Fospropofol Disodium

(来源：https://ars-els-cdn-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/image)与母体活性药物成分（API）相比，前药（Prodrugs）是具有更优越性质的衍生物，在给药后经过生物转化在体内生成API。杜克大学生物医学工程系的Daniel Reker教授使用化学信息学和数据科学方法对已批准前药的当前状况进行首次整体分析，以揭示前药开发的趋势。并分析当前前药开发方法的优势和局限性，并提出了未来发展的领域。  01  前药：下一代小分子药物药代动力学改善、减少副作用Prodrugs是API的分子衍生物，其本身几乎没有或没有预期的生物活性，但与相应的 API 相比，它们表现出药代动力学改善或减少副作用等优异特征。给药后，前药通过各种酶促和/或化学过程进行生物转化，释放其 API（图 1）。通过改进 API 的特性，前药策略可以通过多种方式增强药物递送和有效性，包括但不限于口服和肠胃外给药、增强细胞通透性、延长作用持续时间、提高组织特异性活性以减少-组织副作用和增加有效药物浓度。图1:最常应用的前药方法是通过将活性药物成分（API）与化学基团衍生化，以规避API的药理学缺陷。易于合成、纯化和给药，但设计更加困难药物开发研究人员使用多种方法来应对小分子治疗药物的吸收、分布、代谢、排泄或毒性 (ADMET) 挑战，从而提高其安全性和疗效。纳米颗粒制剂、功能性赋形剂组合使用和其他先进的递送载体可以解决一些药物递送挑战，但通常制造工艺复杂，需要静脉注射或具有特定的存储环境，这阻碍了它们的广泛的使用。相反，小分子前药通常易于合成、纯化和给药，但设计更加困难，因为每个前药都需要对可合成性和ADMET特性的多方面优化。监管严格，设计趋于简单功能化此外，要获得监管部门的批准，需要对所有代谢产物进行彻底分析，从而扩展前药的开发途径。因此，为了最大限度地降低风险，当前的前药设计通常依赖于简单的功能化，例如通过短烷基链屏蔽亲水基团（例如贝那普利；图2）或在亲脂性药物中添加磷酸基团以提高溶解度（例如磷丙泊酚；图3）。有一些已批准的前药包含更复杂的前体，但其中许多是偶然发现的。最近，药物研发界提出，更先进的前药的合理设计可以使药物监管机构更加快速的批准药物上市，并进一步提高安全性和有效性。图2 贝那普利药物设计图3 磷丙泊酚物设计  02  FDA共批准178款前药FDA共批准178个前药，占所有获批小分子药物的9%。表1汇总了FDA 2018-2022年批准的前药。表1 ：FDA 2018-2022年批准的前药2.1前药开发的目的FDA批准的178个前药中，35%的药物旨在提高渗透性、15%的药物是为了增加溶解性、8%的药物是为了提高生物利用度、24%的药物是增加靶向递送、15%的药物是增加药物半衰期（t1/2）、7%的药物是减少毒性、6%的药物是增加药物稳定性。（图4）图4 前药开发的目的2.2前药适应症总的来说，目前批准的前药适应症主要集中在以下领域：抗感染（33%，58种前药），其次是肿瘤化疗（18%，32种前药）、抗高血压（14%，25种前药）和抗炎（12%，21种前药）。（图5）图5 前药适应症2.3用于前药设计的基团前药的生物转化机制可以分为三种不同的类型：第一种是与API相比具有额外原子的前药，需要在体内借助生物酶切割前体部分以释放API；第二种是作为API的亚结构存在的前药，需要代产生API；第三种是通过分子重排和替换产生API的前药。用于设计前药的基团主要集中在以下部分：大多数是脂肪族基团（73%）。这些脂肪族基团要么是简单的烷基链（25%），要么是酯化烷基链（21%），其余的脂肪族起始部分（28%）包含额外的杂原子。第二大类前体部分是芳香环（16%），其余的前体部分（11%）是磷酸酯基团。（图6）图6 用于前药设计的基团2.4前药生物转化为API绝大多数前药的生物转化是酶促反应（94%）。其中，水解酶转化的为49%：酯酶转化的为37%，磷酸酶转化的为7%，其他水解酶转化的为6%。氧化还原酶也通常用与前药的转化（17%），最显著的是由细胞色素P450蛋白（12%）。激活核苷酸类似物的激酶构成了前药生物转化机制的另一个重要部分（17%）。（图7）图7 前药生物转化为API2.5前药的理化性质与APIs（红圈）相比，设计用来改善溶解度或渗透性的前药（蓝星）在预测的亲脂性（SlogP）方面的变化。对于旨在增加细胞渗透性的前药，与其APIs相比，亲脂性（SlogP）显著的增加，而旨在增加溶解度的前药显示出亲脂性的减少。（图8）图8 前药的理化性质通过比较分子量、原子数量和溶剂可接触表面积所有类型1的前药都有显著增加，无论它们是被设计来增强渗透性、增强溶解度还是实现靶向性。（图9）图9 类型1的前药理化特征  03  前药开发的机遇和挑战前药开发是药物设计和开发中的一种策略，旨在改善药物分子的生物利用度、溶解度、稳定性或选择性，从而优化其疗效和安全性。前药是指通过化学修饰将药物转化为一个在生物体内能够转化回活性母体药物的化合物。尽管前药开发带来了许多机遇，但同时也面临一些挑战。机遇：提高药物的生物可用性：对于那些难以吸收的药物，前药策略可以通过提高其溶解度和渗透性来增加其生物可用性。目标特异性：前药可以被设计成只在特定组织或细胞内激活，从而减少对其他组织的副作用。延长药物作用时间：前药可以缓慢释放活性药物，从而延长药物的作用时间，减少剂量频率。提高药物的稳定性：某些药物可能在储存或运输过程中不稳定，前药化可以增强它们的稳定性。绕过药物抵抗：在某些情况下，前药可以用来克服病原体对药物的抵抗机制。挑战：预测和控制生物转化：前药在体内的转化必须可预测和一致，这需要对代谢途径有深入了解。安全性和毒性问题：前药需要在没有毒性的情况下被激活，且不产生有害的副产品。生物活化的复杂性：前药的设计和合成可能非常复杂，需要精确控制才能确保正确的生物活化。法规和监管要求：前药的开发可能需要满足额外的法规和监管要求，包括新的临床试验和安全性评估。成本和时间：开发前药可能需要额外的时间和资源，这可能会增加研发成本。总的来说，前药开发提供了一种改善药物性能的有效手段，但同时也需要克服一系列的科学、技术和监管挑战。成功的前药开发依赖于深入的生物学理解、创新的化学合成技术以及严格的临床验证。参考文献：Fralish Z, Chen A, Khan S, Zhou P, Reker D. The landscape of small-molecule prodrugs. Nat Rev Drug Discov. 2024 Apr 2. doi: 10.1038/s41573-024-00914-7. Epub ahead of print. PMID: 38565913.  BiG 十周年预告  本次BiG十周年庆典，将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼报名参会 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

昨日，世界大健康博览会在武汉开幕，据组委会公布的信息，千余家知名企业、单位参展，56家海外买家前来进行贸易洽谈。2024年以来，武汉在大健康产业领域的招商投资与贸易方面动作频繁，一年一度的世界大健康博览会仅是其中之一。3月7日，光谷生命大健康产业投融资大会举行。会上，光谷生命大健康产业基金揭牌，该基金将以国资为引领，专注大健康领域细分赛道，吸引社会资本加入，争取三年内打造起总规模100亿元的光谷生命大健康产业基金集群。3月12日，光谷生物城一季度双招双引大会暨生物产业供应链对接大会上，一批重点企业与武汉国家生物产业基地建设服务中心签约，总签约金额达166.52亿元；项目聚焦人工器官、干细胞创新药、器官芯片、功能性蛋白、半导体激光治疗等前沿领域。3月20日，光谷南大健康产业园与15个项目集中签约，总金额101亿元。……即使坐拥光谷生物城这样的千亿级生物医药产业集群，武汉仍在大健康产业领域加速奔跑。  “光谷系”等国资发力，武汉已成为创投热门地一个很明显的体现是，武汉已成为大健康产业创投热门地，在中部地区尤为突出。据动脉橙数据库统计，2023年已公开的融资事件中武汉有27起，在中部地区城市中活跃度最高。2023年8月，眼科疾病基因治疗创新企业纽福斯完成近7亿元人民币C+轮融资，用于核心产品临床试验的持续推进，以及研发能力提升、产品管线拓展；贡献了武汉大健康产业一年内单笔金额最高的融资。同年，纽福斯的核心产品NR082（rAAV2-ND4）成为中国首个完成Ⅲ期临床试验患者入组的基因治疗药物，并完成了美国Ⅰ/Ⅱ期临床试验首例患者入组。公司第二款新药NFS-02，目前全球唯一在研针对ND1-LHON的基因疗法，已获得了中国国家药监局和美国食品药品监督管理局（FDA）授予的临床试验默示许可，正在开展全球多中心临床试验。此前，纽福斯就已获得红杉中国、北极光创投等多家知名机构的投资。2023年，朗来科技获得5亿元A轮融资，主要用于新产品研发，加速临床研究和关键技术平台建设。朗来科技已在心血管、呼吸系统、自身免疫、镇痛及肾脏疾病等领域已开展多项药物研发。现有在研项目20余项，其中已有8个项目进入临床阶段，4个项目处于临床前成药性开发阶段，均具有较高的差异化和领先性。本轮融资由礼来亚洲基金、维梧资本共同领投，据媒体报道，这也是礼来亚洲基金首次投资湖北药企。投融资活跃、知名投资机构青睐，武汉已成为大健康产业创投热门地。从投资环境的角度看，主要有两大原因。一是武汉大健康创新投资政策优越。2023年世界大健康博览会举办期间，武汉就已提出，专门设立了总规模300亿元的大健康和生物技术产业投资基金，发挥市区财政资金杠杆作用，撬动各类社会资本形成千亿规模基金群。同年，湖北省政府印发《加快“世界光谷”建设行动计划》，大健康是其中的重点产业领域之一。《计划》还指出，引导社会资本与财政资金联合支持重大前沿科研项目，鼓励非政府引导基金出资的社会私募基金投资光谷科技创新项目。2024年，武汉东湖高新区发布《加快世界光谷建设的政策措施》，支持创业投资发展，鼓励创投机构投早、投小、投未来，最高按照创投机构实际投资额的10%，给予每家机构每年最高1000万元奖励。利好政策吸引了众多投资机构的目光。本文开头提到的2024年光谷生命大健康产业投融资对接会，就受到中金启元、弘晖基金、山蓝资本、济峰资本等机构的关注，并有10家投资机构与5个项目签订了股权投资协议，总签约金额约3亿元。二是光谷系、长投系等国资发力，联动进行创新投资。武汉各级国资在大健康产业投资中发挥了重要作用。例如，东湖高新集团旗下的东湖投资聚焦智能制造和生命健康两大领域，公司自主和参与管理基金4支，已投企业近30家。另据动脉橙数据库显示，湖北高投在医疗健康领域投资23起，也是投资较多的机构。众多国资平台中，光谷系、长投系等频繁出现在创投圈。“光谷系”主要指以光谷命名的机构，并非都隶属于同一大型国资平台。据动脉橙数据库不完全统计，武汉的投资机构中，光谷金控旗下的光谷人才直接投资大健康企业次数最多，共计投资29起；作为综合类投资机构，光谷人才在武汉重点发展的其他产业领域也有涉足。在医疗健康专业投资上，“光谷系”也有细分。以光谷健康投（武汉光谷健康产业投资有限公司）为例，据企查查数据显示，该机构已直接或间接投资30多家公司，其中包括眼科明星企业纽福斯，以及2023年上市的友芝友生物。另据企查查显示，聚焦生物医药领域的光谷创投已间接投资278家公司。光谷创投的被投企业中，也有爱博泰克、禾元生物、滨会生物等武汉明星项目。“长投系”（本文主要指长江产业投资集团旗下机构）同样在武汉的大健康产业中作用积极。2023年3月，湖北省成立了楚天凤鸣科创天使基金，由省级引导基金、长江产业集团、东湖高新区管委会共同出资设立。基金总规模100亿元，首期规模30亿元，由长江创投（长江创业投资基金管理有限公司）管理。10月，楚天凤鸣基金形成天使子基金矩阵，包括6支子基金，与君联资本、倚锋资本等知名机构形成合作。6支子基金中，武汉市明君合纵创业投资基金合伙企业（有限合伙）由明熙资本管理，主要投向生物医药相关领域，合作方包括武汉上市公司、龙头企业明德生物，以及君联资本。明熙资本本身也是由君联资本和明德生物联合发起设立的专业医疗投资机构，聚焦于医疗产业的早期投资。公开数据显示，截至目前，这支子基金已经在武汉投资了“智慧生殖”企业互创联合。此外，武汉市倚锋灼华创业投资合伙企业（有限合伙）由倚锋资本管理，主要投向生物医药相关领域，合作方包括武创院等创新研发机构、安徽铁路基金等地方国资。自成立以来，该基金已在武汉投资了天勤生物、慧观生物两家公司。在大健康产业领域，长江产业投资集团正在加快推动从生物制药“单行道”向生命健康“多车道”扩张，由相对单一的原料药生产逐步向生物制药、中医药、高端医疗装备等多元业务拓展；2023年11月，还整合设立了湖北省长江医疗产业投资有限公司，以进行更专业化的投资。国资平台一方面为创新企业带来了直接的资金支持，还通过社会化投资的撬动，吸引头部机构，活跃创投市场，进一步丰富了创新企业所需的资金来源。 收获颇丰，近8年每年都有公司IPO事实上，武汉发展大健康产业已久，且已产生了一批龙头企业。从上市公司维度看，目前武汉已有15家IPO。其中，早期上市的公司收入已颇具规模，人福医药、九州通达到了数百亿市值，都在当地产业创新生态中起到了先锋作用。2020年7月，人福医药集团注射用苯磺酸瑞马唑仑获批，成为湖北省首个化学一类新药，打破了国内外临床广泛使用的镇静药物领域近30年无创新药上市的局面；时隔不到一年，人福医药集团研发的注射用磷丙泊酚二钠获批，再次为当地的一类新药增添一员。据人福医药财报显示，2023年公司实现营业收入245.25亿元，同比增长9.79%；研发费用14.62亿元，同比增长51.21%，远高于收入增速，这主要是由于公司围绕既定产品线布局，加快创新产品、特色仿制药的开发进度，持续加大研发投入所致。截至2023年底，人福医药在武汉、宜昌等地设立了研发中心，公司共有在研项目500多个，其中一类新药30多个。作为全国医药流通领域的头部公司，九州通也有诸多创新成果，在数字化助力医药流通方面尤为突出。例如，公司旗下药九九B2B电商平台，全链赋能单体药店、诊所等终端客户，2023年上半年自营业务收入达60.54亿元，成为国内领先的院外数字化医药流通平台；开展对京东、阿里、美团、叮当、平安、抖音、快手、百度等大型医药零售电商平台的健康产品供应链业务，2023年上半年销售收入达32.54亿元，同比大幅增长62.56%。武汉大健康产业领域的上市公司（市值为截至最近一个交易日收盘数据），数据来源：老虎国际2015年前后，在政策、资本等多重因素驱动下，国内开启大健康产业创新创投热潮。与这一节点高度一致的是，自2016年起至2023年，武汉每年都有新的上市公司诞生，成为产业创新的新锐力量。2023年9月，友芝友生物登陆港交所，其核心产品是基于双特异性抗体平台开发用来对抗重大疾病的生物创新药。与大多数同行选择围绕特定肿瘤开发的创新药不同，友芝友生物主要针对癌症的严重并发症，即恶性腹水、恶性胸水，这是临床实践中的重大空白领域。海特生物立足于神经系统、肿瘤科领域用药的研发生产。2023年11月，海特生物研发的I类生物制品注射用埃普奈明获批上市，该药品联合沙利度胺和地塞米松用于既往接受过 至少2种系统性治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，将为多发性骨髓瘤治疗开辟一个全新的治疗领域，为患者提供新的药物选择和用药手段。此前，海特生物已有1类新药注射用鼠神经生长因子NGF上市销售。整体上看，武汉的上市公司设计创新药、创新器械、医药流通、营养健康等多个领域，共同引领产业创新生态。“研发在武汉，配套在周边”在武汉，有华中科技大学、武汉大学、中国科学院武汉病毒研究所、国药中生武汉生物制品研究所等科研与教育资源，有华中科技大学同济医学院附属同济医院、武汉大学人民医院、武汉大学中南医院等优质医疗服务资源，这些业界熟知的资源都为当地大健康产业发展提供了有力支撑。武汉一家创新药企业创始人告诉动脉网，公司创立选址时，也曾考虑过东部沿海城市，但在综合对比之下，考虑到实验室所需面积、租金性价比等因素，最终落地武汉。可见，产业空间也是武汉的优势资源之一，与全国其他成熟的产业聚集地相比，武汉拥有更具价格优势的产业空间。引进创新项目和企业之后，如何优化内部的产业空间配置？经过多年探索实践，武汉也同样在加快对自身产业空间优化。据了解，2019年武汉大健康产业发展规划提出，将构建生物医药、医疗器械、医药流通、生物农业和健康服务五大领域协同发展的“一城一园三区”新格局。“一城”即光谷生物城，主要聚焦大健康产业总部经济建设、创新药物、高端医疗器械和生物农业产品研发、创新企业孵化、产业链协同创新、技术平台支撑、产业政策探索与创新等功能，打造全市大健康产业的驱动核。“一园”即光谷南大健康产业园，承接放大光谷生物城产业的溢出效应；“三区”分别是汉阳大健康产业发展区、环同济—协和国家医疗服务区和武汉长江新城国际医学创新区。其中，作为核心区域，光谷生物城历时15年发展后，已成为千亿级的生物医药产业集群，集聚了生物企业3000余家，培育规模亿元以上企业85家、上市公司7家，集聚近100个国家和省级创新平台。发展至一定阶段后，光谷生物城大健康产业向周边“溢出”。园区层面，黄石、黄冈分别建成了武汉国家生物产业基地地方产业园，鄂州葛店开发区对标光谷生物城投资40亿元建设大健康产业园，承接光谷生物城向东溢出的科技创新资源。企业层面，人福医药总部位于光谷生物城，而黄冈化工园内的黄冈人福新型特色原料药产业化生产基地已经投产。由此，武汉都市圈生命健康产业联盟于2024年3月成立，首批成员单位包括光谷生物城、黄石经济技术开发区、鄂州葛店经济技术开发区、黄冈高新技术产业开发区、武汉化学工业区、光谷南大健康产业园等，发挥光谷研发优势、黄冈合规化工园平台、鄂州原料药特色等，互为补充，以形成“总部与研发在光谷，配套在都市圈”协同发展模式。与其他产业集群相比，武汉在空间、科研、人才与医疗等方面有综合优势，而具体到武汉，当地又根据核心都市区、都市圈在上述要素上的侧重，进行了更细致的区域划分，使得各类企业都可在其中找到合适的位置。总部位于北京的大橡科技在寻找子公司落地城市时，也经过了多方考察，最终选择设立在武汉，落户光谷生物城并开业，并把研发、生产、临床及科研技术服务全流程放在武汉。在大橡科技联合创始人兼CEO周宇看来，武汉“有全国不可比拟的优势，能满足公司在研发、生产、应用环节上的内在需求”。这也是武汉综合运用产业资源、优化资源配置背景下的一个典型案例。写在最后据了解，2023年，武汉市生命健康产业营收规模突破4000亿元，各细分领域的营收规模均呈现出稳健的增长趋势。这一数据，是政策、创新技术、资本、配套资源等多方驱动的因素。此前，动脉网已就华北、华东、西南等区域的多个城市或集群进行过解读。在当前各地“以投促招、招投联动”的趋势下，在资本市场募资与融资不易的背景下，观察大健康产业城市与集群，不仅是为企业提供地理空间的信息，更是展现各地全产业要素的侧重点与优势，为企业带来更全面的参考。作为中部大健康产业的活跃地带，武汉的差异化优势已显而易见。在加速快跑的过程中，光谷生物城如何联动创新企业，在下一个15年持续突破？武汉核心都市区如何联动周边区域，让产业链生态更为完善？值得期待。*封面图片来源：壹图网动脉网第八届未来医疗100强大会现已升级为，将于2024年5月7日-10日在北京·北人亦创国际会展中心盛大举行。本届展会为15000+人次、10000平规模，围绕新产品、新技术、新服务、新生态、新合作构建体系，为医疗健康产业的创新力展示搭建最佳舞台。这里是，公认的医疗产业创新洞察的生成地，年度趋势分享与学习交流的口碑盛会；优秀的医疗创新企业和创新产品都在这，是企业展示创新和面谈合作的最佳场景；这里有，最具前瞻力的思享盛会：500+大咖嘉宾莅临分享，3天主论坛、40余场主题论坛，只做干货议题！最具创新力的生态链接：5大展区，200+首发首创新品、3000+企业、500+投资团，全球买手云集！最具影响力的榜单发布：上市公司创新力榜+未来医疗100强榜+创新力产品榜，700+上榜企业现场交流！目前已有超过600家企业和产品确认参加展会，展览面积预订超过70%，全球买手团已合作了印度尼西亚、新加坡、比利时、爱尔兰、西班牙、德国、澳大利亚、英国、加拿大等国家。余下的合作席位已不多，欢迎企业、品牌方、买手团或相关组织洽谈参会。在这个充满不确定性的时代，寻求高价值资源和高效率链接，将是您的首选。即刻报名，限时福利！声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台