KAT8

引言 帕金森病（Parkinson’s disease）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为运动障碍、自主神经功能障碍和睡眠认知问题，影响全球近600万人。其神经病理特征包括多巴胺能神经元的丧失以及细胞内的α-突触核蛋白的聚集。虽然涉及胶质细胞和免疫细胞的神经炎症被认为可能对帕金森病的发病机制相关，但是这些途径是否与散发性疾病相关尚需进一步研究。此外，神经元与胶质细胞在帕金森病理中的相对贡献仍不清楚。尽管单细胞技术，包括多组学分析，正逐渐成为研究神经退行性疾病的热门方法，但这些工具现在才开始应用于帕金森病研究，尤其是利用人类脑组织。 2024年10月30日，美国耶鲁大学张乐课题组在Science Translational Medicine发表了题为 Single-cell transcriptomic and proteomic analysis of Parkinson’s disease brains 的研究论文。研究团队使用晚期帕金森病患者前额叶皮层脑组织及年龄性别匹配的对照组，进行了单细胞核转录组学和蛋白质组学研究，发现α-突触核蛋白病理与兴奋性神经元中的伴侣蛋白表达呈负相关，并且神经元与星形胶质细胞之间的相互作用选择性减弱，同时神经炎症加剧。该研究揭示了与帕金森病相关的转录和蛋白变化的独特视角，首次绘制了帕金森病大脑前额叶皮层的单细胞图谱。 尽管已有多个潜在机制被提出以解释帕金森病的病因，但迄今为止尚未有有效的治疗方法能够阻止疾病进展，这在一定程度上是因为帕金森病的细胞分子病理结构尚不明确。为了深入了解帕金森病的病理机制，该项研究利用单细胞转录组技术，分析了约80,000个来自晚期疾病大脑前额皮质的细胞核，识别出8种主要大脑细胞类型，并发现了帕金森病大脑中特有的细胞类型和转录组变化。研究发现，帕金森病患者的大脑中小胶质细胞增加，并且居于脑内的T细胞显著增多，表明存在显著的神经炎症。此外，兴奋性神经元中的α-突触核蛋白病理与分子伴侣表达呈负相关，意味着蛋白质折叠能力的降低可能是疾病进展的关键因素。在细胞间相互作用方面，研究发现帕金森病大脑中神经元与星形胶质细胞之间的相互作用显著减少，这种细胞间通讯的减少与神经炎症的加剧密切相关。 利用帕金森病全基因组基因分型项目的GWAS数据，研究团队进行了多组织联合分析，识别了48个基因，并且评估了这些基因在帕金森病大脑中各脑细胞类型的差异表达。帕金森病关联上调基因包括MAPT、TMEM163和KAT8，主要富集于少突胶质细胞，而大多数下调基因主要集中在兴奋性神经元中，包括LRC37A2、BCL7C和LRRC37A2。通过遗传学与单核转录组分析的整合研究揭示了GWAS疾病风险基因表达在帕金森病中表现出细胞异质性和特异性。 为进一步检测帕金森病大脑与健康对照之间蛋白质丰度差异，研究人员采用了无标记定量质谱技术，对来自相同供体、相同脑区和组织的蛋白质组变化进行分析。通过整合蛋白质组和单核转录组数据，研究人员在帕金森病的人脑蛋白质组数据集中识别出14个模块，其中，兴奋性神经元特异性标记基因在与突触相关的模块M1、M2和M11中富集，并且使用单细胞RNA速度分析也识别出了SYN2的富集，表明帕金森病大脑中突触信号在RNA和蛋白质水平上均表现出显著增加。基于共表达分析，这些变化可以归因于基于同一帕金森病大脑的单细胞转录组分析确定的特定细胞类型，尤其突触通路在帕金森病神经元中受到显著影响。 阿兹海默病病和帕金森病是两种最常见的晚发性神经退行性疾病，因此了解它们在转录组和蛋白质组层面的相似性和差异性具有重要意义。通过将该数据集与阿茨海默病大脑的类似数据进行对比，研究揭示了两个疾病在胶质细胞（如星形胶质细胞和小胶质细胞）中的共同特征，但在神经元层面则表现出明显差异，这表明帕金森病和阿兹海默病的病因不同。进一步研究表明，帕金森病、阿兹海默病、和其他神经退行性疾病在基因表达谱方面的共性主要集中在非神经元胶质细胞，特别是星形胶质细胞和小胶质细胞，这可能反映了免疫激活反应的相似性。 本研究首次绘制了帕金森病人类大脑的单细胞转录组和蛋白质组学图谱，为晚期帕金森病复杂的分子和细胞病理提供了宝贵的见解，展示了不同细胞类型在帕金森病进展中的作用。通过结合基因组、转录组和蛋白质组数据，该研究为未来开发新的帕金森病治疗策略提供了重要的参考和宝贵的资源。同时，它为评估整体神经退行性疾病功能障碍提供了工具，能够通过与包括运动障碍、认知下降、阿兹海默病谱系及其他Tau病的类似数据集进行交叉比较，帮助更好地理解疾病机制，并为治疗干预提供可行的靶点。 参考文献 http://doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1126/scitranslmed.abo1997 责编|探索君 排版|探索君 来源|BioArt End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 膀胱癌（BC）是最常见的肿瘤之一，其特征是复发率高且缺乏靶向治疗。 近日，中山大学武远众及康铁邦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文， 我们的研究表明，YEATS4 翻译后修饰的失调可能是 BC 中 YEATS4 上调的主要原因。因此，通过靶向 KAT8/YEATS4 轴来抑制 YEATS4 乙酰化可能是 BC 患者的一种有前途的治疗干预措施。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202310146 研究背景 01 膀胱癌（BC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。膀胱癌的发病率和死亡率逐年增加。尽管 BC 标本中基因突变（如 FGFR3 和 p53）的鉴定以及染色体改变揭示了 BC 的发展，但仍缺乏特异性的靶向治疗。基于顺铂 （DDP） 的联合化疗已成为侵袭性或转移性 BC 患者的重要辅助疗法。然而， 大多数 BC 患者会逐渐出现 DDP 耐药。因此，亟需确定BC的新治疗靶点。 含有 YEATS 结构域的蛋白质具有保守的 YEATS 结构域，具有重要的生物学意义，因为它们最近被确定为组蛋白乙酰化的新读者。在人类中，有 4 种含有 YEATS 结构域的蛋白质，包括 AF9、ENL、YEATS4 和 YEATS2。特别是，ENL与对急性白血病发展至关重要的癌基因的反式激活有关。 诱导 ENL 蛋白降解或靶向 ENL YEATS 结构域导致致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低，表明 YEATS 蛋白可能是癌症治疗的潜在治疗靶点。 YEATS4，也称为 GAS41，最初被发现在胶质母细胞瘤中扩增。新兴研究表明，YEATS4 对细胞存活、细胞生长和 p53 通路调节至关重要。尽管意识到 YEATS4 在癌症中的关键作用， 但由于对 YEATS4 在癌症中如何调节知之甚少，这种蛋白质的靶向策略仍然不可用。 研究结果 02 本研究，我们使用 CRISPR-Cas9 文库筛选报告了含 YEATS 结构域的蛋白 4 （YEATS4） 是 BC 细胞活力的重要基因，并且 HUWE1 是一种 E3 连接酶，负责 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解通过蛋白质稳定性调节剂筛选测定。 KAT8介导的YEATS4乙酰化损害了其与HUWE1的相互作用，从而阻止了其泛素化和降解。YEATS4 和 KAT8 的蛋白水平呈正相关，这两种蛋白的高水平与 BC 患者的总生存期较差有关。重要的是，用 KAT8 抑制剂 MG149 抑制 YEATS4 乙酰化可降低 YEATS4 乙酰化，降低细胞活力，并使 BC 细胞对顺铂治疗敏感。 研究结果揭示了 KAT8/YEATS4 轴在 BC 细胞肿瘤生长和顺铂敏感性中的关键作用，有可能为 BC 患者提供一种新的治疗策略。 研究结论 03 在这项研究中，我们发现 KAT8/YEATS4 轴对 BC 至关重要。具体来说，在 BC 细胞中，KAT8 介导的 YEATS4 乙酰化位点 K64、65 和 69 通过阻断其 HUWE1 依赖性降解来促进 YEATS4 的稳定，这反过来又有助于 DNA 修复和肿瘤生长，从而导致 DDP 耐药性。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，导致 HUWE1 与 YEATS4 结合增加，从而促进 HUWE1 介导的 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解，从而减少 DNA 修复和肿瘤生长并增强 DDP 敏感性（图 8）。 BC中KAT8/YEATS4轴功能的拟议模型。 KAT8 药物的 YEATS4 乙酰化位点 K64、65 和 69 阻断 HUWE1 与 YEATS4 的结合，从而促进 YEATS4 稳定，从而促进 DNA 修复和肿瘤生长。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，导致 HUWE1 与 YEATS4 结合增加和蛋白酶体降解，从而增强基因组不稳定性并抑制 BC 细胞生长。MG149 阻断 YEATS4 乙酰化可增加 DDP 敏感性并加速 BC 细胞死亡。 参考资料： https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202310146 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

引言膀胱癌（BC）是最常见的肿瘤之一，其特征是复发率高且缺乏靶向治疗方案。2024年3月25日，中山大学武远众及康铁邦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文，该研究使用CRISPR-Cas9文库筛选报告了含YEATS结构域的蛋白4（YEATS4），这是BC细胞保持活性的重要基因。HUWE1是一种E3连接酶，蛋白质稳定性调节剂筛选试验发现其负责YEATS4泛素化和蛋白酶体降解。KAT8介导的YEATS4乙酰化损害了其与HUWE1的相互作用，从而阻止了其泛素化和降解。YEATS4和KAT8的蛋白水平呈正相关，而这两种蛋白的高水平与BC患者的总生存期密切相关。重要的是，KAT8抑制剂MG149抑制YEATS4乙酰化可降低YEATS4乙酰化，降低细胞活力，并使BC细胞对顺铂治疗敏感。该研究揭示了KAT8/YEATS4轴在BC细胞肿瘤生长和顺铂敏感性中的关键作用，有可能为BC患者提供一种新的治疗策略。膀胱癌（BC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率逐年增加。尽管对BC标本中基因突变（如FGFR3、p53和染色体改变）的鉴定推动了BC治疗的发展，但仍然缺乏特异性靶向治疗方案。基于顺铂（DDP）的联合化疗已成为侵袭性或转移性BC患者的重要辅助治疗手段，但大多数BC患者会逐渐对DDP产生耐药性。因此，迫切需要为BC确定新的治疗靶点。由于具有保守的YEATS结构域，含YEATS结构域的蛋白质往往发挥重要的生物学作用，其最近被鉴定为组蛋白乙酰化的新型编码器。人类有4种含酵母结构域的蛋白质，包括AF9、ENL、YEATS4和YEATS2。特别是ENL与对急性白血病发展至关重要的癌基因的反式激活有关。诱导ENL蛋白降解或靶向ENLYEATS结构域将引发致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低，表明YEATS蛋白可能是癌症治疗的潜在靶点。YEATS4 对膀胱癌细胞的生长至关重要（Credit: Advanced Science）YEATS4也被称为GAS41，最初在胶质母细胞瘤中发现其扩增趋势。新的研究表明，YEATS4对细胞存活、细胞生长和p53途径调节至关重要。尽管认识到YEATS4在癌症中的关键作用，但对YEATS4在癌症中的调控机制仍了解甚少，无法制定相应的蛋白靶向治疗策略。该研究证明了组蛋白乙酰转移酶KAT8对YEATS4的乙酰化削弱了其与E3连接酶HUWE1的结合，稳定YEATS4并促进BC肿瘤生长，靶向KAT8/YEATS4轴抑制肿瘤生长使BC细胞对顺铂敏感。原文链接https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202310146责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述