掘金超级蓝海市场，14家布局RSV疫苗的中国企业梳理

2023-08-25

疫苗临床2期信使RNA

呼吸道合胞病毒（RSV）为肺炎病毒科，正肺病毒属的RNA病毒。各年龄段人群均可感染，但感染的高危人群主要集中在儿童、老年人和免疫功能低下人群。据WHO统计数据显示，每年6400万儿童感染RSV，其中约有20万儿童死于RSV感染。此外，RSV还造成全球每年36万成人入院，超2.4万成人死亡。然而，全世界目前尚无针对RSV感染的特效药，现有治疗药物仅限于缓解症状。不过值得庆幸的是，在预防手段方面，今年以来捷报连连，60年以来的RSV疫苗研发难题被攻克，GSK、辉瑞的RSV疫苗接连获批上市，Moderna的mRNA RSV 疫苗也向多国递交了上市申请。另外，近日辉瑞又宣布FDA批准其RSV二价疫苗Abrysvo用于妊娠32-36周孕妇，以预防出生至6个月大的婴儿因RSV发生下呼吸道感染。这是首款也是唯一一款用于孕妇的RSV疫苗，预计该款疫苗将于2023年三季度正式上市。Global Data分析师预测，今年RSV药物全球总销售额可达到10亿美元，2029年预计为90亿美元。有数据显示，目前全球在研的RSV疫苗超60款。国外布局RSV疫苗的企业除了上述提到的GSK、辉瑞、Moderna，还有Novavax、赛诺菲、第一三共等。至于国内，入局RSV疫苗的包括艾棣维欣、沃森生物/蓝鹊生物、石药集团、艾美疫苗/丽凡达生物等企业。下面本文将就国内布局RSV疫苗的企业进行梳理。图1：中国布局RSV疫苗的企业1、艾棣维欣艾棣维欣是一家创新疫苗公司，公司管线包括针对SARS-CoV-2、呼吸道合胞病毒(RSV)及乙肝病毒(HBV)引起的疾病的潜在首创疫苗。另外其也正在开发涉及与病毒相关肿瘤的候选疫苗（处于临床前阶段），以及新的抗原治疗性疫苗及肿瘤相关抗原治疗性疫苗。ADV110是艾棣维欣一款含新型佐剂的潜在RSV蛋白亚单位候选疫苗，旨在保护6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人。值得注意的是，与大部分针对F蛋白的在研疫苗不同，ADV110针对的是RSV的G蛋白。据了解，ADV110的I期临床是在2018年于澳大利亚启动的，2021年公司启动了该产品的老年人组II期临床，2022年年底完成了所有受试者的入组。目前，该产品处于2期临床阶段。据公司研发团队在国际同行评议的学术期刊《Vaccines》上发表的RSV疫苗（项目编号ADV110）的I期临床数据显示，ADV110在低剂量、高剂量，以及单次接种和两次接种均具备良好的安全性及耐受性，并且绝大多数受试者表现出显著的抗体应答，其中低剂量组达到90%、高剂量组达到100%的比例。在管线研发计划方面，据艾棣维欣首席科学家王宾博士透露，公司计划于今年下半年公布ADV110的II期研究的中期分析数据，并于2024年跟监管部门沟通后续的临床方案，一方面其希望通过全球多中心的III期临床收集更多数据、产品在更多国家上市，另一方面也希望将II期研究从老年人组扩展至婴幼儿组。2、嘉晨西海嘉晨西海是一家快速发展的临床阶段生物技术公司，主要专注于开发基于RNA技术的生物疗法和疫苗，涉及传统、自复制以及环状RNA等多种RNA技术平台。据公司官网显示，其有一款常规mRNA RSV疫苗JCXH-108，目前处于临床前研究阶段，其他详细信息未公开披露。图2：嘉晨西海在研管线（来源：公司官网）3、沃森生物/蓝鹊生物沃森生物成立于2001年，并于2010年在深交所创业板上市。经过20余年的发展，公司现已成为国内专业从事人用疫苗等生物技术药物集研发、生产、销售于一体的现代高技术生物制药企业。据沃森生物2022年报显示，报告期内，随着新技术的突破与发展，mRNA疫苗技术平台的先进性在多个mRNA疫苗中获得验证，公司与合作方共同研发了呼吸道合胞病毒mRNA疫苗，目前在持续推进中。据公司管线显示，该疫苗处于临床前研究阶段。另外，沃森生物在mRNA疫苗领域的合作方是上海蓝鹊生物。图3：沃森生物在研管线（来源：公司官网）4、石药集团石药控股集团有限公司是一家集创新药物研发、生产和销售为一体的国家级创新型企业。据石药集团2022年业绩会纪要显示，公司在mRNA管线的布局中包含RSV疫苗，且已经报了IND。石药集团的mRNA疫苗是中国第一个获得EUA的，在LNP递送技术上，公司在国际上也处于引领地位。5、艾美疫苗艾美疫苗成立于2011年，并于2022年在港交所上市。其是中国第二大、民营第一大的疫苗集团，业务涵盖从研发、制造，到商业化的整个行业价值链，是全球及中国第一大乙肝疫苗制造企业、全球及中国第二大狂犬疫苗制造企业。目前已在中国31个省、自治区及直辖市销售疫苗产品。据艾美疫苗2022年年报披露的在研管线显示，公司的mRNA 呼吸道合胞病毒RSV疫苗目前处于临床前阶段，预计2024年第二季度提交CTA。图4：艾美疫苗在研管线（来源：公司2022年年报）6、博沃生物武汉博沃生物科技有限公司成立于2012年，是一家专业从事高端人用疫苗研发、制造与市场销售的“国家级高新技术企业”。公司致力于新型新冠疫苗、人用多价轮状病毒疫苗、新型肺炎球菌结合疫苗、广谱HPV疫苗、重组带状疱疹疫苗等重量级产品的开发与产业化。据公司官网显示，其开发的RSV疫苗为病毒载体疫苗，利用复制缺陷型5型腺病毒（Ad5）为载体，以诱导RSV包膜与宿主细胞融合的F蛋白作为RSV疫苗的主要靶标，可避免减毒活疫苗存在的“毒力返祖”与灭活疫苗的疾病增强作用的问题。目前该产品已进入中试样品制备阶段。7、智飞生物智飞生物成立于1995年，于2002年正式投入生物制品行业，2010年在深圳创业板上市，成为第一家在创业板上市的民营疫苗企业，现已发展成为一家集疫苗、生物制品研发、生产、销售、推广、配送及进出口为一体的国际化、全产业链高科技生物制药企业。智飞生物布局了RSV成人疫苗领域，不过相关信息并不多。据公司2022年报显示，其RSV疫苗预计进度（2023年至2024年）是临床前研究阶段。另外，智飞生物在7月13日发布公告称，其全资子公司北京智飞绿竹生物制药有限公司申报的“一种针对呼吸道合胞病毒感染的组合疫苗及其诱导免疫应答的方法”近日获得俄罗斯联邦知识产权局颁发的发明专利证书。该发明专利为公司与北京交通大学合作开发一种呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的过程中申请获得。专利申请日为2021年8月11日，专利权期限自申请日起20年。目前该产品还处于临床前研究阶段。图5：关于智飞绿竹取得国际专利证书的公告（来源：公司公告）8、康泰生物深圳康泰生物制品股份有限公司成立于1992年，专注于人用疫苗的研发、生产、销售，2017年在深交所创业板上市，是华南地区首个上市疫苗企业。公司拥有专利50余项，在研品种30余项，基本涵盖全球重点疫苗品种。据公司2022年年报显示，其已布局了重组呼吸道合胞病毒疫苗，但未透露更多信息。9、百克生物长春百克成立于2004年，是一家主要致力于传染病防治的创新生物医药企业，主要从事人用疫苗产品的研发、生产与销售业务。长春百克的母公司是长春高新，2021年6月，百克生物成功分拆上市，长春高新持有其41.54%股份。据百克生物2022年年报显示，经过近3年的摸索，公司研发出了纳米铝佐剂，并用于吸附无细胞百白破（三组分）联合疫苗中，目前已完成Ⅰ期临床试验，正处于验证及生产Ⅲ期临床样品准备阶段。而纳米铝佐剂也将用于RSV等疫苗。10、三叶草生物三叶草生物是一家处于商业化阶段的全球生物制药公司，致力以创新型疫苗拯救生命和改善全球健康水平。7月11日，三叶草生物公布了商业化和研发管线的最新进展，其中值得关注的是，公司明确了要聚焦呼吸道疫苗领域，其正在利用已经验证的Trimer-Tag蛋白质三聚体化技术平台重点推进RSV（呼吸道合胞病毒）候选疫苗SCB-1019的研发。截至目前，三叶草生物已证实，SCB-1019保留了所有最突出的中和抗体表位（位点Ø、V、IV、III、II、I），值得注意的是，SCB-1019不与融合后的特异性单克隆抗体结合，这可能使SCB-1019达到顶级的保护效力水平。从免疫学广度方面来看，目前大多数正在开发的RSV疫苗都是基于单价的RSV A F抗原。而SCB-1019可用于诱导RSV A和RSV B的中和，可有助于在不同地区和季节提供更为广泛和持久的RSV感染保护。另外，根据截至目前所开展的临床前研究，三叶草生物计划SCB-1019在开发时不使用水包油乳剂佐剂，因此有望具有行业领先的安全性和耐受性，可能适用于婴儿群体。关于SCB-1019更多临床前数据和开发计划预计于2023年下半年披露。图6：三叶草生物疫苗管线（来源：公司官网）11、康乐卫士康乐卫士是一家以基于结构的抗原设计为核心技术的生物医药企业，主要从事重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化。公司自成立以来，始终专注于重组蛋白疫苗的研发，凭借多年的技术积累，公司已建成包括基于结构的抗原设计技术平台、基因工程和蛋白表达技术平台、疫苗工程化技术平台和重组疫苗效力评价技术平台等多个关键技术平台，并且拥有大肠杆菌、酵母细胞和CHO细胞三个表达体系，由此构成了公司的核心技术体系。2023年3月，康乐卫士在北交所上市。据康乐卫士今年3月在北交所上市网上路演透露的信息，目前公司的重组呼吸道合胞病毒疫苗已获得稳定表达RSV疫苗抗原的细胞株，正在开展小试工艺研究，2023年开展临床前研究及提交IND申请。12、思安信生物广州思安信生物技术有限公司是一家由归国高层次人才创办的高科技成长型企业，主要从事疫苗载体创新技术以及新型疫苗的研发、技术咨询、技术转让的核心业务。据其官网显示，公司开发的RSV候选疫苗为世界首创，具有极好的保护效果，可肌注和滴鼻，目前处于临床前阶段。13、威斯津生物威斯津生物成立于2021年7月，由中科院院士、科技部“973”项目首席科学家魏于全教授与国内首批从事mRNA技术研究的科学家宋相容教授联合创建，是一家聚焦于mRNA创新药物和佐剂开发的医药科技公司。据威斯津生物官网显示，公司预防疫苗研发平台的4个管线中，有一款呼吸道合胞病毒疫苗，目前正处于早期成药研究阶段。14、华南疫苗广东华南疫苗股份有限公司成立于2011 年，是一家专注于重组蛋白纳米颗粒疫苗的创新研发企业。依靠自身的BEVS平台及团队优势，华南疫苗已开发多款人用、兽用及宠物疫苗产品，其中包括新冠重组蛋白纳米颗粒疫苗和流感重组蛋白纳米颗粒疫苗。据其官网显示，华南疫苗与加拿大萨省大学疫苗和感染疾病组织国际疫苗中心、广州市呼研所合作创建“创新联合疫苗实验室”。三方已就新型呼吸道合胞病毒和副流感病毒3型疫苗的研发达成技术研发协议。总的来说，我国仍处于RSV疫苗研发的早期阶段。除艾棣维欣的RSV疫苗处于临床Ⅱ期外，其他国内参与者如沃森生物/蓝鹊生物、石药集团、艾美疫苗/丽凡达生物、智飞生物、三叶草生物等企业，其RSV疫苗的研发都还处于临床前阶段，研发进度较国外企业相对滞后。9月2日（周六） 13：30-17：00，诺唯赞联合生物制品圈将在苏州工业园区共同组织了一场以“RSV疫苗研发工艺难点和应对策略探讨”（点击可查看沙龙详情）为主题的线下沙龙活动，共同探讨RSV疫苗研发过程中面临的技术难题及解决方案。扫描下方二维码或点击“阅读原文”,填报个人信息即可报名，报名成功后会以邮件通知。沙龙讨论话题1.历经60多年才有RSV疫苗问世，其技术难点在哪里？2.影响RSV疫苗效果的核心因素是什么？3.不同技术路线RSV疫苗的免疫原性和保护效力有哪些区别？4.RSV疫苗研发如何选择设计抗原？5.F蛋白是RSV研究的热点靶向蛋白，如何获得稳定的Pre-F抗原？6.RSV疫苗稳定细胞株开发策略。7.对于不同的风险人群，RSV疫苗研发如何选择策略？8.RSV疫苗的研发工艺路线该如何选择？关键影响因素有哪些？9.RSV疫苗研发如何避免ERD（Enhanced Respiratory Disease）问题的产生？10.如何进行RSV疫苗抗原体外相对效力评价？11.GSK、Vaxart、强生、Bavarian Nordic的RSV疫苗均折戟在了病毒载体疫苗这条技术路线上，可能的原因是什么？是否说明病毒载体RSV疫苗这条开发路径行不通？12.Novavax的RSV融合（F）蛋白重组纳米颗粒疫苗ResVax在老年群体和孕妇群体的Ⅲ期试验中均失败了，这能给后来者带来什么经验参考？13.Arexvy（GSK）和Abrysvo（辉瑞）都是蛋白亚单位疫苗，但一个有佐剂，一个没佐剂。既然无佐剂也可以成苗，两者有什么区别，对后续安全性方面有什么影响？14.对于采用重组蛋白技术路线的RSV疫苗，佐剂的选择至关重要，其决定了免疫应答的强度，影响佐剂选择的主要因素有哪些？15.RSV疫苗研发过程中有哪些关键质控点？参考资料：[1]GSK RSV疫苗国内IND获批，一览全球RSV竞争格局.RNA万花筒.2023-06-20.[2]国内外部分布局RSV疫苗企业一览.生物前哨.2023-06-30.[3]艾棣维欣王宾 | RSV疫苗研发争夺战已经打响.医药魔方.2023-07-26.[4]RSV疫苗：百亿市场待开启.申万宏源.20230626[5]厚积薄发，齐头并进|三叶草生物加速自研RSV疫苗开发，四价季节性流感疫苗商业化在即.E药经理人.2023-07-12.[6]GSK或将引领RSV市场！2029年全球RSV药物销量预计破90亿美元.搜狐健康.2023-07-26.[7]三款RSV产品在美获批，国产疫苗巨头布局，百亿赛道谁能突围.澎湃新闻.2023-07-25.[8]公司官网、财报、业绩会纪要等信息.