预约演示

更新于：2025-05-07

GPR120

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

FFAR4、Free fatty acid receptor 4、G protein-coupled receptor 120

+ [10]

简介

G-protein-coupled receptor for long-chain fatty acids (LCFAs) with a major role in adipogenesis, energy metabolism and inflammation. Signals via G-protein and beta-arrestin pathways (PubMed:22282525, PubMed:22343897, PubMed:24742677, PubMed:24817122, PubMed:27852822). LCFAs sensing initiates activation of phosphoinositidase C-linked G proteins GNAQ and GNA11 (G(q)/G(11)), inducing a variety of cellular responses via second messenger pathways such as intracellular calcium mobilization, modulation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) production, and mitogen-activated protein kinases (MAPKs) (PubMed:22282525, PubMed:22343897, PubMed:24742677, PubMed:27852822). After LCFAs binding, associates with beta-arrestin ARRB2 that acts as an adapter protein coupling the receptor to specific downstream signaling pathways, as well as mediating receptor endocytosis (PubMed:22282525, PubMed:24817122). In response to dietary fats, plays an important role in the regulation of adipocyte proliferation and differentiation (By similarity). Acts as a receptor for omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) at primary cilium of perivascular preadipocytes, initiating an adipogenic program via cAMP and CTCF-dependent chromatin remodeling that ultimately results in transcriptional activation of adipogenic genes and cell cycle entry (By similarity). Induces differentiation of brown adipocytes probably via autocrine and endocrine functions of FGF21 hormone (By similarity). Activates brown adipocytes by initiating intracellular calcium signaling that leads to mitochondrial depolarization and fission, and overall increased mitochondrial respiration (By similarity). Consequently stimulates fatty acid uptake and oxidation in mitochondria together with UCP1-mediated thermogenic respiration, eventually reducing fat mass (By similarity). Regulates bi-potential differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells toward osteoblasts or adipocytes likely by up-regulating distinct integrins (By similarity). In response to dietary fats regulates hormone secretion and appetite (By similarity). Stimulates GIP and GLP1 secretion from enteroendocrine cells as well as GCG secretion in pancreatic alpha cells, thereby playing a role in the regulation of blood glucose levels (By similarity). Negatively regulates glucose-induced SST secretion in pancreatic delta cells (By similarity). Mediates LCFAs inhibition of GHRL secretion, an appetite-controlling hormone (By similarity). In taste buds, contributes to sensing of dietary fatty acids by the gustatory system (By similarity). During the inflammatory response, promotes anti-inflammatory M2 macrophage differentiation in adipose tissue (By similarity). Mediates the anti-inflammatory effects of omega-3 PUFAs via inhibition of NLRP3 inflammasome activation (PubMed:23809162). In this pathway, interacts with adapter protein ARRB2 and inhibits the priming step triggered by Toll-like receptors (TLRs) at the level of TAK1 and TAB1 (By similarity). Further inhibits the activation step when ARRB2 directly associates with NLRP3, leading to inhibition of pro-inflammatory cytokine release (PubMed:23809162). Mediates LCFAs anti-apoptotic effects (By similarity). Receptor for LCFAs decoupled from G-protein signaling. May signal through beta-arrestin pathway. After LCFAs binding, associates with beta-arrestin ARRB2 that may act as an adapter protein coupling the receptor to specific downstream signaling pathways, as well as mediating receptor endocytosis.

关联

项与 GPR120 相关的药物

LC-542019

靶点

GPR120

作用机制

GPR120激动剂 [+1]

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

LR-19123

靶点

GPR120

作用机制

GPR120调节剂

在研机构

LG Chem Ltd.

原研机构

LG Chem Ltd.

在研适应症

2型糖尿病

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

KDT-501

靶点

GPR120 x PPARγ

作用机制

GPR120激动剂 [+1]

在研机构

KinDex Pharmaceuticals, Inc.

原研机构

KinDex Pharmaceuticals, Inc.

在研适应症

多囊卵巢综合征

非在研适应症

2型糖尿病 [+1]

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 GPR120 相关的临床试验

NCT06333977

/ Completed临床1期

A First in Human, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single and Multiple Ascending Dose Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of LC542019 in Healthy Subjects and Subjects With T2DM

to assess the safety, tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes (T2DM).

开始日期2022-03-25

申办/合作机构

LG Chem Ltd.

NCT04068259

/ Terminated临床1期

A Phase 1, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Single Ascending Doses of PBI-4547 in Healthy Subjects

This study will evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of PBI-4547 in healthy adult participants.

开始日期2019-09-05

申办/合作机构

Liminal BioSciences Ltd.

[+1]

NCT04052516

/ Completed临床2期

A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group Study of NST-4016 in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)

A Phase 2b study to evaluate the efficacy of different doses of NST-4016 on the resolution of NASH without worsening of fibrosis

开始日期2019-07-17

申办/合作机构

NorthSea Therapeutics BV

100 项与 GPR120 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 GPR120 相关的转化医学

登录后查看更多信息

0 项与 GPR120 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

763

项与 GPR120 相关的文献（医药）

2025-07-01·Cellular Signalling

Inverse agonism of the FFA4 free fatty acid receptor controls both adipogenesis and mature adipocyte function

Article

作者: Dibnah, B ; Vita, L ; Hudson, B D ; Alshammari, W S ; Gould, G W ; Wabitsch, M ; Kenawy, M ; Duncan, E M

Adipocyte disfunction is an important component of many metabolic disorders and there is a need for pharmacological approaches that can restore normal adipocyte function. The FFA4 receptor is a G protein coupled receptor (GPCR), activated by long chain free fatty acids (FFAs), that controls adipocyte function. Importantly, adipocytes produce FFAs, which may directly activate FFA4 and there is a need to better understand how FFAs produced by adipocytes interact with FFA4 signalling. In this study we have employed human and mouse adipocyte cell models to determine how pharmacological agonism or antagonism of FFA4 affects adipogenesis, lipolysis and glucose uptake. We show that a commonly used FFA4 antagonist, AH7614, is an inverse agonist and that treating adipocytes with this compound suppressed adipogenesis, inhibits glucose uptake and enhances isoprenaline stimulated lipolysis. In contrast, treatment with a synthetic FFA4 agonist, TUG-891, has only modest effects on adipogenesis and lipolysis, while showing no effect on glucose uptake. To explore the mechanism for why AH7614 but not TUG-891 affects adipocyte function, we demonstrate that during adipogenic differentiation sufficient FFAs are released into the culture medium to activate FFA4, suggesting AH7614 inhibits an autocrine feedback loop to suppress adipogenesis. In contrast, during lipolysis experiments, insufficient FFAs were released to activate the receptor, suggesting that AH7614 must enhance lipolysis by either inhibiting ligand independent FFA4 signalling, or FFA signalling that does not require the FFAs to be released from the cell. This study will help establish how FFA4 targeting therapeutics could be used to treat adipocyte dysfunction.

2025-05-01·Phytomedicine

Bakuchiol mitigates colitis through GPR120 activation

Article

作者: Wang, Jixia ; Liu, Yanfang ; Xu, Fangfang ; Liang, Xinmiao ; Piao, Hailong ; Xie, Xiaomin ; Hou, Tao ; Liu, Dian ; Shen, Aijin ; Yu, Wenyi ; Zhang, Tianyu ; Fang, Ye ; Zhou, Han ; Chen, Di

BACKGROUNDSishen Wan (SSW) is a traditional herbal formula widely used in China to treat inflammatory bowel disease (IBD). However, effective compound(s) and the mechanism(s) of action remain mostly unelucidated.PURPOSEA demonstration study was carried out to identify the main components of SSW, investigate its effects, and explore the target mechanism in the treatment of IBD.STUDY DESIGN AND METHODSThe main chemical species of the SSW were identified using ultra-high-performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry (UHPLC-MS/MS) method. The therapeutic effects of bakuchiol, the main component, were further analyzed in DSS-induced colitis mice. The target of bakuchiol was predicted using virtual screening and validated using pharmacological approaches. The possible mechanisms of bakuchiol were investigated using RNA-seq and bioassays with cytokines-induced human epithelial cell lines.RESULTSBakuchiol was identified as the main component of the SSW. Bakuchiol displayed therapeutic potential similar to SSW in alleviating body weight loss, disease activity index (DAI) increases, colonic shortening, colonic pathological injury and inhibiting proinflammatory genes Tnf-α, Il6, Il17a and Ifn-γ expression in mice with DSS-induced colitis. Compared with the clinical drug mesalazine, bakuchiol at lower doses showed a superior effect in alleviating body weight loss, DAI increases and colonic shortening. RNA-seq revealed that bakuchiol treatment suppresses inflammation pathways, such as chemokine signaling, IL-17 signaling and TNF signaling. Pharmacological profiling at a panel of GPCRs associated with IBD showed that bakuchiol was a GPR120 agonist with an EC₅₀ value of 37.80 ± 3.10 μM. In the TNF-α-induced HT-29 cells, we found that bakuchiol maintained the barrier function partially via the activation of GPR120.CONCLUSIONThis work demonstrates that bakuchiol is instrumental in SSW and provides evidence of the therapeutic effect of bakuchiol via activation of the GPR120 receptor, suggesting that bakuchiol may represent a novel potential agent for preventing and treating IBD.

2025-05-01·Journal of Biological Chemistry

The cardioprotective role of the G protein–coupled receptor FFAR4 in atherosclerosis is independent of macrophage foam cell regulation

Article

作者: Ring, Caroline J ; Guda, Vishnu S ; Valdivia Esparza, Guadalupe K ; Stuttgen, Gage M ; Sahoo, Daisy

Free fatty acid receptor 4 (FFAR4), also known as G-protein coupled receptor 120 (GPR120), is a long-chain unsaturated fatty acid receptor expressed in multiple tissue types including macrophages. Activation of FFAR4 maintains metabolic homeostasis by regulating adipogenesis, insulin sensitivity, and inflammation. While FFAR4 is best known for its protective role in obesity and diabetes, recent studies have demonstrated that FFAR4 may also prevent the development of atherosclerosis and cardiovascular disease (CVD). Given FFAR4's importance in anti-inflammatory signaling in macrophages, we used peritoneal macrophages from wild-type (WT) and FFAR4 knock-out (Ffar4^-/-) mice to test the hypothesis that FFAR4 prevents the development of macrophage foam cell formation. Our data suggest that neither activation of FFAR4 nor deficiency of FFAR4 has any influence on foam cell outcome in oxidized low-density lipoprotein (oxLDL)-treated macrophages. These data suggest that FFAR4's cardioprotective roles in atherosclerosis are independent of the regulation of macrophage foam cell formation.

项与 GPR120 相关的新闻（医药）

2025-03-14

·学术经纬

《科学》：脂肪产热的调控机制，有了新发现！孙金鹏/姜长涛/孔炜/于晓鉴定出神经酰胺的膜受体FPR2

▎药明康德内容团队编辑神经酰胺作为鞘磷脂代谢通路的核心分子，其研究历史可追溯至19世纪末。1884年，德国化学家Johann Thudichum首次从脑组织中分离出鞘脂类物质，并命名为"sphingolipids"。在后续的研究中，科学家已经发现神经酰胺具有丰富的结构多样性，并在哺乳动物体内已鉴定出300多种不同类型。其分子结构主要由两条链构成：一条为脂肪酸链，另一条为鞘氨醇链。脂肪酸链的特异性取决于其碳链长度和不饱和双键的位置；鞘氨醇链则包括二氢鞘氨醇（DS）、6-羟基鞘氨醇（H）等多种类型。此外，神经酰胺还可通过鞘脂基团的修饰（如磷酸化、葡萄糖基化、半乳糖基化等）进一步增加其结构多样性，从而赋予其不同的生物学功能。研究表明，神经酰胺具有双重生物学效应：在生理浓度范围内，它对皮肤具有保湿，抗衰老的有益作用。然而，当其在血液中异常积累时，则可能引发一系列病理改变。临床研究证实，神经酰胺水平升高与多种代谢性疾病密切相关，包括2型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等。2023年，《科学》杂志的一篇专题文章指出神经酰胺可能比胆固醇更具心血管疾病预测价值，这一观点获得了学界广泛关注。图片来源：123RF 姜长涛课题组前期研究发现，神经酰胺作为器官间介质具有多重病理作用：肠上皮释放的神经酰胺抑制米色脂肪产热、加剧肝脂肪变性和血管炎症；脂肪源性神经酰胺则加重动脉粥样硬化，但其作用机制仍存在重大知识缺口。神经酰胺在器官间运输的机制以及外源神经酰胺如何调节靶细胞的信号传导也还不清楚。特别是近年发现的快速调控现象（如数分钟内影响葡萄糖转运）提示可能存在尚未明确的膜受体介导机制。然而，神经酰胺特异性膜受体的鉴定及其信号转导机制解析，仍是该领域亟待破解的核心科学难题。有趣的是，神经酰胺分子的两部分：鞘氨醇骨架和可变链长的脂肪酸链，均具有独立激活G蛋白偶联受体（GPCR）的能力，从而介导不同的生物学功能。在鞘氨醇信号通路中，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）作用于S1P受体家族（S1PR1-5），在淋巴细胞迁移、血管稳态维持等生理过程中发挥重要调控作用，基于这一机制研发的靶向药物已在多发性硬化症等自身免疫性疾病的临床治疗中取得显著成效。孙金鹏教授团队和艾丁教授、朱毅教授团队曾合作发现了17,18-EEQ通过S1PR1偏向性激活Gq信号，调控动脉粥样硬化的进展。神经酰胺的另一部分脂肪酸的结构特征（包括碳链长度、双键构型及不饱和键位置等）也被证实是GPCR信号识别的重要决定因素。此外，孙金鹏教授和于晓教授团队还联合发现胰岛内源性脂质－油酸(OA)和亚油酸 (LA)两种长链脂肪酸（LCFA）激活脂肪酸受体GPR120对胰岛稳态具有调控作用，揭示了鱼油受体GPR120识别脂肪酸中单双键并引起不同信号转导的机制。进一步研究表明，神经酰胺可抑制细胞内的cAMP积累（这一现象通常与Gi/o蛋白偶联受体的激活相关），一个重要科学问题随之浮现：是否存在特定的GPCR亚型能够直接识别完整神经酰胺分子，并通过调控第二信使动态平衡来介导关键的细胞应答？ 2025年3月14日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队，联合北京大学医学部基础医学院姜长涛教授和孔炜教授团队，山东大学于晓教授团队，在《科学》（Science）在线发表了研究论文, 鉴定出脂肪细胞中的神经酰胺膜受体FPR2，系统阐明了神经酰胺-FPR2信号轴调控脂肪产热的作用机制，揭示了FPR2特异性识别神经酰胺的分子机制。这项突破性工作不仅为深入理解神经酰胺的生物学功能提供了全新视角，更为代谢性疾病的靶向治疗开辟了新的研究方向。研究团队在体外实验中发现，特定类型的C16:0神经酰胺短时间刺激（15分钟）会降低棕色脂肪组织、米色脂肪组织及其相应细胞内的cAMP含量，提示可能存在一种Gi偶联的GPCR受体介导神经酰胺对脂肪组织的快速调控作用。随后，团队利用GloSensor-cAMP方法筛选棕色脂肪中表达量前60位的GPCR，发现C16:0神经酰胺可激活FPR2受体导致cAMP含量下降。通过BRET-G蛋白解离实验进一步验证，发现C16:0神经酰胺通过激活FPR2的Gi1和Gi2信号通路发挥作用，最终确定FPR2是脂肪细胞中Gi偶联的神经酰胺受体。 ▲研究示意图（图片来源：研究团队提供）为了明确FPR2是否介导C16:0神经酰胺对脂肪产热的抑制作用，研究团队构建了冷刺激产热模型。发现在Ucp1-Cre+/-Fpr2fl/fl和Adipoq-Cre+/-Fpr2fl/fl 两种敲除小鼠中，或通过使用Fpr2的拮抗剂WRTW4干预后，在不影响小鼠饮食和运动的情况下，均显著减轻神经酰胺对脂肪产热的抑制作用，小鼠表现为能量代谢和氧消耗量显著增加、体温升高，且脂肪组织中产热基因表达及UCP1蛋白水平上调。上述结果表明，在生理冷刺激条件下，C16:0神经酰胺通过激活脂肪细胞的FPR2受体抑制产热。 ▲C16:0神经酰胺通过FPR2抑制冷暴露诱导的产热（图片来源：研究团队提供）最后，研究人员解析了神经酰胺-FPR2-Gi复合物的三维结构，发现神经酰胺的鞘链深埋于FPR2正构结合口袋底部，而脂肪酸链则在口袋上方呈现特征性折叠构象（“p”或“S”形）。这种独特的结合模式阐释了FPR2对神经酰胺的选择性识别机制——过长的脂肪酸链和含双键脂肪酸链的神经酰胺会因口袋可容纳空间不足导致结合能显著降低。基于此发现，研究人员通过系统性的定点突变策略，成功将FPR1/FPR3（同家族非神经酰胺敏感受体）改造为神经酰胺响应型受体。这不仅验证了关键功能基序的分子逻辑，更为GPCR家族的功能重编程提供了范式参考。 ▲FPR2识别不同长链神经酰胺的分子机制（图片来源：研究团队提供）综上所述，这项研究鉴定了FPR2为脂肪细胞中的神经酰胺膜受体，阐明其通过Gi-cAMP信号级联抑制脂肪组织产热的功能机制，并解析了FPR2选择性识别不同链长神经酰胺的结构密码。值得关注的是，该团队在《自然》发表的姊妹研究中，进一步发现心血管系统存在CYSLTR2和P2RY6神经酰胺新型受体，揭示神经酰胺信号网络具有显著的组织异质性与功能复杂性。这一系列研究构建了神经酰胺信号转导的分子拓扑图谱，更颠覆了脂质分子仅通过扩散作用调控代谢的传统认知。基于受体结构开发的变构调节剂与脂质纳米靶向载药系统，将为肥胖、糖尿病等代谢综合征提供了精准干预策略。山东大学口腔医学院博士后林慧，山东大学基础医学院博士生马传顺，北京大学基础医学院博士生蔡葵，山东大学高等医学研究院研究员郭璐璐，北京大学基础医学院博士后王雪梅、山东大学基础医学院博士生吕琳、张超和北京大学基础医学院博士后林骏为本文的共同第一作者；北京大学基础医学院／山东大学孙金鹏教授，北京大学基础医学院姜长涛教授、孔炜教授，山东大学基础医学院于晓教授为本文的通讯作者。此外，山东大学基础医学院易凡教授、药学院秦承雪教授也为该工作提供了重要帮助。孙金鹏教授团队长期致力于膜受体G蛋白偶联受体的相关研究，聚焦于GPCR的配体发现、药物靶点确证、功能研究和小分子确证，取得了系列原创性研究成果，在破解“卡脖子”技术难题、推动科研高质量发展方面取得一系列重要突破。以通讯作者在Nature（9篇），Science（2篇），Cell (4篇）等国际期刊发表多篇文章。揭示了粘附类受体（aGPCRs）是识别类固醇激素的GPCR亚家族（Nature 2021, 589: 620-626；Nat Chem Biol 2022, 18(11):1196-1203；PNAS 2022, 119(15):e2117004119）；揭示了痒觉受体的内源性配体和独特的激活模式（Nature. 2021;600(7887):164-169）；阐释了黏附类受体对力的感知机制并发展了多肽激动剂和拮抗剂（Nature. 2022a 604(7907):771-778; Nature. 2022b 604(7907):763-770）; 解析了嗅觉受体对气味的感知机制( Nature. 2023 Jun;618(7963):193-200)。研究成果入选2023年中国十大科技进展。姜长涛教授团队从事肠道共生菌与代谢性疾病的研究。在发现菌群—宿主互作的关键信使—胆汁酸的全新菌源修饰类型及生物合成通路，是脂肪性肝炎防治的新策略；以及首次发现了降解尼古丁的肠道共生菌及其在脂肪性肝炎发病中的关键保护作用等方面取得重要进展。近5年在Cell、Science、Nature、Nature Microbiology、Cell Metabolism等高水平期刊发表多篇重要文章。孔炜教授团队致力于血管微环境与重大心血管疾病的相关研究，尤其在血管重塑、炎症与代谢调控等领域取得了一系列重要成果。团队依托北京大学医学部的优质科研平台，结合多学科交叉优势，聚焦于血管疾病的分子机制与创新治疗策略。近几年，孔炜教授以通讯作者在Nature、Circulation、Blood、Cell research、Circulation Research等期刊发表多篇高水平论文。原始论文： [1] Lin, H., et al. Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis. Science (2025). DOI: 10.1126/science.ado4188 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧

2025-03-11

·peplib.cn

靶蛋白非肿瘤特异性因素对靶向药疗效的影响

细胞膜作为细胞与外界环境交流的重要通道，其上的膜蛋白在细胞的生理功能中发挥着至关重要的作用。正常细胞和肿瘤细胞的细胞膜蛋白存在显著差异。肿瘤细胞为实现不受控制的生长、侵袭和转移，会在其表面表达一些特殊的膜蛋白。这些蛋白有的参与细胞生长信号的传递，比如表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor， EGFR）；有的帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视，像程序性死亡配体 - 1（Programmed cell death ligand 1，PD-L1）；还有的在肿瘤血管生成过程中起关键作用，例如血管内皮生长因子受体（Vascular endothelial growth factor，VEGFR）。这些独特的细胞膜蛋白，成为了抗肿瘤药物精准打击的理想靶点。细胞膜的脂质双层结构如同一个天然屏障，分隔了细胞外和细胞内的物质，使其无法自由交换和直接沟通。因此，环境中的分子或细胞内分子不得不遵循细胞固有法则，借助特异受体、离子通道、转运体、黏附蛋白等完成各自的功能。与传统的细胞毒性化疗不同，靶向细胞表面蛋白的疗法提供了一种提高癌细胞特异性，同时最大限度地减少毒性的策略。许多治疗性靶向药物（如抗癌药）的主要治病机制是通过特异性高表达的靶抗原或膜上受体将非靶向药物递送到肿瘤细胞内，从而达到特异性肿瘤杀伤的效果。目前，已经开发了多种类型的细胞表面蛋白靶向疗法，具有不同的作用机制。科研人员已对75 种候选的细胞表面蛋白进行了深入研究，但在美国或欧盟，仅有25个治疗相关的细胞表面蛋白被批准用于癌症疗法[1]。尽管抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate，ADC）和放射性药物疗法（Radiopharmaceutical therapy，RPT）等几类细胞表面靶向疗法已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，得以应用于临床实践，但不得不承认的是，这些疗法的许多疗效机制至今尚未完全明晰，仍存在着诸多待解之谜。临床抗肿瘤疗效的评估是一个复杂的系统工程，靶点蛋白的肿瘤特异性毋庸置疑是公认的重要指标，但并非唯一的决定因素，还需要考虑其他多种因素，如表达水平（临床常用免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）和荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridization，FISH）的阳性分数以及生物学特征的丰度）、靶点蛋白的分布特性和肿瘤组织中靶点异质性等。这些因素同样对疗效、毒性以及成药性起着决定性作用。本文将围绕以上几点，对这些因素与靶向药的临床疗效关系逐一进行阐述。膜蛋白表达水平通常采用临床常用的IHC和FISH的阳性分数，以及生物学特征的丰度这两种方法进行研究。1）靶点高表达：是指在细胞或组织中，某个特定的靶点（如基因、蛋白质等）的表达水平呈现显著高于正常状态的现象，这可能是由于基因突变、染色体异常、转录调控机制的改变或其他因素所导致。值得注意的是，过表达是一个相对的概念，通过与正常生理状态下的表达情况进行对比后得出，强调的是表达水平的异常增高，这一现象往往与疾病的发生、发展密切相关，例如在许多肿瘤细胞中，某些癌基因会出现过表达，进而促进肿瘤的生长和增殖。2）表达丰度：是指在特定细胞、组织或生物样本中，某种基因或蛋白质的实际含量或数量。它是一个更侧重于量化的概念，主要用来描述靶点在样本中的具体表达量，并不涉及与正常状态的比较，仅仅单纯地反映该靶点在某个环境中的丰富程度。表达丰度可以借助多种技术手段进行测量。在基因层面，可采用PCR、RNA 测序实时定量；在蛋白质层面，可运用蛋白质免疫印迹法（Western blot）、酶联免疫吸附测定（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）等方法，得到具体的拷贝数、浓度、相对含量等数值。这二者的区别在于：高表达反映肿瘤组织中阳性细胞的占比情况，属于相对参数，多用于临床研究中的病人筛选。而表达量体现单个细胞内的蛋白个数，如HER-2受体最高表达量可达106，当小于103则被认为是低表达，这是一个定量参数，多用于药物机制研究。在临床实践中，医生通常会通过 IHC 和 FISH 等方法来检测肿瘤细胞的 HER-2 阳性水平，以指导治疗方案的选择并预测患者的预后。一般而言， IHC 检测为 3 + 或 FISH 检测显示基因扩增的患者，被认为是 HER-2 高表达，这类患者更有可能从 HER-2 靶向治疗中获益[2]（如下表）。 Orforglipron‌（LY3502970）是由礼来开发的口服GLP-1受体激动剂，一日一次。该小分子能够刺激GLP-1R诱导的cAMP积累，未检测到GLP-1R介导的β-arrestin蛋白的募集‌作用。II期临床试验结果显示[3]，在第26周时，Orforglipron剂量组（12, 24, 36,或45 mg）的体重与基线相比的平均变化范围为-8.6%至-12.6%，安慰剂组为-2.0%。在第36周，Orforglipron的平均变化范围为-9.4%至-14.7%，显示显著的减重效果。目前Orforglipron已经进入III期临床试验阶段，预计2026年上市。该药的上市将冲击注射型司马格鲁肽及替尔泊肽的市场份额。 CT-388原由Carmot Therapeutics公司开发，属于GLP-1/GIP受体双重调节剂，可以一周一次注射给药。2023年12月罗氏收购Carmot Therapeutics公司，继续进行开发。I期临床试验显示，健康肥胖成人每周皮下注射一次CT-388，24周后，平均体重可减少18.8%。该肽对β-arrestin的作用弱，可减少药物对心肌方面的副作用，目前正处于II期临床试验阶段（Roche官网）。目前发现激活素受体ACVR、肌肉生长抑素MSTN、Apelin受体APJ、‌甲状腺激素受体β(THR-β)、选择性雄性激素受体（SARM）调节剂、瘦素leptin、黑色素受体MC4R、GDF-15、Gherin受体等具有发展减肥增肌或减肥不减肌药潜力，一些重要的单靶药物或与GLP-1激动剂多靶点药物或联合用药已进入I-III期临床试验（表1）。下面对几个重要的靶点及药物研发进展进行简要介绍。激活素受体ActR2包括激活素受体ACVR2A及ACVR2B，是转化生长因子β（TGF-β）受体超家族中的两个重要成员，其在细胞生长、分化和组织修复等多种生理过程中发挥关键作用[4]。肌肉生长和发育是一个复杂的过程，受到多种因素的调控，其中ACVR2A和ACVR2B作为关键受体，扮演着重要角色。研究表明，抑制这两种受体可以促进肌肉生长并防止肌肉萎缩，这种双重作用使其成为治疗肥胖和相关代谢疾病有吸引力的靶点。目前，ACVR2A及ACVR2B融合蛋白用于治疗肺动脉高压、地中海贫血、骨髓增生异常综合征抑郁症等，如默沙东Sotatercept、BMS的Luspatercept已上市，一些也进入临床II-III期[5]。近期发现，靶向该受体的抗体药物具有显著的减重增肌活性。靶向ActR2A/B单抗Bimagrumab（礼来研发）的II期试验(NCT03005288)结果显示，75名体重指数介于28和40之间的2型糖尿病患者在48周内接受了bimagrumab治疗后，脂肪减少超过20.5%，而安慰剂组体重仅减少0.5%。除促进脂肪减少外，受试者瘦体重增加了3.6%，而安慰剂组瘦体重降低了0.8%[6]。此外，Alnylam、Arrowhead Pharmaceuticals等开展了Activin E、ActRIc(ALK7)的siRNA单药及与GLP-1联合用药用于减肥增肌的临床前研究（数据来源于公司网站），具有减肥不减肌活性。国内来凯医药的对ActRIIA的单克隆抗体LAE102，与GLP-1受体激动剂联用可进一步减少脂肪，并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失。2024年6月，LAE102已开始临床I期试验。该公司的LAE-103（靶标ACVR2B）、LAE-123（靶标ACVR2AxACVR2B）也正在积极推进中。此外，宜明昂科的IMC-003（靶标ACVR2A）及一个双靶抗体（IMC-004）也在研发中。肌肉生长抑制素（MSTN）(也称生长分化因子8（GDF8）)也属TGF-β家族成员，在骨骼肌中广泛表达，基因突变或敲除MSTN会导致肌肉质量显著增加。该靶点在肌肉萎缩症和肌肉衰减综合征等疾病治疗中具有显著疗效[7]。Trevogrumab是再生元开发的一款MSTN单抗，目前正在联合garetosmab（抗激活素A单抗）针对肥胖适应症开展临床Ⅱ期研究。2024年11月，再生元披露了Trevogrumab联合garetosmab的Ⅰ期临床结果。在单剂量研究中，设置了Trevogrumab （6 mg/kg, N=6）、garetosmab (10 mg/kg，N=6），Trevogrumab （6mg/kg）联合garetosmab（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg）或安慰剂（N=12）组。结果显示，Trevogrumab（6 mg/kg）联合garetosmab（10 mg/kg）给药8周后，女性大腿肌肉体积较基线增加7.7%，而总脂肪量和腹部脂肪量较基线出现下降（-4.6%和-6.7%），显示联用疗法具有显著的减脂增肌效果。 Apitegromab 由Scholar Rock研发，其选择性地靶向MSLN的前体或非活性形式，阻断其在肌肉中的激活，主要适应症为脊髓性肌萎缩症。Apitegromab 的III期临床研究达到了主要终点，显著改善了患者的运动功能[8]。今年1月Scholar Rock已向美国FDA提交了Apitegromab上市申请。2024年5月，Apitegromab与GLP-1R药物（semaglutide或tirzepatide）联合使用治疗肥胖症的II期临床试验申请也获得FDA批准（来自Scholar Rock公司网站）。甲状腺激素受体β（THR-β）通过甲状腺激素的多种代谢作用对肝脏稳态起着至关重要的作用，其激动剂可以改善脂质代谢。针对该靶点的ASC47（歌礼制药）已在澳大利亚完成Ib临床试验。结果显示，ASC47在LDL-C偏高的健康受试者(10毫克、30毫克、90毫克)和肥胖症患者(90 毫克)中单次皮下注射后，经安慰剂校准的LDL-C降幅为22%，总胆固醇(TC)降幅为16%。在与司美格鲁肽治疗的DIO小鼠比较试验中，低剂量ASC47联合司美格鲁肽显示显著减重增肌效果（表2），单剂量ASC47(9 mg/kg)的减重幅度不大（1.55%），但低剂量ASC47（3 mg/kg或9 mg/kg）联合司美格鲁肽（30 nmol/kg，皮下注射，每日一次）用药使体重下降36%，显著高于司美格鲁肽单药疗法（体重下降23%），且肌肉总量/总体重显著提高。 Apelin受体（APJ）属于孤儿G蛋白偶联受体，Apelin及其受体在多种器官和组织中表达，包括中枢神经系统、心脏、肺、脂肪组织和胃肠道等[9]。APJ的内源性配体包括Apelin和Elabela两类多肽。Apelin对APJ受体的激活触发细胞内G蛋白依赖性信号传导途径，增加心肌收缩性和血管舒张，而机械拉伸激活APJ介导的β-arrestin信号传导，导致心脏肥大。因此，G蛋白偏向的APJ激动剂可以用于心力衰竭的治疗。此外，APJ介导的β-arrestin信号传导的丧失可以缓解饮食诱导的代谢功能障碍等。 BioAge（AMG占股）开发的Azelaprag(AMG986)激动剂，可预防肌肉萎缩。2024年6月启动了与替尔泊肽联用治疗肥胖的临床II期试验，最近的结果显示患者出现转氨酶升高副作用，而单独的替尔泊肽无类似副作用，目前已终止临床试验。类似的激动剂还有BMS公司的BMS-986224[10]。总的来说，目前的APJ激动剂偏向性不高。最近APJ激动剂与APJ受体复合物结构被解析[10]，发现了完全偏向的激动剂，但活性仅为100 nM [11]。瘦素单药减重效果不显著，但与pramlintide的联合使用后，可使超重者的体重减轻更多。再生元的瘦素单抗激动剂REGN4461，在全身性脂肪营养不良的小鼠模型中，REGN4461缓解了高食欲、高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常和肝脂肪变性。I期临床结果显示，用REGN4461治疗超重或肥胖的人，在循环瘦素浓度低（<8 ng/ml）的人中，体重在12周内有所下降，但对基线瘦素水平较高的人的体重没有影响[12]。最近诺和诺德公司开展了GLP-1R/LepR双重激动剂研发，该多肽在leptin缺乏的肥胖小鼠模型中表现出显著的减少进食量和降低体重的效果（图3）[13]。 MC4R是公认的治疗肥胖的靶点，但目前还缺乏高选择性和安全的MC4R激动剂[14，15]。Palatin Technologies公司将上市的MC4R bremelanotide与替尔泊肽联合使用，小鼠试验显示，MC4R激动剂可增强GLP-1激动剂利拉鲁肽的药效[16], 2024年已开展II期临床试验。笔者认为一些潜在的新靶点，如受体蛋白酪氨酸激酶Mer (MERTK)、GPR75、Irisin、Dysferlin、ANGPTL8、脂肪酸受体4（Ffar4）以及一些新发现多肽、蛋白质还未找到确切受体的靶点（表3）可能在减肥增肌中发挥作用[17-26]。BRP是最近发现的一种全新、非胰岛素促分泌素类的抗肥胖多肽，在小鼠和小型猪模型中，BRP单次给药即可显著降低食物摄入量，效果持续数小时。此外，BRP不会引起低血糖或恶心等GLP-1药物常见的不良反应，且减脂不减肌（图4）。其作用机制与GLP-1等不同，主要通过激活大脑下丘脑区域特定神经元中的cAMP-PKA-CREB-FOS信号通路来抑制食欲[18]。目前已发现的减肥增肌靶点不少，但单独用药减肥效果不及GLP-1R激动剂及其多靶药激动剂，联合用药后的效果高于GLP-1R激动剂或具有显著的减肥增肌效果。一些原来只用于肿瘤患者恶质病的肌肉增强剂，与GLP-1R激动剂联合用药后，获得减肥增肌效果。从进展来看，一些改进型的GLP-1R单靶点及多靶点激动剂将率先获得批准，如GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素受体激动剂（Retatrutide）、口服的GLP-1R小分子体激动剂（Orforglipron）等。新的GLP-1迭代产品预期在减少副作用、减少停药后体重反弹、使用方便方面发挥作用。在减肥增肌方面，激活素受体ACVRII、肌肉生长抑素MSTN抗体类拮抗剂可能跟进获批，靶向Apelin受体APJ、选甲状腺激素受体β、瘦素leptin、黑色素受体MC4R分子还需更多的临床试验，验证其减肥增肌或不减肌效果。近期出现的新靶点可能在减肥增肌中发挥作用，显示诱人的发展潜力，但需进一步的动物实验及临床研究证实其效果。 1.Dolgin E. Dozens of new obesity drugs are coming: these are the ones to watch. Nature. 2025 Feb;638(8050):308-310. doi: 10.1038/d41586-025-00404-9. 2.Kokkorakis M, Chakhtoura M, Rhayem C, et al. Emerging pharmacotherapies for obesity: A systematic review. Pharmacol Rev. 2025, 77(1):100002. 3.Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. N Engl J Med. 2023, 389(10):877-888. 4.Morvan F, Rondeau JM, Zou C, et al. Blockade of activin type II receptors with a dual anti-ActRIIA/IIB antibody is critical to promote maximal skeletal muscle hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017, 114(47):12448-12453. 5.Nunn E, Jaiswal N, Gavin M, et al. Antibody blockade of activin type II receptors preserves skeletal muscle mass and enhances fat loss during GLP-1 receptor agonism. Mol Metab. 2024, 101880. 6.Heymsfield SB, Coleman LA, Miller R, et al. Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021, 4(1):e2033457. 7.Stefanakis K, Kokkorakis M, Mantzoros CS. The impact of weight loss on fat-free mass, muscle, bone and hematopoiesis health: Implications for emerging pharmacotherapies aiming at fat reduction and lean mass preservation. Metabolism. 2024, 161:156057. 8.Crawford TO, Darras BT, Day JW, et al. Safety and Efficacy of Apitegromab in Patients With Spinal Muscular Atrophy Types 2 and 3: The Phase 2 TOPAZ Study. Neurology. 2024, 102(5):e209151. 9.Hu G, Wang Z, Zhang R, et al. The Role of Apelin/Apelin Receptor in Energy Metabolism and Water Homeostasis: A Comprehensive Narrative Review. Front Physiol. 2021, 12:632886. 10.Gargalovic P, Wong P, Onorato J, et al. In Vitro and In Vivo Evaluation of a Small-Molecule APJ (Apelin Receptor) Agonist, BMS-986224, as a Potential Treatment for Heart Failure. Circ Heart Fail. 2021, 14(3):e007351. 11.Wang WW, Ji SY, Zhang W, et al. Structure-based design of non-hypertrophic apelin receptor modulator. Cell. 2024, 187(6):1460-1475.e20. 12.Altarejos JY, Pangilinan J, Podgrabinska S,et al. Preclinical, randomized phase 1, and compassionate use evaluation of REGN4461, a leptin receptor agonist antibody for leptin deficiency. Sci Transl Med. 2023, 15(723):eadd4897. 13. Polex-Wolf J, Deibler K, Hogendorf WFJ, et al. Glp1r-Lepr coexpressing neurons modulate the suppression of food intake and body weight by a GLP-1/leptin dual agonist. Sci Transl Med. 2024, 16(776):eadk4908. 14.Müller TD, Blüher M, Tschöp MH, DiMarchi RD. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2022, 21(3):201-223.] 15.Liu Z, Hruby VJ. MC4R biased signalling and the conformational basis of biological function selections. J Cell Mol Med. 2022, 26(15):4125-4136. 16.Dahir NS, Gui Y, Wu Y, et al. Subthreshold activation of the melanocortin system causes generalized sensitization to anorectic agents in mice. J Clin Invest. 2024, 134(14):e178250. 17.Deaton AM, Dubey A, Ward LD, et al. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022, 13(1):4319. 18.Coassolo L, B Danneskiold-Samsøe N, et al. Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide. Nature. 2025 Mar 5. doi: 10.1038/s41586-025-08683-y. 19.Shi X, Hu X, Fang X, et al. A feeding-induced myokine modulates glucose homeostasis. Nat Metab. 2025 Jan;7(1):68-83. doi: 10.1038/s42255-024-01175-9. Epub 2025 Jan 2. Erratum in: Nat Metab. 2025 Feb 11. doi: 10.1038/s42255-025-01231-y. 20.Akbari P, Gilani A, Sosina O, et al. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity. Science. 2021, 373(6550): eabf8683. 21.Kumagai H, Coelho AR, Wan J, et al. MOTS-c reduces myostatin and muscle atrophy signaling. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2021, 320(4):E680-E690. 22.Wang YT, Zheng SY, Jiang SD, et al. Irisin in degenerative musculoskeletal diseases: Functions in system and potential in therapy. Pharmacol Res. 2024, 210:107480. 23.Cho H, Lai CC, Bonnavion R, et al. Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science. 2025, 387(6734):674-682. 24.Paulke NJ, Fleischhacker C, Wegener JB, et al. Dysferlin Enables Tubular Membrane Proliferation in Cardiac Hypertrophy. Circ Res. 2024, 135(5):554-574. 25.Hu L, Wei J, Zhang Y, et al. ANGPTL8 is a negative regulator in pathological cardiac hypertrophy. Cell Death Dis. 2022, 13(7):621. 26.Kiepura A, Stachyra K, Wiśniewska A, et al. The Anti-Atherosclerotic Action of FFAR4 Agonist TUG-891 in ApoE-Knockout Mice Is Associated with Increased Macrophage Polarization towards M2 Phenotype. Int J Mol Sci. 2021, 22(18):9772.

抗体药物偶联物放射疗法

2025-03-06

·小药说药

GPCR：从基础科学到临床转化的全景透视

-01- 导读 GPCR(G Protein-Coupled Receptor)，即G蛋白偶联受体，是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织，参与机体的发育和正常的功能行使。而如果与其相关的细胞内通路调节发生异常，或者外源病原物以之为受体攻击机体细胞，则会导致一系列疾病的发生。因此，GPCR被视为重要的药物开发靶点，GPCR的药物研发具有非常重要的价值。 -02- GPCR简介 G蛋白偶联受体（GPCR）是真核生物中最大的膜蛋白家族，具有七次跨膜α螺旋结构。其N端和三个胞外环参与配体结合，而C端和胞内环（尤其是第三个环）介导下游信号传导。GPCR通过两种主要途径传递信号：一是依赖G蛋白（如Gs、Gi/o、Gq/11等），激活后产生第二信使（如cAMP、Ca²⁺）；二是非依赖途径（如β-arrestin介导的Src/激酶活化）。针对GPCR超家族的成员，有多种不同的分类方法，比较流行的有两种：一是A-F分类系统，面向所有生物体内的GPCR蛋白；另一种是根据序列相似性和功能相似性，将GPCR分为Glutamate, Rhodopsin, Adhesion, Frizzled/Taste2, Secretin等5类（缩写为GRAFS），绝大部分人源GPCR可被归类其中。 Rhodopsin家族（Class A）：最大类别，N端较短，配体直接结合跨膜区或通过胞外环间接作用，包括胺类（如多巴胺、组胺受体）、多肽类（如内皮素受体）等。该家族可被进一步分为α、β、γ和δ亚类。α亚类的成员包含多种重要的胺类和小分子化合物的受体，包括组胺受体、多巴胺受体、大麻素受体等。β亚类包含多种多肽受体，如内皮素受体、催产素受体等。γ亚类中较受关注的一类受体是趋化因子受体家族，其他的成员包括一些趋化素受体、神经肽受体等。δ亚类包括一些糖蛋白受体和嗅觉相关的受体等。总体来讲，Rhodopsin受体家族成员比较复杂，很难基于结构、功能、表达分布等单一特点进行分类。 Secretin家族（Class B1）：胞外区域较大，成员为多肽激素受体（如分泌素受体）。 Adhesion家族（Class B2）：结构与Class B1类似，但多数成员的天然配体尚未明确。 Glutamate家族（Class C）：具有较大的N端二聚体结构，成员包括代谢型谷氨酸受体、GABA受体、钙敏感受体及味觉受体（如甜/鲜味受体TAS1R）。 Frizzled/Taste2家族（Class F）：分为两个亚类，Frizzled/Smoothened：结合Wnt蛋白或通过Hedgehog通路传递信号；Taste2：苦味受体及一些孤儿受体。 GPCR激活后通过构象变化（如磷酸化）招募β-arrestin，调控受体内吞或信号终止。此外，GPCR的亚细胞定位（如核膜）可影响其信号特异性。药物开发中，约370个GPCR为潜在靶点，现有药物以调节G蛋白或β-arrestin通路为主。 -03- GPCR的信号通路 G蛋白偶联受体（GPCR）是人体最大的跨膜受体家族，通过感知光、激素、神经递质等信号，调控约80%的生理过程。其信号传递具有高度动态性和复杂性，核心路径可分为G蛋白依赖性通路和β-arrestin依赖性通路，同时受多种调控机制影响。 G蛋白依赖性通路 GPCR通过与G蛋白相互作用来传递信号。G蛋白是由三个亚基组成的异源三聚体：Gα、Gβ和Gγ。当GPCR被配体激活时，会发生构象变化，促使G蛋白α亚基的GDP被GTP取代，进而激活与其偶联的G蛋白。 Gs型：激活腺苷酸环化酶（AC），升高cAMP水平，激活PKA（如肾上腺素受体调控代谢）。 Gi/o型：抑制AC，降低cAMP水平（如阿片受体介导镇痛）。 Gq/11型：激活磷脂酶Cβ（PLCβ），水解PIP₂生成IP₃和DAG，分别触发钙离子释放和PKC活化（如血管紧张素受体调控血压）。 G12/13型：激活RhoGEF，调控细胞骨架重塑（如趋化因子受体驱动细胞迁移）。 β-arrestin依赖性通路 β-arrestin是GPCR信号通路中的重要调节因子，GPCR被G蛋白偶联受体激酶（GRK）磷酸化后，招募β-arrestin结合，介导受体内吞和脱敏，终止G蛋白信号。此外，还激活非经典通路如ERK、JNK激酶级联反应（如CXCR4受体促进肿瘤转移）以及与AP2等衔接蛋白结合，调控膜运输和信号复合物组装。 -04- GPCR与疾病的关系 GPCR家族在人体内分布广泛，功能复杂，因此与多种疾病的发生和进展过程有所关联，或在其中扮演重要的角色。根据截止到目前的较为清楚的研究，GPCR涉及到的疾病主要分为3大类：癌症、炎症和心血管/代谢疾病。 GPCR与癌症研究表明，GPCR家族的多种成员参与了各类癌症的发生和进展。激素受体类的GPCR参与了某些激素依赖的癌症。有些蛋白酶激活受体如PAR1，在MMP-1的催化下活化并激活下游信号通路，促进癌细胞的侵袭和恶化。有些趋化因子受体，如CXCR2、CXCR4，在骨髓瘤、淋巴瘤细胞中高表达，也可能高表达在如胰腺癌等实体瘤细胞上，参与细胞的迁移、血管生成等。 GPCR与炎症趋化因子受体家族主要表达在免疫系统各类细胞上，炎症反应就是由免疫细胞上的趋化因子受体受趋化因子激活后介导免疫细胞发挥宿主免疫功能而产生的一类病理现象。如CXCR1、CXCR2主要表达于中性粒细胞上，当机体某处发生感染或出现损伤时，中性粒细胞会在相应趋化因子（CXCL1、CXCL2、CXCL8）的趋化下向病灶迁移，到达病灶后释放炎症因子，从而产生局部的炎症反应。 GPCR与心血管/代谢疾病与心血管疾病相关的GPCR成员主要分布于ClassA家族的α亚类，如血管紧张素系统（RAAS）中的AT1R、AT2R以及Mas-R。AT1R受体激活引起血管收缩，细胞增殖迁移、炎症纤维化、心肌再塑和肥厚、钠水潴留和ROS生成等等；而Mas受体激活主导血管舒张、抑制细胞增殖迁移、抗炎症纤维化、抗凝、促EDRF、NO生成、抑制心肌肥厚和生长等等，两者具有相互拮抗的作用，共同维持人体的自稳态。与代谢疾病相关的GPCR成员主要是分布于ClassA家族中的脂肪酸受体，比如GPR120、GPR41和GPR43等，以及ClassB家族中的Secretin受体家族，包括GLP-1R和GCGR等。胰高血糖素样肽1（GLP-1）通过激活GLP-1R，提高胰岛β细胞的胰岛素分泌水平，从而控制血糖；胰高血糖素（GCG）通过与其受体GCGR结合而被激活，增强肝糖原降解，并调节葡萄糖的从头合成途径，抵抗胰岛素的降血糖作用，从而升高血糖。除了这3类疾病主要的疾病之外，还有其他疾病被证明与GPCR相关，如：CCR5参与HIV向T细胞的入侵，是治疗艾滋病的一个重要靶点；如降钙素相关基因肽受体CGRPR和其配体CGRP表达于三叉神经元区域，两者的相互作用所激活的下游信号通路被证明与偏头痛相关。 -05- GPCR药物开发现状目前在北美（美国和加拿大）、欧洲、亚洲（日本、韩国和印度）和澳大利亚的市场上共有516种针对GPCR的不同药物在销售。这些GPCR靶向药物占所有批准药物的约36%。在过去的5年里（自2019年以来），有37种针对GPCR的药物获得了新的批准，其中包括7种首次批准的受体：GIPR、GPRC5D、C5A1、神经激肽-3（NK3）和黑皮质素受体3、4和5（MC3/4/5）。最近批准的是KarXT（Cobenfy），这是一种由M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体选择性激动剂xanomeline和外周毒蕈碱拮抗剂曲司皮铵联合使用的药物，是精神分裂症的治疗药物。目前共有337种靶向GPCR的药物正在临床试验中，其中172种是新药，165种是正在重新利用的药物。在新的药物中，有51、76和45种分别进入了I、II和III期临床。因此，预计未来几年将有相当多的GPCR药物获得批准。 2023年前50大畅销药物中有5种GPCR靶向产品。其中，产品Entresto（sacubitril/缬沙坦）应用于心力衰竭和高血压。其他四种产品分布在代谢疾病领域的适应症：包括2型糖尿病（semaglutide、dulaglutide和tirzepatide）和肥胖症（semagluide）。tirzepatide也于2023年11月被批准用于治疗肥胖症。目前只有两种批准的GPCR靶向单克隆抗体，分别是靶向CCR4和CGRP1型受体的mogamulizumab和erenumab。另一种单克隆抗体正处于临床开发的后期阶段，即针对CCR5的leronlimab（或PRO140），现已达到预注册。目前还有多个GPCR的单克隆抗体处于临床1期或2期的开发阶段。值得注意的是，所有这些靶点都有大的肽配体。-06- GPCR药物的未来发展趋势 GPCR药物开发近年来呈现多维度创新趋势，但仍面临结构生物学限制和选择性挑战。以下是核心进展与方向：结构生物学驱动药物发现过去5年上市的GPCR药物均基于已解析的受体结构开发，凸显结构信息的关键作用。随着X射线晶体学和冷冻电镜技术进步，变构位点的发现为药物设计开辟新路径，例如靶向受体-脂膜界面变构位点的小分子可克服传统正构药物选择性不足的问题。目前已有18种GPCR与变构分子的共晶结构被解析，为精准设计提供模板。从正构位点到变构调控的范式转变约95%已上市GPCR药物靶向正构位点，但该区域在同类受体中高度保守，导致药物交叉激活引发毒副作用。变构调节剂通过结合受体跨膜区或脂膜界面等非保守区域，实现亚型特异性调控。例如，钙感知受体（CaSR）变构调节剂cinacalcet通过“天花板效应”限制药效峰值，显著提高安全性。此外，变构位点不与内源配体竞争，可保留天然信号时空特性，适用于需精细调节的疾病（如神经系统疾病）。 GPCR抗体的崛起抗体药物凭借长半衰期、高选择性和外周分布特性，成为小分子的重要补充。例如，针对外周表达的GPCR开发抗体可规避血脑屏障，减少中枢副作用。目前已有2款GPCR抗体药物上市，临床阶段项目数量显著增加。靶向受体复合物的新维度GPCR常与受体相关蛋白形成功能复合物，其信号特性与单体受体不同。例如，多巴胺D2受体与腺苷A2A受体异源二聚化可改变配体响应，为帕金森病治疗提供新靶点。此类复合物的组织特异性表达（如特定细胞类型中GPCR与辅助蛋白的共定位）使药物可精准调节病理信号通路，减少脱靶效应。此外，开发偏向性配体以调控特定信号通路、利用AI预测变构位点结合模式、探索孤儿GPCR的变构成药潜力。这些突破将推动GPCR药物向更高选择性和更低毒性的方向发展。 -06- 结语 GPCR药物开发的历史，是一部人类解码生命信号、攻克疾病的壮丽史诗。从阿司匹林抗炎止痛的偶然发现，到GLP-1受体激动剂改写糖尿病治疗格局，再到靶向CGRP受体单抗开创偏头痛预防新时代，GPCR药物始终站在医学革命的前沿。目前，针对GPCR的治疗性药物的研发管线和临床试验正在不断扩大。近年来，随着我们对GPCR生物学方面的不断深入研究，可以预见，GPCR作为生命科学的“百年常青树”，将持续解锁细胞信号调控的终极密码。当科学与技术跨越学科的藩篱，人类终将实现从“调控疾病”到“重塑健康”的终极梦想。参考文献： 1. A review of antibody-based therapeutics targeting G protein-coupled receptors: an update. Catherine J Hutchings. Expert Opin Biol Ther. 2020 Aug;20(8):925-935. 2. Targeting receptor complexes: a new dimension in drug discovery.Nat Rev Drug Discov. 2020 Nov 11. 3. New Binding Sites, New Opportunities for GPCR DrugDiscovery. Trends Biochem Sci. 2019 Apr;44(4):312-330. 4. GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov.2025 Mar 3. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

细胞疗法孤儿药