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PD-1
究极王炸搭档闪现
2024-02-13
·
药智网
免疫疗法
抗体药物偶联物
并购
IPO
细胞疗法
在ADC收购热潮之下,
PD-1
和ADC的组合开启下一个
肿瘤
免疫疗法的市场共识愈发得到加强。殊不知,一个“古老”的领域正在暗暗蓄力,同样有望联合
PD-1
成为下一代
肿瘤
免疫疗法的领军组合。在大洋的彼岸,美国2024年首个生物科技公司
IPO
爆火,溶瘤病毒公司
CG Oncology
大幅扩大募资规模,发行市值超过10亿美元,并在上市首日1月25日晚大涨95.63%,市值突破22亿美元。CG Oncology的爆火,不仅因为其核心产品已见成药曙光,而且同时反馈了市场对于未来“
PD-1
+溶瘤病毒”组合的前景期待。01溶瘤病毒的潜力与起落说起来,溶瘤病毒最早被发现是在20世纪初期,距今也有一百多年的历史。溶瘤病毒一般指能够选择性
感染
和杀死
肿瘤
细胞的病毒,分为天然病毒和转基因病毒两大类,这些病毒通过
肿瘤
细胞特异性表面受体进入
肿瘤
细胞并复制自身,溶瘤病毒通过癌细胞中的异常信号通路造成病毒防御机制的丧失,最终导致
肿瘤
细胞直接裂解或诱导抗
肿瘤
免疫。尽管溶瘤病毒不损害正常组织,具备安全性高和将
肿瘤
微环境由冷变热等特点,但如何提高溶瘤病毒进入和
感染
肿瘤细胞的能力、突破瘤内注射的屏障,仍然成为局限溶瘤病毒疗法成药或应用的困境。值得注意的是,溶瘤病毒更大的潜力在于其“百搭性”,其可以作为免疫激活和药物递送的工具,目前全球药物研发人员正在围绕“溶瘤病毒+X”(其他抗
肿瘤
疗法:免疫检查点抑制剂、放射疗法、CAR-T、肿瘤疫苗等)来提升抗
肿瘤
效果。目前全球获批的溶瘤病毒产品不超过4个,最早获批的是
Latima
公司研发的
Rigvir
(
ECHO-7
病毒),后因制造问题于2019年停止生产;在国内,2005年批准了
安柯瑞
(重组人5型腺病毒),不过由于产品局限性和早年国内临床不完善,未获得市场认可;直到2015年,FDA才批准首个溶瘤病毒药物安进的
T-Vec
上市(单纯疱疹病毒),随后日本在2021年批准了
H101
(重组人5型腺病毒)。事实上,当今全球受权威机构认可的溶瘤病毒产品仅有安进的
T-Vec
。02
难治的膀胱癌
与闪亮的数据潜在的组合潜力和商业化产品的稀缺性,足以解释CG Oncology炒作的火热。尽管
CG Oncology
只有唯一一款产品管线
CG0070
,正是这款管线足够能打,才让投资者趋之若鹜。在这里,不得不对膀胱癌治疗手段进行解释。
膀胱癌
是全球第十大常见
癌症
,
膀胱癌
病例中约有90%膀胱
尿路上皮癌
,约75%的
膀胱尿路上皮癌
患者存在局限于尿路上皮或固有层的
肿瘤
,统称为
非肌层浸润性膀胱癌
。大多数高危的
非肌层浸润性膀胱癌
患者首选治疗方案为经
尿道膀胱肿瘤
切除术(TURBT)并配合膀胱内卡介苗免疫治疗,总体预后较好且10年内生存率较高,但约有一半的患者5年内会复发。尤其值得注意的是,对于卡介苗无反应的
高危非肌层浸润性膀胱癌
患者进展风险较高,5年内进展为
肌肉浸润性膀胱癌
的风险为20-40%,发展为不可治愈的转移性疾病的风险为50%。对该类患者,一般推荐根治性膀胱切除术,尽管疗效不错,但仍有大量患者不适用或者不愿意采用(影响生活质量、手术死亡率高和有基础病高龄人士不具备手术条件)。所以,高危、
卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌
患者治疗手段非常有限,目前常用的是化疗药物或K药(
PD-1
)膀胱内注输。
CG Oncology
的溶瘤病毒产品
CG0070
最新的III期BOND-003试验中期分析显示:66例患者中,
CG0070
治疗
高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌
患者的完全缓解(CG)率达到惊人的75.7%(50/66)。另外,K药的KEYNOTE-057二期临床显示:96例高危
BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌
患者的完全缓解率达41%。而
CG Oncology
已披露
CG0070
的BOND II期试验数据显示:
CG0070
治疗组Vs K药治疗组的3个月CR率为46.2%VS 40.6%,12个月CR率为29.2%VS 18.7%,
CG0070
疗效显著优于K药。03
PD-1
+溶瘤病毒,潜力无限已有充分的临床数据表明,溶瘤病毒联合
PD-1
组合能够显著的提升某些
癌症
的抗
肿瘤
疗效,实现1+1远大于2的效果。众所周知,
黑色素瘤
是一种恶性程度高、预后较差的癌种。尤其是
晚期/难治性黑色素瘤
患者(如
肢端和黏膜黑色素瘤
),治疗选择十分有限。即便是
PD-1
单药,二线治疗
肢端和黏膜黑色素瘤
的ORR分别为14-15.8%和0-13.3%。已有的一项临床二期数据显示:198名
难治性黑色素瘤
患者分别接受溶瘤病毒
T-VEC
+
伊匹单抗
(
PD-1
)、
伊匹单抗
单药治疗,联用组较单药组疗效明显提升(ORR:39%vs 18%)。除了安进溶瘤病毒
T-VEC
这项二期临床,
CG Oncology
的一项溶瘤病毒CG0070联合K药的二期临床(CORE1)中期结果也刷新了市场对“溶瘤病毒+
PD-1
组合”潜力的认知。2022年4月28日CORE1试验的中期分析数据显示:22例可评估疗效的对
BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌
患者中,91%的患者接受联合治疗3个月时获得CR(完全缓解),87%的患者维持CR超过6个月,80%的患者维持CR超过9个月,75%的患者维持CR超过12个月。相较前述的
CG0070
二期单药临床数据,
CG0070
联合K药的患者完全CR比例数倍提升。更重要的是,无论是“
T-VEC
+
伊匹单抗
”还是“CG0070+K药”,联合疗法相比单药的治疗毒性均无明显增加。而在
PD-1
与其他免疫检查点抑制的大量临床中,我们看到有一些联合疗法毒性明显增加甚至出现了停药的情况(如
CTLA-4
),有一些则是患者没有明显获益(如
TIGIT
)。04机会:进入三期的溶瘤病毒产品据数据显示,全球目前有超310款在研溶瘤病毒药物,除开已经上市的4款产品,大约90款处于临床阶段,不过处于临床三期的仅有6款。国内在研溶瘤病毒产品的玩家并不少,全球最高临床进度处于三期的有四家,国内权益均为引进,分别为
乐普生物(CG Oncology)
、
恒翼生物(Genelux)
、
天达康生物(Advantagene)
、
阿诺医药(Oncolytics)
;自研方面,则是以
复诺健
、
滨会生物
为首的新兴玩家,处于临床二期。
CG Oncology
的
CG0070
成药性初步确立,最受益莫过于在早年以较低代价引入国内权益的
乐普生物
。目前,
乐普生物
不仅开启了
CG0070
单药治疗
BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)
的I期临床,同时还开启了“
CG0070
联用
普特利单抗
(自家的
PD-1
)”
BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌
的I/II期临床。
恒翼生物
、
天达康生物
目前均未上市(无映射),而引进
Oncolytics
公司的溶瘤病毒产品
Pelareorep
国内权益的
阿诺医药
则去年在美股上市,目前已经失去了流动性,而
Oncolytics
公司投资者则是在等待
Pelareorep转移性乳腺癌
的三期确证数据。在自主开发溶瘤病毒的Biotech方面,
滨会生物
2023年下半年已启动A股的IPO辅导,其溶瘤病毒候选药物
BS001(OH2)注射液
获美国FDA授予快速通道资格和孤儿药认定,并且公司将其BS001(OH2)推进到了临床III期,成为国内最受投资者看好的溶瘤病毒Biotech之一。结语:随着
CG0070
后续进入商业化和
安进
T-VEC
更多适应症的拓展,“百搭”的
溶瘤
病毒未来市场潜力不可估量,有机构预测2025年和2030年
溶瘤
病毒治疗药物市场总额将分别达到67.9亿美元和247.9亿美元,面对当前市场的空白,正是巨大的机会。文中图片来源:瞪羚社来源 | 瞪羚社(药智网获取授权转载)撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Instytut Przemyslu Organicznego
CG Oncology, Inc.
Sia Latima
[+8]
适应症
肿瘤
感染
膀胱癌
[+8]
靶点
PD-1
CTLA4
TIGIT
药物
Rigvir
重组人5型腺病毒 (三维生物)
Talimogene laherparepvec
[+6]
标准版
¥
16800
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