小分子前药的现状与展望

2024-05-29

医药出海

2024年5月，Zachary Fralish等人在《Nature Reviews Drug Discovery》发表的综述文章，首次利用化学信息学和数据科学方法对目前已批准的前药进行了整体分析，以揭示前药的开发趋势。综述中，作者全面描述小分子前药的现状。查阅了（FDA）最近批准的前药之后，确定了 178 种获得 FDA 批准的前药，约占所有获批小分子药物的 9%。分析这些前药的各种特征，包括开发理由、适应症、理化性质和生物转化机制，并根据观察到的趋势讨论了前药开发中的挑战和机遇。引言前药是活性药物成分（APIs）的分子衍生物，本身几乎没有或根本没有预期的生物活性，但与相应的 APIs 相比，它们表现出有益的特性，包括改善药代动力学或减少副作用。给药后，前药通过各种酶/或化学过程进行生物转化，生成 API（图 1a）。图 1：原药结构和用途作者的数据库收录了178种临床批准的前药，这些数据来源于ChEBI数据库、治疗目标数据库以及以往前药综述的手动提取，并且手动筛选了过去5年内FDA的最新批准，以包括尚未被数据库和综述覆盖的前药。作者没有将分析限定在特定时间段，旨在识别所有截至2022年底批准的前药。前药的生物活化细节来自治疗目标数据库和DrugBank，并在这些数据库信息不可用时手动补充了原始文献来源。半衰期、清除率和稳态分布体积的数据来自DrugBank。所有药物批准的背景分布是从DrugBank提取的，从中确定了抗感染和化疗药物。从治疗目标数据库提取294种研究中的前药、155种API结构以及125种研究中的promoieties，并从它们的化学结构计算了它们的物理化学属性。表 1. 2018-2022 年美国 FDA 批准的原研药（按批准日期排序）前药开发的理由改善生物利用度：超过半数的前药设计目标是提高生物利用度，主要通过增加药物的穿透性（35%）或溶解度（15%）。靶向药物递送：约24%的前药旨在实现靶向药物递送至特定组织，例如通过肠道细菌选择性激活的磺胺类药物。延长作用时间：15%的前药设计目的是延长药物的作用时间，例如通过缓慢水解成活性形式的药物。最小化毒性：7%的前药设计目标是减少药物的毒性，例如通过主要在细胞内转换来降低副作用的药物。提高API稳定性：6%的前药旨在提高活性药物成分（API）的化学或代谢稳定性。开发新剂型：使用“co-drug”方法，即通过将两种API结合到单一前药结构中来开发新剂型。应对复杂ADMET挑战：尽管目前批准的前药主要用于提高生物利用度，但研究中的前药正在越来越多地解决更复杂的ADMET挑战。改善药物的物理化学属性：通过添加promoieties，前药的物理化学属性被调整，使其更接近治疗领域内成功药物的属性。图 2：目前已批准的原药特征前药设计的新策略前药设计的新策略集中在解决治疗中的复杂问题，如抗生素抗性，通过利用抗性微生物的进化适应性，开发仅对β-内酰胺酶产生有效的前药，减少对其他微生物的损害；创新前药设计允许主动运输，如通过侧链结合增加抗生素的细菌摄取；实现疾病组织的靶向，例如使用与血清白蛋白共价结合的促进基团来减轻心脏毒性；开发脑部靶向前药，通过二氢吡啶类化合物的氧化还原策略，创建可生物氧化的前药，以增强药物穿透血脑屏障的能力并减少外周副作用。此外，随着计算方法的进步，机器学习有望加速前药开发，通过引导设计达到理想的ADMET特性，同时代谢模型的应用将进一步优化促进基团的设计，确保适当的药物释放。前药适应症对数据集中 178 种已获批前药的适应症进行了整理，共整理出 186 种适应症，因为有些前药被批准用于多种适应症。总体而言，作者发现目前获批的前药中最大的一类是抗感染药（33%，58 种原研药），其次是化疗药（18%，32 种原研药）、抗高血压药（14%，25 种原研药）和消炎药（12%，21 种原研药）。在药物库（DrugBank）确认的所有 1,799 种已批准的小分子药物中，只有 296 种（16%）是抗感染药， 202 种（11%）是化疗药。这意味着前药在抗感染药和化疗药的药库中更为丰富。从 2018 年到 2022 年，多种前药获批用于热带传染病，包括治疗疟疾的他非诺喹和青蒿琥酯、治疗结核病的丙托马尼等。前药的化学多样性通过对前药的全面分析，从整体上了解前药与其APIs的不同之处，从而勾勒出前药的设计空间。值得注意的是，前药的生物转化机制可大致分为三种不同类型：第一类是与API相比具有额外原子的前药，需要裂解promoieties以释放API（例如，fospropofol，图1b）；第二类前药是API的亚结构，需要通过代谢添加来产生API（例如，ganciclovir）；第三类是通过分子重排和替换产生API的前药（例如，omeprazole，图3f）。图 3：对市场产生重大影响的原药实例前药的化学多样性主要体现在所用promoieties的种类和结构上。在178种FDA批准的前药中，57%的前药属于较大的衍生物，它们通过附加在活性药物成分（API）上的promoieties来实现，这些基团之后会被内源性机制裂解以释放API。这些前药仅使用了56种不同的promoieties，其中大部分是脂肪族基团（73%），包括简单的烷基链和酯化的烷基链，其次是芳香环（16%）和磷酸基团（11%）。此外，特定的官能团常用于优化理化性质，如磷酸基团可提高溶解度，脂肪链可提高渗透性（图 1b,c）整体上，尽管目前批准的前药在化学多样性上相对有限，但它们在设计上倾向于使用简单的promoieties，这些基团可以作为“主力军”用于未来的前药设计。前药向API的生物转化在分析的178种FDA批准的前药中，94%的生物转化过程是酶促反应，其中水解酶类占主导，特别是酯酶和磷酸酶。氧化还原酶和激酶也在前药激活中扮演重要角色。非酶促转化占6%，包括pH依赖性和谷胱甘肽参与的反应。特定的硝基还原酶用于胃肠道内的靶向激活。前药的半衰期分析显示，大多数前药设计为快速转化，但也有一些作为缓释制剂以延长API的作用时间。前药的释放和半衰期受给药途径影响，静脉注射的前药通常半衰期短，而口服给药的前药半衰期较长，可能因为肠道或肝脏的首过效应。此外，前药的清除率和分布体积（Vdss）数据显示，前药倾向于具有较高的Vdss，这可能与它们的靶向性质有关。往期文章《回顾与展望｜JMC杂志主编推荐：片段库到先导药物的必读观点》，介绍的综述总结了2022年发表的基于片段的药物发现的相关文章，并讨论了其在2015-2022年的综合案例的特征，如靶点类别、筛选方法和配体效率。《「知识通讯」浩瀚的分子库里如何寻找到潜在的活性分子？》介绍了提高化学空间覆盖率，探索药物发现中的潜在靶点的相关研究。前药的理化性质引入前药的目的是为了改善API的ADME特性，这通常涉及对分子的物理化学性质进行精确调整。研究中量化了30种旨在提高细胞穿透性的前药与相应的API相比，在亲脂性上有显著增加，而13种旨在提高溶解度的前药则显示出亲脂性降低。这种设计反映了即使是简单特性的改善，也需要根据具体情况进行细致考量。通过分析102种已批准的1类前药，发现添加的promoieties分子量在15到280 Da之间变化，平均为84 Da，且promoieties的大小与API的大小无直接关联，而是与其功能直接相关。图 4：目前获批原药的理化性质目前批准的前药尽管化学修饰通常较小且简单，导致它们与API在物理化学性质上相似，但与研究中的前药相比，后者往往更复杂，分子量也更大，表明前药开发正逐渐从简单的功能化转向采用更复杂的化学结构，以实现更显著的药代动力学和功能性改变，满足如靶向递送、减毒和缓释等设计目标。结论随着药物设计中使用的化学成分越来越复杂，前药策略的应用可能会越来越普遍。目前，大多数已获批准的前药都能提高溶解度或渗透性，开发出了越来越多的研究性前药，以应对更复杂的ADME挑战。通过合理设计来封装更广泛、更复杂的化学空间，设计前药可以为未来的个性化医疗提供量身定制的药代动力学特征。参考文献：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41573-024-00914-7声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓