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研发 | 从2023ASCO大会看国内双靶点CAR-T研究进展
2023-06-13
·
CPHI制药在线
细胞疗法
ASCO会议
临床结果
免疫疗法
临床1期
关注并星标CPHI制药在线 CAR-T细胞疗法已在
复发性血液系统肿瘤
的治疗中取得了显著的成功。不过,在使用CAR-T治疗的患者中,至少有50%的患者仍会出现复发或进展,主要原因在于CAR-T细胞的有限持久性、功能抑制和抗原逃逸。 有研究发现,在使用
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T治疗的
急性淋巴细胞白血病(B-ALL)
患者中,30%-95%的复发与细胞表面
CD19
缺失引起的疾病相关。 因此,研究者们开始探索双靶点CAR-T,即针对两种靶点特异性杀伤
肿瘤
细胞的CAR-T疗法。 在今年的ASCO会议上,
亘喜生物
以口头报告的形式在年会上公布了其CAR-T疗法
GC012F
治疗
复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)
多中心临床研究的长期随访数据。
GC012F
是一款基于
亘喜生物
专有的FasTCAR技术平台开发的B细胞成熟抗原(
BCMA
)/
CD19
双靶点自体CAR-T细胞疗法,有望变革性地为
癌症
和
自身免疫疾病
治疗带来快速、深入且持久的效果,并具备差异化的安全性优势。 在这项单臂、开放标签、多中心的临床试验中,共入组29例R/R MM患者,中位随访时间为30.7个月,结果显示,患者的客观缓解率(ORR)为93.1%,其中89.6%的患者达到非常好的部分缓解(VGPR)及以上的疗效;82.8%的患者达到严格意义上的完全缓解(sCR)。 另在90%患者都属于高危的前提下,
GC012F
依然展现出了持久应答的疗效:中位缓解持续时间(mDOR)为37.0个月;中位无进展生存期(mPFS)为38.0个月;34%的患者维持微小残留病灶(MRD)-sCR状态超过12个月,预计这类患者在36个月时的PFS率可达100%。 安全性方面,
GC012F
在长期随访过程中未发现新的安全性事件。目前,
GC012F
正在开展多项研究,包括
B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)
、
系统性红斑狼疮(SLE)
等。 目前,
CD19
是CAR-T开发中最为成熟的一个靶点,因此,基于
CD19
开发双靶点CAR-T细胞疗法是最为常见的开发路线。其中,最常见的靶点组合为
CD19
/
CD22
。
CD22
在大多数
B细胞恶性肿瘤
细胞表面均有表达。对于
CD19
/
CD22
双靶点CAR-T细胞疗法来说,在
CD19
丢失的情况下,
CD19
/
CD22 CAR-T
CD22
CAR-T还可以通过结合
CD22
来控制
肿瘤
的进展和复发。目前,国内布局
CD19
/
CD22
双靶点CAR-T的企业有
优卡迪
、
驯鹿医疗
、
合源生物
、
北恒生物
等。
优卡迪
近日,
优卡迪
公布了串联其
CD19
/
CD22
CAR-T细胞疗法治疗
B-ALL
的I/II期临床研究结果。研究共纳入219例患者,其中147例接受单纯
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T细胞治疗,51例接受串联
CD19
/
CD22
CAR-T细胞治疗,21例接受序贯
CD19
/
CD22
CAR-T细胞治疗。 结果显示,单纯
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T组、串联
CD19
/
CD22 CAR-T
CD22
CAR-T组和序贯
CD19
/
CD22 CAR-T
CD22
CAR-T组的CR分别为83.0%、98.0%和95.2%。串联
CD19
/
CD22 CAR-T
CD22
CAR-T组临床疗效明显优于单纯
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T组,且与序贯
CD19
/
CD22 CAR-T
CD22
CAR-T组疗效相似。高危因素患者
CD19
/
CD22
串联组的CR高于单纯
CD19
组(100.0% vs. 82.4%)。 单纯
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T组、串联
CD19
/
CD22 CAR-T
CD22
CAR-T组和序贯
CD19
/
CD22 CAR-T
CD22
CAR-T组的2年OS值分别为59.2%、76.3%和77.6%。在未接受同种异体HSCT移植(allo-HSCT)患者中,串联
CD19
/
CD22 CAR-T
CD22
CAR-T组的中位OS显著优于单纯
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T组(未达到 vs 23.5个月)。 驯鹿医疗
CT120
是由驯鹿医疗研发的全人源
CD19
/
CD22
双靶点CAR-T产品。通过采用双靶点设计,能够减少现有 CAR-T疗法中因靶抗原丢失导致的
肿瘤
细胞逃逸问题,有望为患者带来更好的生存获益。通过采用全人源抗体序列,可以提高CAR-T的体内存续能力。 目前,
CT120
已经在国内获批两项临床试验,分别用于
CD19
/
CD22
阳性的复发/难治性B-NHL和复发/难治性B-ALL。在一项研究者发起的临床研究中,4例
B-ALL
患者在接受
CT120
治疗后,全部达到CR,未发生任何3级或3级以上的
细胞因子释放综合征(CRS)
不良反应。
合源生物
HY004
是
合源生物
研发的一款靶向
CD19
/
CD22
抗原的CAR-T,在体外利用慢病毒载体对患者自身T细胞进行基因修饰后而制备的细胞制剂,可以直接识别靶细胞表面的
CD19
和
CD22
分子,靶向杀伤效果更强,并通过减少
肿瘤
细胞的抗原逃逸而减少疾病复发和保持疗效持久。 在2022ASH年会上,
合源生物
公布了
HY004
在
B细胞恶性肿瘤
患者中的疗效数据。结果显示,6例
R/R B-ALL
患者接受了CAR-T细胞回输,ORR高达100%,6例患者均获得了MRD阴性的缓解,且3个月内未观察到严重CRS(≥3级)和任何级别的免疫效应细胞相关神经毒 性(ICANS)。 目前,
HY004
正在开展治疗成人
R/R B-ALL
和
R/R NHL
患者的治疗试验。 CAR-T细胞疗法已成为全球最热门的免疫疗法之一。尽管这些以单一抗原为靶点的CAR-T细胞疗法可以提供高应答率,但是接受这些CAR-T治疗的大部分患者也面临着
肿瘤
免疫逃逸的问题。抗原丢失或下调是单靶点CAR-T治疗后失败的主要机制。双靶点CAR-T则代表了一种可克服抗原调节并降低后续疾病复发风险的新策略。不过在双靶点CAR-T细胞治疗中,如何实现1+1>2,仍然需要对CAR靶点的选择以及CAR结构进行进一步的优化。 主要参考资料: 1、 Current Status and Perspectives of Dual-Targeting
Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy
for the Treatment of Hematological Malignancies. Cancers (Basel).2022 Jul; 14(13): 3230. 2、 Sining Liu et al. (2023). Which one is better for refractory/relapsed acute B-cell lymphoblastic leukemia: Single-target (CD19) or dual-target (tandem or sequential CD19/CD22)
CAR T-cell therapy
? blood cancer journal.doi:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41408-023-00819-5. 3、 Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al.
Anti-CD19 CAR T cell therapy
for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124-2132 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-022-02017-5 . 【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
亘喜生物科技(上海)有限公司
上海优卡迪生物医药科技有限公司
南京驯鹿生物技术股份有限公司
[+2]
适应症
癌症
急性淋巴细胞白血病
多发性骨髓瘤
[+6]
靶点
CD19
BCMA
CD22
药物
Chimeric antigen receptor T-cell therapy(Helix BioPharma\ProMab Biotechnologies)
CAR T-cell therapy(Peking University)
HD CD19 CAR-T细胞 (华道生物)
[+5]
标准版
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