【好文推荐】克拉霉素-琥珀酸共晶的晶体结构研究

2023-07-22

未经授权，不得转载克拉霉素-琥珀酸共晶的晶体结构研究Crystal Structure Investigation of Clarithromycin-succinic Acid Cocrystal马丽文，巩艳青，李岗，马玉莹，单汉滨，钟家亮*(中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 201203)摘要：采用溶剂挥发法培养得到克拉霉素- 琥珀酸的共晶，并运用X 射线单晶衍射技术对其立体结构进行解析。结果表明，晶态下克拉霉素与琥珀酸之间存在氢键，二者形成共晶，而非成盐。同时，1 分子结晶溶剂甲醇和0.5 分子结晶水也参与到氢键的形成中，多组氢键加强了晶态下分子间的稳定堆积排列。关键词：克拉霉素；琥珀酸；X 射线单晶衍射；共晶；氢键以下为文章节选克拉霉素是一种十四元大环内酯类抗菌药，为红霉素衍生物，抗菌谱广泛，临床上可用于治疗上、下呼吸道感染，皮下软组织感染等疾病[1]。同时因阻断了红霉素A 酸的降解过程，其克服了第一代红霉素在胃酸中易分解的缺点，具有良好的体内外抗菌活性和药代动力学性质[2—3]，具有较大的市场潜力。已报道克拉霉素涉及多种多晶型，分别为晶型O[4]、晶型Ⅰ [5]、晶型Ⅱ [6]、晶型Ⅲ [7] 和晶型Ⅳ [8]。其中，克拉霉素的早期专利中定义晶型O 为克拉霉素溶剂化物；通过从晶格中去除溶剂而转化为晶型Ⅰ ；晶型Ⅱ可以通过用有机溶剂重结晶或通过加热晶型Ⅰ而获得；晶型Ⅲ是( 乙腈) 溶剂化物；而晶型Ⅳ是一种无定形物。通过统计剑桥晶体学数据中心(Cambridge Crystallographic Data Centre，CCDC) 中已收载的克拉霉素15 套单晶数据[9—21]，发现已报道的克拉霉素单晶数据涉及单一克拉霉素、甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、水合物、乙腈溶剂化物、盐酸盐、枸橼酸盐等。其晶体的对称性主要体现为正交晶系和单斜晶系，分别占总数据的87％和13％。琥珀酸是常用的药用有机酸，临床应用的药物中有较多种类以有机酸形式成药，如琥珀酸美托洛尔缓释片、琥珀酸亚铁片、琥珀酸舒马普坦片、琥珀酸普芦卡必利片、琥珀酸索利那新片和琥珀酸多西拉敏等。克拉霉素的水溶性较差，在甲醇或乙醇中微溶，在丙酮或乙酸乙酯中可溶，在三氯甲烷中易溶。本研究采用共晶筛选的方式，以有机酸( 琥珀酸) 为配体，尝试制备克拉霉素的共晶。采用溶剂挥发法进行共晶制备，成功获得了克拉霉素琥珀酸共晶的单晶体，并对获得的单晶体进行单晶X 射线衍射分析，获得了其精确的三维立体结构，以期为克拉霉素共晶的应用研究提供参考。↑长按二维码阅读全文作者简介：马丽文(1996—)，女，硕士研究生，专业方向：药物分析。通信作者：钟家亮(1980—)，男，研究员，博士生导师，从事药物固体状态分析。E-mail：zhongjialiang@sinopharm.com文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

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