逐渐无力并萎缩,从而影响运动、交流、吞咽和呼吸功能,最终致死。据统计,全球范围内每10000人中大约有6-9个
ALS
患者,且患病率逐年增长。目前,
ALS
发病机制并不十分明确。据2023年3月英国谢菲尔德大学谢菲尔德转化神经科学研究所Pamela J. Shaw团队在Nature Reviews Drug Discovery期刊上发表的文章,
ALS
发病与遗传、氧化应激、兴奋性毒性、
神经炎症
反应、线粒体功能紊乱、DNA和RNA损伤、蛋白稳态受损、轴突损伤等有关,这些因素相互作用导致患者出现运动神经元损伤。复杂的发病机制导致
ALS
药物研发十分困难,目前全球获批治疗
ALS
的药物非常有限,已获批的药物包括
利鲁唑
、
依达拉奉
、
Relyvrio
和
Qalsody
。
利鲁唑
是是第一个获FDA和欧盟批准用于治疗
ALS
的药物。作为神经保护剂,
利鲁唑
可改善病人生存状态,但却无法阻止
ALS
病情的发展,目前已获批的剂型包括片剂、口腔膜剂和混悬剂。
依达拉奉
是一种脑保护剂(自由基清除剂),为期6个月的临床试验证明其能够减缓ALS相关的日常功能衰退。目前,已获批的剂型有静脉注射剂(如
Radicava
)和口服混悬剂(如
Radicava ORS
)。
Relyvrio
是苯丁酸钠(PB)和牛磺酸二醇(TURSO)组成的复方制剂,其靶向ALS和其他
神经退行性疾病
中的内质网和线粒体依赖性神经元退行性变通路,减少神经元死亡和功能障碍,可显著减缓
ALS
疾病进展和延长生存期。2022年,
Relyvrio
先后在加拿大和美国被批准用于治疗成人
ALS
。Qalsody(
tofersen
)是
Ionis
研发的一种反义寡核苷酸(ASO)药物,它能够与编码
SOD1
的 mRNA结合,被核糖核酸酶RNase-H降解,从而减少突变
SOD1
蛋白的生成。2023年4月,
Qalsody
被FDA批准用于治疗
超氧化物歧化酶1 (SOD1)
突变所致的
ALS
。此外,目前全球还有多款在研
ALS
新疗法,详见下表。在研
ALS
疗法药物类型多样,涉及间充质干细胞疗法、基因疗法(ASO疗法和腺相关病毒(AAV)介导基因疗法)、Treg细胞疗法等,且有多款进入临床后期。全球部分在研
ALS
药物来源:公开资料01干细胞疗法干细胞疗法可以通过多种途径进行神经损伤修复,具有治疗
ALS
等多种
中枢神经系统疾病
潜力。过去十几年,
ALS
干细胞疗法的开发和临床转化取得了巨大的成就,据不完全统计,clinicaltrials官网登记的干细胞治疗
ALS
的临床研究数量超过40项。其中间充质干细胞作为能够保护运动神经元(MN)、分化为多种神经细胞类型、调节免疫细胞作用和减少中枢神经系统(CNS)
炎症
的细胞而脱颖而出。据悉,
Corestem
公司的间充质干细胞疗法
NeuroNata-R
已于2014在韩国获有条件批准用于治疗
ALS
,目前
NeuroNata-R
联合
利鲁唑
治疗
ALS
的3期临床试验正在进行中。此外,
Brainstorm
公司的间充质干细胞疗法
NurOwn
®进展也较快。2020年11月,
Brainstorm
宣布
NurOwn
®在治疗
ALS
的3期临床试验中未能达到主要终点指标和关键次要终点,不过
NurOwn
®在病情较轻的患者组中产生了具有临床意义的作用。2022年11月,FDA在未对
NurOwn
®的BLA进行审查情况下就否决了其上市申请。02基因疗法自1993年发现第一个
ALS
致病基因,迄今为止,已有近30个基因被证实与ALS的发病相关,最常见的致病基因突变主要包括
SOD1
、
TARDBP
、
FUS
、
OPTN
、
SQSTM1
、
DAO
、
DCTN1
、
VAPB
、
SIGMAR1
、
GRN
、
C9orf72
等。近30年来,全球多款治疗
ALS
的基因疗法已进入临床试验阶段。在研
ALS
基因疗法包括反义寡核苷酸(ASO)疗法、腺相关病毒(AAV)介导的基因沉默/传递等多种创新疗法,其中首款治疗
ALS
的ASO药物
Qalsody
已于今年4月在美国获批。此外,ASO疗法中的
ION363
进展也较快,目前已进入3期临床。
ION363
是一种针对FUS RNA的反义药物,可减少
FUS
蛋白的产生。在
FUS-ALS
小鼠模型中,反义介导的突变FUS蛋白的还原可防止运动神经元丢失。通过针对
FUS-ALS
的根本原因,
ION363
具有减少或预防
FUS-ALS
患者疾病进展的潜力。2021年4月,
ION363
治疗FUS突变ALS患者的3期临床试验启动。WAVELife Sciences开发
WVE-004
是的一款针对C9orf72基因突变导致的ALS和
额颞叶痴呆(FTD)
的ASO药物,旨在选择性靶向含有与
C9orf72
基因相关的六核苷酸重复扩增(G4C2)的转录变体,从而保留
C9orf72
蛋白。
C9orf72
中的G4C2扩增是ALS和FTD散发性和遗传性形式的最常见遗传原因之一。目前,
WVE-004
正在进行一项针对42名与
C9ORF72
相关的
ALS
或
FTD
患者的1/2期安全性研究。AAV介导的
ALS
基因疗法进展相对较慢,其中Apic Bio开发
APB-102
由重组AAVrh10载体组成,该载体表达微核糖核酸(miRNA),旨在敲低
SOD1
的表达,目的是减缓或潜在逆转
SOD1
突变患者
ALS
的进展,目前已进入1/2期临床。
Eikonoklastes Therapeutics
的
ET-101(SynCav1)
是由加州大学圣地亚哥分校Brian Head博士实验室首创,用于过表达Caveolin-1的一种AAV9基因疗法,
Caveolin-1
可以组织和调节神经肌肉信号传导和功能所必需的突触受体。研究结果显示,增加
Caveolin-1
可以对神经细胞产生保护作用,使神经细胞可以补偿潜在疾病引起的神经退行性过程,并且使得细胞保持健康并提高其功能性。2022年12月,
ET-101
获得FDA孤儿药认定,用于治疗散发性和家族性ALS。03其他药物Treg细胞疗法也被开发用于治疗
ALS
,如
ALS001
。
ALS001
是一种自体的Treg细胞疗法,已被FDA授予的孤儿药资格。其1期临床结果表明,
ALS001
能够对神经起到保护作用,减缓ALS的进展。此外,
Atibuclimab
、
Tegoprubart(AT-1501)
等单抗也开发用于治疗
ALS
。其中
Atibuclimab
是一款靶向
CD14
的单克隆抗体,由小鼠可变区和人类
IgG4
Fc区组成,可调节
感染
和损伤引发的致病性
炎症
反应。2021年1月,FDA授予
Atibuclimab
治疗
ALS
的孤儿药资格。
Tegoprubart
是一种靶向
CD40L
单抗,可阻断
CD40L
通路的激活,在ALS的临床前动物模型显示,
CD40L
通路可以改善肌肉功能、延缓疾病进展和提高存活率。在健康志愿者和患有
ALS
的成人开展的1a/1b期单次递增剂量试验显示,
Tegoprubart
在所有剂量下都表现出良好的耐受性,并显示出良好的安全性。而且,
Tegoprubart
在整个剂量范围内显示出线性剂量比例,半衰期长达26天。已公布的
Tegoprubart
治疗
ALS
的2a期临床试验结果显示:
Tegoprubart
表现出良好的耐受性,以及降低
炎症
相关生物标志物水平的作用。
总结肌萎缩侧索硬化症(ALS)
被WHO列为与艾滋病、
癌症
、
白血病
、
类风湿
等并列的五大绝症之一,然而目前该领域获批药物有限,
ALS
患者3年和5年死亡率分别为50%和80%。随着研究的深入,基因疗法、细胞疗法等药物治疗
ALS
的潜力已显现,期待未来有更好的
ALS
疗法获批上市,造福广大
ALS
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机构
Eikonoklastes Therapeutics, Inc.
Ionis
CORESTEMCHEMON, Inc.
[+1]
适应症
肌萎缩侧索硬化
神经系统变性病
神经炎症
[+10]
靶点
SOD1
TDP43
FUS
[+11]
药物
Atibuclimab
AMT-162
利鲁唑
[+12]
标准版
¥
16800
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