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Nat Metab | 艾玎/朱毅/孙金鹏发现多不饱和脂肪酸对动脉粥样硬化保护作用的潜在机理
2024-06-27
·
生物探索
引言 Omega-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFAs)与潜在的心血管益处有关,部分归因于其生物活性代谢物。然而,造成这些优势的潜在机制还没有被完全理解。之前报道了来自二十碳五烯酸(EPA)的细胞色素P450途径的代谢物介导ω-3 PUFAs的
动脉粥样硬化
保护作用。 2024年6月21日,
天津医科大学
艾玎、朱毅及
山东大学
孙金鹏共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“The sphingosine-1-phosphate receptor 1 mediates the atheroprotective effect of eicosapentaenoic acid”的研究论文,该研究发现内皮细胞(ECs)中的17,18-环氧二碳四烯酸(17,18-EEQ)及其
受体鞘氨醇-1-磷酸受体1 (S1PR1)
可以抑制振荡剪切应力或肿瘤坏死因子-α诱导的内皮细胞活化。值得注意的是,在内皮细胞S1PR1缺乏的雄性小鼠中,17,18-EEQ和纯化EPA的
动脉粥样硬化
保护作用被绕过。 在机制上,17,18-EEQ的抗炎作用依赖于钙释放介导的
内皮型一氧化氮合酶(eNOS)
的激活,而
eNOS
的激活在抑制
S1PR1
或Gq信号传导时被消除。此外,17,18-EEQ通过与Lys34Nter的极性相互作用变构调节
S1PR1
的构象。最后,含有高纯度和稳定的EPA乙酯的处方药
Vascepa
通过17,18-EE
Q-S1PR1
途径在雄性和雌性小鼠中发挥心血管保护作用。总之,该研究结果表明,17,18-EEQ的抗炎作用涉及激活ECs中的
S1PR1
-Gq-
Ca2
+ -eNOS轴,为
动脉粥样硬化
提供了潜在的治疗靶点。
心血管疾病
仍然是一个主要的全球健康问题,促使对潜在的预防和治疗战略进行广泛的研究。ω-3 PUFAs,特别是
EPA
和二十二碳六烯酸(DHA),因其潜在的心血管益处而受到相当多的关注。食用深海鱼或鱼油,已知是ω-3 PUFAs的丰富来源,与降低心血管终点事件的发生率有很强的相关性。然而,研究ω-3 PUFAs对心血管结果影响的临床试验结果相互矛盾,导致其真正功效的不确定性。ω-3 PUFAs发挥其心血管作用的潜在机制尚未完全解决。
G蛋白偶联受体(GPCRs)
是人体组织中表达的最大的膜受体家族,通过检测细胞外配体和启动细胞内信号级联反应,在调节广泛的生理反应中发挥关键作用。近年来,作为人类疾病的潜在治疗靶点,
GPCRs
引起了越来越多的关注。值得注意的是,一个显著的发现是通过特定的脂肪酸代谢物识别和激活许多GPCRs,从而通过第二信使或阻滞蛋白介导的机制调节细胞内信号通路。例如,包括
GPR41
、
GPR43
、
GPR84
、
GPR40
和
GPR120
在内的几种GPCRs已显示出对脂肪酸刺激的反应性。此外,ARA衍生的代谢物,如前列腺素,通过环加氧酶途径产生,导致多种脂质介质的产生,包括
PGE2
、
PGF2α
和
PGD2
。这些代谢物依次选择性地激活特定受体,如EP、FP和PGD受体。然而,
EPA
和
DHA
及其各自的代谢物通过与细胞特异性GPCRs结合而作为信号分子发挥作用的程度仍有待充分阐明。 17,18-EEQ介导的抗炎作用机制(Credit: Nature Metabolism) 该研究发现
S1PR1
是17,18-EEQ的受体,并证明17,18-EEQ通过偏向的
S1PR1
-Gq-
Ca2
+-eNOS信号抑制内皮活化和
动脉粥样硬化
。分子对接证实,17,18-EEQ通过与Lys34Nter形成极性相互作用,正极激活
S1PR1
。
S1PR1
缺陷小鼠没有表现出17,18-EEQ介导的
动脉粥样硬化
进展的减少。此外,我们还通过实验验证了
Vascepa
的心血管保护作用,
Vascepa
是一种含有高纯度和稳定的EPA乙酯的处方药,已被
FDA
批准用于降低心血管风险。总之,该研究揭示了
S1PR1
作为一种新发现的17,18-EEQ受体,选择性激活Gq-Ca2+ -
eNOS
信号以抑制血管内皮的激活。这些发现有助于更好地理解17,18-EEQ对血管内皮细胞保护作用的分子机制。 参考文献 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s42255-024-01070-3 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“iNature” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版) 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小? 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature |
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机构
天津医科大学
山东大学
US Food & Drug Administration
适应症
动脉粥样硬化
心血管疾病
自身免疫性疾病
靶点
S1PR1
eNOS
CA2
[+9]
药物
二十碳五烯酸乙酯
二十碳五烯酸
二十二碳六烯酸
标准版
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