YEATS2

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 膀胱癌（BC）是最常见的肿瘤之一，其特征是复发率高且缺乏靶向治疗。 近日，中山大学武远众及康铁邦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文， 我们的研究表明，YEATS4 翻译后修饰的失调可能是 BC 中 YEATS4 上调的主要原因。因此，通过靶向 KAT8/YEATS4 轴来抑制 YEATS4 乙酰化可能是 BC 患者的一种有前途的治疗干预措施。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202310146 研究背景 01 膀胱癌（BC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。膀胱癌的发病率和死亡率逐年增加。尽管 BC 标本中基因突变（如 FGFR3 和 p53）的鉴定以及染色体改变揭示了 BC 的发展，但仍缺乏特异性的靶向治疗。基于顺铂 （DDP） 的联合化疗已成为侵袭性或转移性 BC 患者的重要辅助疗法。然而， 大多数 BC 患者会逐渐出现 DDP 耐药。因此，亟需确定BC的新治疗靶点。 含有 YEATS 结构域的蛋白质具有保守的 YEATS 结构域，具有重要的生物学意义，因为它们最近被确定为组蛋白乙酰化的新读者。在人类中，有 4 种含有 YEATS 结构域的蛋白质，包括 AF9、ENL、YEATS4 和 YEATS2。特别是，ENL与对急性白血病发展至关重要的癌基因的反式激活有关。 诱导 ENL 蛋白降解或靶向 ENL YEATS 结构域导致致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低，表明 YEATS 蛋白可能是癌症治疗的潜在治疗靶点。 YEATS4，也称为 GAS41，最初被发现在胶质母细胞瘤中扩增。新兴研究表明，YEATS4 对细胞存活、细胞生长和 p53 通路调节至关重要。尽管意识到 YEATS4 在癌症中的关键作用， 但由于对 YEATS4 在癌症中如何调节知之甚少，这种蛋白质的靶向策略仍然不可用。 研究结果 02 本研究，我们使用 CRISPR-Cas9 文库筛选报告了含 YEATS 结构域的蛋白 4 （YEATS4） 是 BC 细胞活力的重要基因，并且 HUWE1 是一种 E3 连接酶，负责 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解通过蛋白质稳定性调节剂筛选测定。 KAT8介导的YEATS4乙酰化损害了其与HUWE1的相互作用，从而阻止了其泛素化和降解。YEATS4 和 KAT8 的蛋白水平呈正相关，这两种蛋白的高水平与 BC 患者的总生存期较差有关。重要的是，用 KAT8 抑制剂 MG149 抑制 YEATS4 乙酰化可降低 YEATS4 乙酰化，降低细胞活力，并使 BC 细胞对顺铂治疗敏感。 研究结果揭示了 KAT8/YEATS4 轴在 BC 细胞肿瘤生长和顺铂敏感性中的关键作用，有可能为 BC 患者提供一种新的治疗策略。 研究结论 03 在这项研究中，我们发现 KAT8/YEATS4 轴对 BC 至关重要。具体来说，在 BC 细胞中，KAT8 介导的 YEATS4 乙酰化位点 K64、65 和 69 通过阻断其 HUWE1 依赖性降解来促进 YEATS4 的稳定，这反过来又有助于 DNA 修复和肿瘤生长，从而导致 DDP 耐药性。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，导致 HUWE1 与 YEATS4 结合增加，从而促进 HUWE1 介导的 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解，从而减少 DNA 修复和肿瘤生长并增强 DDP 敏感性（图 8）。 BC中KAT8/YEATS4轴功能的拟议模型。 KAT8 药物的 YEATS4 乙酰化位点 K64、65 和 69 阻断 HUWE1 与 YEATS4 的结合，从而促进 YEATS4 稳定，从而促进 DNA 修复和肿瘤生长。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，导致 HUWE1 与 YEATS4 结合增加和蛋白酶体降解，从而增强基因组不稳定性并抑制 BC 细胞生长。MG149 阻断 YEATS4 乙酰化可增加 DDP 敏感性并加速 BC 细胞死亡。 参考资料： https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202310146 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

引言膀胱癌（BC）是最常见的肿瘤之一，其特征是复发率高且缺乏靶向治疗方案。2024年3月25日，中山大学武远众及康铁邦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文，该研究使用CRISPR-Cas9文库筛选报告了含YEATS结构域的蛋白4（YEATS4），这是BC细胞保持活性的重要基因。HUWE1是一种E3连接酶，蛋白质稳定性调节剂筛选试验发现其负责YEATS4泛素化和蛋白酶体降解。KAT8介导的YEATS4乙酰化损害了其与HUWE1的相互作用，从而阻止了其泛素化和降解。YEATS4和KAT8的蛋白水平呈正相关，而这两种蛋白的高水平与BC患者的总生存期密切相关。重要的是，KAT8抑制剂MG149抑制YEATS4乙酰化可降低YEATS4乙酰化，降低细胞活力，并使BC细胞对顺铂治疗敏感。该研究揭示了KAT8/YEATS4轴在BC细胞肿瘤生长和顺铂敏感性中的关键作用，有可能为BC患者提供一种新的治疗策略。膀胱癌（BC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率逐年增加。尽管对BC标本中基因突变（如FGFR3、p53和染色体改变）的鉴定推动了BC治疗的发展，但仍然缺乏特异性靶向治疗方案。基于顺铂（DDP）的联合化疗已成为侵袭性或转移性BC患者的重要辅助治疗手段，但大多数BC患者会逐渐对DDP产生耐药性。因此，迫切需要为BC确定新的治疗靶点。由于具有保守的YEATS结构域，含YEATS结构域的蛋白质往往发挥重要的生物学作用，其最近被鉴定为组蛋白乙酰化的新型编码器。人类有4种含酵母结构域的蛋白质，包括AF9、ENL、YEATS4和YEATS2。特别是ENL与对急性白血病发展至关重要的癌基因的反式激活有关。诱导ENL蛋白降解或靶向ENLYEATS结构域将引发致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低，表明YEATS蛋白可能是癌症治疗的潜在靶点。YEATS4 对膀胱癌细胞的生长至关重要（Credit: Advanced Science）YEATS4也被称为GAS41，最初在胶质母细胞瘤中发现其扩增趋势。新的研究表明，YEATS4对细胞存活、细胞生长和p53途径调节至关重要。尽管认识到YEATS4在癌症中的关键作用，但对YEATS4在癌症中的调控机制仍了解甚少，无法制定相应的蛋白靶向治疗策略。该研究证明了组蛋白乙酰转移酶KAT8对YEATS4的乙酰化削弱了其与E3连接酶HUWE1的结合，稳定YEATS4并促进BC肿瘤生长，靶向KAT8/YEATS4轴抑制肿瘤生长使BC细胞对顺铂敏感。原文链接https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202310146责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述