YEATS4轴抑制肿瘤生长并增加膀胱癌对顺铂的敏感性

2024-04-01

蛋白降解靶向嵌合体临床结果基因疗法

引言膀胱癌（BC）是最常见的肿瘤之一，其特征是复发率高且缺乏靶向治疗方案。2024年3月25日，中山大学武远众及康铁邦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文，该研究使用CRISPR-Cas9文库筛选报告了含YEATS结构域的蛋白4（YEATS4），这是BC细胞保持活性的重要基因。HUWE1是一种E3连接酶，蛋白质稳定性调节剂筛选试验发现其负责YEATS4泛素化和蛋白酶体降解。KAT8介导的YEATS4乙酰化损害了其与HUWE1的相互作用，从而阻止了其泛素化和降解。YEATS4和KAT8的蛋白水平呈正相关，而这两种蛋白的高水平与BC患者的总生存期密切相关。重要的是，KAT8抑制剂MG149抑制YEATS4乙酰化可降低YEATS4乙酰化，降低细胞活力，并使BC细胞对顺铂治疗敏感。该研究揭示了KAT8/YEATS4轴在BC细胞肿瘤生长和顺铂敏感性中的关键作用，有可能为BC患者提供一种新的治疗策略。膀胱癌（BC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率逐年增加。尽管对BC标本中基因突变（如FGFR3、p53和染色体改变）的鉴定推动了BC治疗的发展，但仍然缺乏特异性靶向治疗方案。基于顺铂（DDP）的联合化疗已成为侵袭性或转移性BC患者的重要辅助治疗手段，但大多数BC患者会逐渐对DDP产生耐药性。因此，迫切需要为BC确定新的治疗靶点。由于具有保守的YEATS结构域，含YEATS结构域的蛋白质往往发挥重要的生物学作用，其最近被鉴定为组蛋白乙酰化的新型编码器。人类有4种含酵母结构域的蛋白质，包括AF9、ENL、YEATS4和YEATS2。特别是ENL与对急性白血病发展至关重要的癌基因的反式激活有关。诱导ENL蛋白降解或靶向ENLYEATS结构域将引发致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低，表明YEATS蛋白可能是癌症治疗的潜在靶点。YEATS4 对膀胱癌细胞的生长至关重要（Credit: Advanced Science）YEATS4也被称为GAS41，最初在胶质母细胞瘤中发现其扩增趋势。新的研究表明，YEATS4对细胞存活、细胞生长和p53途径调节至关重要。尽管认识到YEATS4在癌症中的关键作用，但对YEATS4在癌症中的调控机制仍了解甚少，无法制定相应的蛋白靶向治疗策略。该研究证明了组蛋白乙酰转移酶KAT8对YEATS4的乙酰化削弱了其与E3连接酶HUWE1的结合，稳定YEATS4并促进BC肿瘤生长，靶向KAT8/YEATS4轴抑制肿瘤生长使BC细胞对顺铂敏感。原文链接https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202310146责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

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