CAV1

关注小药说药，一起成长！ 前言  抗体偶联药物（ADCs）是一种通过一个合理构建的连接子将细胞毒性小分子药物偶联到单克隆抗体上的复合物，可以向肿瘤内选择性地输送有效的细胞毒性药物。经过几十年的深入研究和开发，该领域取得了重大进展，自2000年美国食品和药物管理局（FDA）批准第一个ADC药物Mylotarg治疗CD33+急性髓系白血病（AML）以来，全球共有16个ADC获得批准。 值得注意的是，在2020年第四季度，有三项重磅交易涉及针对同一抗原ROR1的ADC。首先，CStone Pharmaceuticals和LegoChem Biosciences签订了ROR1 ADC“LCB71（CS5001）”的全球许可协议。然后默克收购了VelosBio及其ROR1 ADC“VLS-101”，勃林格殷格翰分别以27.5亿美元和14.5亿美元（合并预付款和里程碑付款）收购了NBE Therapeutics及其ROR1 iADC“NBE-002”，这些收购突显了ROR1在肿瘤学中的重要性及其作为ADC靶点的良好前景。 ROR1的结构和表达  ROR1是一种跨膜受体，包含细胞外部分、跨膜区和细胞内区域。细胞外部分包括免疫球蛋白样结构域（IG）、富含半胱氨酸结构域（CRD）和Kringle结构域（KD）。CRD通过与配体Wnt5a结合来调节非经典WNT信号，KD介导ROR1与其他受体的相互作用，如ROR2。 细胞内部分包括一个酪氨酸激酶结构域、两个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域和一个富含脯氨酸的结构域。富含脯氨酸的结构域通过招募包含SH3结构域的蛋白质，包括HS1、DOCK2和cortactin，负责激活细胞迁移和增殖信号。富含丝氨酸/苏氨酸的结构域与衔接蛋白（如14-3-3 zeta）发生物理相互作用，导致对凋亡的抵抗。 ROR1主要在胚胎发生过程中表达，ROR1基因敲除对胚胎是致命的，表明ROR1在胚胎发生中起着关键作用。ROR1在大多数成人组织中不表达，除了一些高表达ROR1的脂肪组织、内分泌腺、胃肠道和未成熟B淋巴细胞，ROR1在这些成人组织中的功能目前尚不清楚。  ROR1在恶性肿瘤中的作用  许多研究表明，ROR1在恶性肿瘤细胞中高表达，其最初被鉴定为血液系统恶性肿瘤中的肿瘤胚胎基因。除了血液系统恶性肿瘤外，ROR1的异常表达也作为生物标记物和治疗靶点在多种实体瘤中被发现。 ROR1在乳腺癌中高表达，其与上皮间质转化（EMT）、肿瘤转移和侵袭性疾病有关。ROR1在肺癌细胞中的表达水平也很高，可作为肺腺癌患者的预后生物标志物。ROR1的沉默导致代表人肺腺癌的细胞系中的生长抑制。此外，还有关于ROR1在其他类型癌症中表达的报道，包括卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、黑色素瘤和胰腺癌。 ROR1不仅在恶性细胞中异常表达，还参与对细胞增殖、存活和迁移重要的信号蛋白的激活。在CLL中，Wnt5a/ROR1通过ARHGEF家族衔接蛋白激活Rho GTPase RhoA和Rac1，Wnt5a还诱导HS1的酪氨酸磷酸化，导致ROR1依赖的细胞迁移。此外，Wnt5a/ROR1诱导NF-κB信号通路的激活，导致促炎症细胞因子如IL-6的自分泌调节。ROR1的表达水平与CLL的进展密切相关，使其成为预后的良好生物标志物。在肺癌中，ROR1参与c-Src和MET的激活，导致肿瘤细胞凋亡的抑制，ROR1还被发现是cavin-1和caveolin-1的支架蛋白，可激活肺腺癌中的AKT。在乳腺癌中，ROR1促进了PI3K/AKT通路的激活，高ROR1表达与疾病更严重的进展相关。总之，在许多类型的恶性肿瘤中观察到ROR1的异常表达和相关的促生长信号事件，使ROR1成为抗癌药物开发的一个有吸引力的治疗靶点。 ROR1靶向ADC的研究进展 鉴于ROR1在多种癌症中高表达，而在普通组织不表达或低表达的特性，药物研发人员开发了多种靶向ROR1的抗肿瘤治疗策略，其中ADC药物的进展较快，并且表现出良好的应用前景。 NBE-002 目前，大多数经批准的ADC都是通过赖氨酸或半胱氨酸残基将有效载荷与单克隆抗体化学偶联而产生的药物异质混合物。相比之下，针对下一代ADC，NBE-002的ROR1是通过人源化抗体（huXBR1-402）与蒽环类药物PNU-159682在预先设定的药物抗体比（DAR）下通过sortase a介导的位点特异性转肽反应进行酶结合而产生的，产生更纯净、更同质的药物，具有更稳定的生物物理和药代动力学特征。 SMAC技术利用Sortase A，一种源自金黄色葡萄球菌的转肽酶，可以催化含有寡甘氨酸的分子连接到具有序列基序的蛋白质（LPXTG）。PNU-159682是奈莫霉素的肝脏代谢物，可抑制DNA拓扑异构酶II，其效力比亲本分子高三个数量级。有趣的是，与其他有效载荷相比，基于蒽环类的连接子有效载荷通过SMAC技术的共轭效率更高，DAR在3.7到3.9之间，通过简单的链霉素亲和层析步骤可以有效地将DAR增加到4。 除了观察到NBE-002的直接抗肿瘤活性外，NBE-002能够增加T细胞对肿瘤的浸润，并将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，使它们对针对PD-1和CTLA-4的检查点抑制剂产生反应。因此，NBE Therapeutics的ADC被称为免疫刺激ADC或IADC。为了测试NBE-002的效力，已经在不同的临床前癌症模型中评估了这种iADC，发现NBE-002在每个适应症中都显示出显著的抗肿瘤活性。NBE-002目前正在进行1/2期临床试验（NCT04441099），以评估晚期实体瘤，尤其是三阴性乳腺癌患者的安全性和耐受性。 VSL-101 与Adcetris、Polivy和Padcev类似， VLS-101利用蛋白水解可切割的连接子mc vc PAB，将靶向ROR1的单克隆抗体UC-961与微管蛋白聚合抑制剂单甲基auristatin E（MMAE）进行偶联。UC-961是一种人源化抗体，以高亲和力（Kd=2nM）结合到ROR1的域内表位，并通过阻断Wnt5a与ROR1的结合，对各种ROR1阳性肿瘤细胞具有直接细胞毒活性。 由于UC-961识别独特的表位，这种抗体在结合时会触发ROR1的明显内化，有利于向ROR1阳性肿瘤细胞传递细胞毒性有效载荷。VLS-101在体外模型中被证明能有效诱导细胞周期阻滞和凋亡，并在异种移植物模型中有效阻断体内肿瘤生长。在血液系统恶性肿瘤的一期研究（NCT03833180）中，VLS-101耐受良好，对晚期套细胞淋巴瘤（MCL）或弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者有效，MCL组的ORR达47%（7/15），包括3例CR和4例PR；DLBCL组的ORR达80%（4/5），包括2例CR和2例PR。目前，一项针对实体瘤（包括乳腺癌和肺癌）患者的2期研究（NCT04504916）正在进行中。 LCB71（CS5001） LCB71是另一种抗ROR1 ADC，由LegoChem Biosciences和ABL Bio两家韩国生物制药公司共同开发，基石药业获得了在韩国境外开发和商业化LCB71的专有权。LCB71使用了另一种酶介导的位点特异性偶联技术，这种偶联方法利用法尼基转移酶，该酶天然催化CaaX基序中存在的半胱氨酸残基的异戊二烯基化。 该技术利用法尼基转移酶的底物混杂性，引入香叶基酮焦磷酸（GKPP）基团，用于随后的烷氧基胺衍生物的化学选择性偶联。通过偶联β-葡萄糖醛酸键的吡咯苯二氮卓二聚体（dPBD），利用β-葡萄糖醛酸酶在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的高表达，允许选择性切割和释放细胞中的游离PBD，最终导致DNA损伤和细胞死亡。 LCB71在Jeko-1（人套细胞淋巴瘤）和MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）异种移植瘤模型中均表现出显著的抗肿瘤活性，且呈剂量依赖性。LCB71是一款有望在ROR1高表达的血液肿瘤和恶性实体瘤中都具有精准治疗潜力的候选ADC药物。 小结 ROR1在各种实体和血液肿瘤细胞中广泛表达，使其作为AD 药物开发的极具吸引力的重要靶点。由于独特的位点特异性偶联策略，NBE-002和LCB71都是具有给定DAR的同质ADC，这有利于生产制造。此外，两种ADC中的稳定连接子也提供了更好的药代动力学特征。尽管VLS-101的产品不是同质性的，可能存在类似于Adcetris、Polivy和Padcev的稳定性问题，但一项1期研究已经证明了MCL和DLBCL患者的安全性和临床疗效，是目前处于2期临床试验中的最领先的抗ROR1 ADC。无论如何，所有3个抗ROR1 ADC看起来都非常有前景，而最近的3个主要商业交易可能会促进针对ROR1的多种治疗方式的快速发展。 参考文献：1.Tyrosine Kinase ROR1 as a Target forAnti-Cancer Therapies. Front Oncol. 2021; 11: 680834. 2. Perspectives on the development of antibody-drug conjugates targeting ROR1 for hematological and solid cancers. AntibTher. 2021 Oct; 4(4): 222–227. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

11月25日，中国科学院成都生物研究所王飞研究团队在期刊《advanced Science》上发表了题为“Calcium Channel Blocker Lacidipine Promotes Antitumor Immunity by Reprogramming Tryptophan Metabolism”的研究论文，本研究中，研究人员发现钙通道阻滞剂拉西地平被证实能强烈抑制色氨酸代谢中的限速酶IDO1的酶活性和表达。拉西地平激活效应T细胞并使调节性T细胞（Tregs）失效，从而增强化疗药物在乳腺癌中的抗肿瘤作用，将免疫学上“冷”的肿瘤转化为“热”肿瘤。这些结果揭示了钙通道在IDO1介导的色氨酸代谢中的新功能，这对肿瘤免疫具有重要意义，并为乳腺癌代谢免疫疗法中拉西地平的进一步开发提供了依据。 11月25日，中国科学院成都生物研究所王飞研究团队在期刊《advanced Science》上发表了题为“Calcium Channel Blocker Lacidipine Promotes Antitumor Immunity by Reprogramming Tryptophan Metabolism”的研究论文，本研究中，研究人员发现钙通道阻滞剂拉西地平被证实能强烈抑制色氨酸代谢中的限速酶IDO1的酶活性和表达。拉西地平激活效应T细胞并使调节性T细胞（Tregs）失效，从而增强化疗药物在乳腺癌中的抗肿瘤作用，将免疫学上“冷”的肿瘤转化为“热”肿瘤。 这些结果揭示了钙通道在IDO1介导的色氨酸代谢中的新功能，这对肿瘤免疫具有重要意义，并为乳腺癌代谢免疫疗法中拉西地平的进一步开发提供了依据。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202409310 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202409310 背景知识 背景知识 01 01 三阴性乳腺癌（TNBC）是一种Her2、雌激素受体和孕激素受体低表达的肿瘤亚群，是最致命的乳腺癌类型，具有较高的转移潜能、较短的患者生存期和较高的复发率。此外，由于TNBC的异质性，常出现耐药和严重的不良反应，化疗联合靶向药物的临床试验未能显示出明显的生存改善。因此，迫切需要开发新的治疗策略。越来越多的证据表明，免疫系统对TNBC的疾病结局至关重要，并与生存率的提高密切相关。更重要的是，TIL是乳腺癌的独立预后生物标志物，高水平的TIL与生存改善相关。鉴于肿瘤免疫监测对肿瘤预防的重要性和TNBC的高免疫原性，免疫治疗正成为TNBC的一种有前景的创新治疗方法。目前，越来越多的乳腺癌免疫治疗策略正在开发中，包括疫苗、检查点抑制剂和联合策略；然而，只有阿替利珠单抗联合纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇被批准用于不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者的免疫治疗。因此，迫切需要开发新的治疗策略，将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，以产生更有效的抗肿瘤响应。 三阴性乳腺癌（TNBC）是一种Her2、雌激素受体和孕激素受体低表达的肿瘤亚群，是最致命的乳腺癌类型，具有较高的转移潜能、较短的患者生存期和较高的复发率。此外，由于TNBC的异质性，常出现耐药和严重的不良反应，化疗联合靶向药物的临床试验未能显示出明显的生存改善。因此，迫切需要开发新的治疗策略。越来越多的证据表明，免疫系统对TNBC的疾病结局至关重要，并与生存率的提高密切相关。更重要的是，TIL是乳腺癌的独立预后生物标志物，高水平的TIL与生存改善相关。鉴于肿瘤免疫监测对肿瘤预防的重要性和TNBC的高免疫原性，免疫治疗正成为TNBC的一种有前景的创新治疗方法。目前，越来越多的乳腺癌免疫治疗策略正在开发中，包括疫苗、检查点抑制剂和联合策略；然而，只有阿替利珠单抗联合纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇被批准用于不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者的免疫治疗。因此，迫切需要开发新的治疗策略，将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，以产生更有效的抗肿瘤响应。 l型钙通道（CaV1通道）与肿瘤的发生、发展密切相关。与正常细胞相比，癌细胞具有去极化的细胞膜电位，这可能促进了CaV1通道的异常激活。CaV1通道的过度激活和细胞内Ca2+浓度的变化也会导致肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。二氢吡啶类药物是一类主要用于临床治疗高血压的l型钙通道阻滞剂（CCBs），通过与CaV1通道相互作用，阻断血管平滑肌细胞、心肌细胞和心脏结组织的去极化，抑制Ca2+内流，从而减慢心率，降低心肌收缩功能，最终降低血压。硝苯地平的抗肿瘤作用已被广泛研究，既往研究表明硝苯地平可发挥抗肿瘤免疫调节作用。然而，一些研究表明，二氢吡啶类药物并非通过阻断钙通道发挥抗肿瘤作用，如氨氯地平。拉西地平是一种新型的第三代二氢吡啶类CCBs，具有比硝苯地平更强效、更持久的降压作用。拉西地平曾被发现通过诱导凋亡来抑制卵巢肿瘤干细胞的活力和增殖。因此，对CCBs如拉西地平的进一步研究对于阐明CaV1通道的作用和CCBs在肿瘤免疫调节中的治疗潜力具有重要意义。 l型钙通道（CaV1通道）与肿瘤的发生、发展密切相关。与正常细胞相比，癌细胞具有去极化的细胞膜电位，这可能促进了CaV1通道的异常激活。CaV1通道的过度激活和细胞内Ca2+浓度的变化也会导致肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。二氢吡啶类药物是一类主要用于临床治疗高血压的l型钙通道阻滞剂（CCBs），通过与CaV1通道相互作用，阻断血管平滑肌细胞、心肌细胞和心脏结组织的去极化，抑制Ca2+内流，从而减慢心率，降低心肌收缩功能，最终降低血压。硝苯地平的抗肿瘤作用已被广泛研究，既往研究表明硝苯地平可发挥抗肿瘤免疫调节作用。然而，一些研究表明，二氢吡啶类药物并非通过阻断钙通道发挥抗肿瘤作用，如氨氯地平。拉西地平是一种新型的第三代二氢吡啶类CCBs，具有比硝苯地平更强效、更持久的降压作用。拉西地平曾被发现通过诱导凋亡来抑制卵巢肿瘤干细胞的活力和增殖。因此，对CCBs如拉西地平的进一步研究对于阐明CaV1通道的作用和CCBs在肿瘤免疫调节中的治疗潜力具有重要意义。 拉西地平在体内具有免疫调节作用 拉西地平在体内具有免疫调节作用 02 02 为了评估拉西地平对CD8+T细胞增殖的潜在影响，研究人员将小鼠脾脏提取的CD8+T细胞与MDA-MB-231、MCF-7和4T1细胞在体外共培养。与IFNγ组的结果相比，拉西地平治疗促进了与MDA-MB-231、MCF-7和4T1细胞共培养的CD8+T细胞的增殖。然后，研究人员研究了拉西地平对肿瘤组织中T细胞浸润的免疫调节效应。免疫组织化学分析显示，拉西地平（0.5、1、20 mg/kg）与DOX/顺铂联合使用时，在肿瘤组织中增加了CD8的表达并降低了Foxp3的表达。同样，拉西地平增加了肿瘤组织中CD45+CD8+T细胞的浸润。而与对照组相比，拉西地平（20 mg/kg）与DOX/顺铂联合使用进一步增加了CD45+CD8+T细胞的百分比。拉西地平还显著抑制了肿瘤浸润的CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞。此外，与单独使用顺铂相比，拉西地平与顺铂的联合治疗显著减少了CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞的数量。接下来，研究人员通过（ELISA）检测肿瘤组织匀浆中细胞因子IFN-γ、IL-10和TGF-β的水平，评估侵袭性效应T细胞和Tregs在肿瘤组织中的功能。这些结果表明，拉西地平加速了肿瘤组织中效应T细胞的浸润，改善了其功能，并抑制了Tregs，从而介导了肿瘤免疫，并发挥了抗肿瘤作用。 为了评估拉西地平对CD8+T细胞增殖的潜在影响，研究人员将小鼠脾脏提取的CD8+T细胞与MDA-MB-231、MCF-7和4T1细胞在体外共培养。与IFNγ组的结果相比，拉西地平治疗促进了与MDA-MB-231、MCF-7和4T1细胞共培养的CD8+T细胞的增殖。然后，研究人员研究了拉西地平对肿瘤组织中T细胞浸润的免疫调节效应。免疫组织化学分析显示，拉西地平（0.5、1、20 mg/kg）与DOX/顺铂联合使用时，在肿瘤组织中增加了CD8的表达并降低了Foxp3的表达。同样，拉西地平增加了肿瘤组织中CD45+CD8+T细胞的浸润。而与对照组相比，拉西地平（20 mg/kg）与DOX/顺铂联合使用进一步增加了CD45+CD8+T细胞的百分比。拉西地平还显著抑制了肿瘤浸润的CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞。此外，与单独使用顺铂相比，拉西地平与顺铂的联合治疗显著减少了CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞的数量。接下来，研究人员通过（ELISA）检测肿瘤组织匀浆中细胞因子IFN-γ、IL-10和TGF-β的水平，评估侵袭性效应T细胞和Tregs在肿瘤组织中的功能。这些结果表明，拉西地平加速了肿瘤组织中效应T细胞的浸润，改善了其功能，并抑制了Tregs，从而介导了肿瘤免疫，并发挥了抗肿瘤作用。 拉西地平在体内具有免疫调节作用 拉西地平在体内具有免疫调节作用 研究意义 研究意义 03 03 这项研究不仅揭示了钙通道在色氨酸代谢调节中的新功能，为理解高血压和癌症之间的相互作用提供了新的见解，而且为临床上使用 CCBs 增强对化疗药物的免疫反应提供了新的治疗策略。（转化医学网360zhyx.com） 这项研究不仅揭示了钙通道在色氨酸代谢调节中的新功能，为理解高血压和癌症之间的相互作用提供了新的见解，而且为临床上使用 CCBs 增强对化疗药物的免疫反应提供了新的治疗策略。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202409310 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202409310 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

过去十年间，肝细胞癌（HCC）的发病率和死亡率显著上升，预计到2040年，新增病例将增加55%，死亡率也将上升56.4%。尽管治疗方法有所进展，但晚期诊断和高复发率依然是主要挑战。HCC的主要风险因素包括乙型和丙型肝炎病毒感染、酒精摄入以及由肥胖引发的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。近年来，蔗糖和高果糖玉米糖浆的过量摄入导致肥胖和代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）增加，MAFLD与HCC密切相关，但蔗糖在HCC发生中的具体机制尚不清楚。 近日，墨西哥国家基因组医学研究所Julio Isael Pérez-Carreón研究团队在Sci Rep发表了题为Intriguing hepatoprotective effects of sucrose on hepatocellular carcinoma pathogenesis的研究论文，揭示了蔗糖摄入对肝癌模型中肝脏的保护效果。 研究表明，蔗糖通过调节脂质代谢和氧化应激反应，改善了肝脏结构，减轻了纤维化和肿瘤形成，同时降低了肝癌标志物的表达，抑制了细胞增殖。这一研究为蔗糖在肝癌中的潜在作用提供了新的见解。 本研究主要通过在大鼠模型中使用二乙基亚硝胺（DEN）诱导肝癌，并联合蔗糖，探讨其对HCC发展的潜在影响。实验结果显示，蔗糖和DEN联合使用的大鼠在18周后体重有所恢复，胰腺重量增加，而单独使用DEN的大鼠则表现出显著的体重下降和器官重量减少。 组织学分析显示，DEN处理组的肝脏结构严重受损，表现出明显的纤维化和肿瘤形成。然而，联合使用蔗糖的组别显示出较轻的纤维化和更为正常的肝脏结构，表明蔗糖在一定程度上改善了DEN诱导的肝脏损伤。 图1. 食用蔗糖可减少实验性HCC中的组织学改变、纤维化、肝硬化和肝酶水平 研究结果 1. 蔗糖改善肝脏结构 蔗糖摄入组的肝脏脂质代谢有所恢复，尤其是在结节和非结节区域，肝脏中脂肪的积累与对照组相似，这表明蔗糖能够缓解DEN引发的脂质代谢紊乱。在肝功能和脂质代谢方面，虽然ALT水平在DEN组显著升高，但在蔗糖处理组中得到了部分缓解，AST水平在各组间无明显差异。 血清脂肪酸和甘油三酯的分析显示，与单独使用DEN的大鼠相比，蔗糖摄入组的脂质水平显著增加，提示蔗糖在减轻DEN诱导的脂质代谢紊乱方面发挥了作用。 图2. 蔗糖消耗可减轻甘油三酯和血清游离脂肪酸的减少，在肿瘤前和肿瘤HCC阶段恢复肝实质中的中性脂质 2. 蔗糖降低肝癌标志物的表达 基因表达和肿瘤标志物的分析进一步支持了这一观点。蔗糖摄入组中与肝癌相关的标志物Gstp1和Ggt1的表达显著低于DEN组，同时，免疫荧光结果表明蔗糖摄入显著降低了Ki-67阳性细胞的数量，表明肝细胞增殖活动减少。 3. 蔗糖抑制氧化应激反应 蔗糖还通过下调KEAP1和NRF2基因的表达，抑制了氧化应激反应，这可能是其发挥肝脏保护作用的机制之一。在脂质代谢相关基因的分析中，蔗糖摄入显著增加了脂肪酸结合蛋白（Fabp1）的表达，同时减少了CD36和Caveolin-1（Cav1）的表达，这表明蔗糖对脂质代谢的调控有积极作用，特别是在脂质运输和氧化应激的调节上。此外，CD36蛋白的免疫荧光分析显示，蔗糖摄入显著抑制了CD36在肝脏中的表达。 图3. 在实验性HCC中，食用蔗糖可减少肿瘤发展并减少Ki-67增殖标志物 图4. 蔗糖对实验性HCC中KEAP1和NRF2的影响 综上所述，该研究发现蔗糖在一定条件下能够减轻DEN诱导的肝纤维化和肿瘤形成，并改善肝脏脂质代谢，表明蔗糖通过调控脂质代谢和氧化应激反应，对肝细胞癌的发展具有潜在的保护作用。 这一发现挑战了传统上对高糖饮食与癌症发展之间的负面关联，为未来关于糖类摄入与肝癌之间关系的研究提供了新的视角。 参考文献： Aguirre-Maldonado I, Herrera-López EE, López-Zenteno F, et al. Intriguing hepatoprotective effects of sucrose on hepatocellular carcinoma pathogenesis. Sci Rep. 2024;14(1):23689. Published 2024 Oct 10. doi:10.1038/s41598-024-74991-4 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~