CAR T-cell therapy(Peking University)

近日，Oncternal Therapeutics更新了其ROR1 CAR-T细胞候选药物ONCT-808的1/2期剂量递增研究ONCT-808-101的状态。ROR1靶向CAR-T在研项目不少，但是Oncternal公司的ONCT-808应该是首个公布临床数据的ROR1 CAR-T。我们也刚好可以从这新鲜出炉的临床数据来看看ROR1 CAR-T的效果，简单评估一下ROR1 CAR-T的潜力和风险。临床数据ONCT-808-101是一项1/2 期、单臂、开放标签、多中心研究，旨在评估ONCT-808在复发/难治性 （R/R） 侵袭性 B 细胞恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性； 这些患者先前经历多线治疗，包括既往CD19 CAR-T治疗失败。在初始剂量队列中（1x106 cell/kg），通过FDG PET-CT，3名患者中有2名实现了完全代谢缓解(CMR)，第3名患者获得部分缓解（PR）。数据截止至2023年12月4日，该剂量队列常见不良事件包括血细胞计数下降、肺炎和1-2级细胞因子释放综合征(CRS)。在第二剂量水平队列中（3x106 cell/kg），首位伴大包块疾病的80岁患者，先前接受过4线治疗（包括CD19 CAR-T治疗失败），接受ONCT-808治疗后，经历5级（致命）严重不良事件的CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。在患者的初步尸检报告中，组织学上没有发现淋巴瘤证据。不错的疗效，不低的安全风险无论是在初始剂量队列中，还是第二剂量队列中，所有4名患者都观察到肿瘤的消退。从目前的响应率来看，还算不错，但是仅有4名患者数据，随后随着样本的扩大，数据是否能保持。令人担忧的是，ONCT-808的安全性。尽管在初始剂量队列中，观察到的不良事件较为常见，但是在第二剂量水平中，首位患者经历了5级不良事件导致的死亡。一般来说，临床试验中出现患者死亡事件，是需要通知FDA，并且进行临床搁置的。但是就截止本文发稿前，还未有相关临床暂停的消息。Oncternal表示正在与美国FDA就方案变更进行沟通，其中包括修改资格标准和未来测试较低剂量。其他ROR1 CAR-T项目根据clinicaltrials.gov查询，ROR1 CAR-T临床在研项目共有6个，其中包括国内北恒生物的RD14-01、Lyell Immunopharma的LYL797、Precigen的PRGN-3007、以及Oncternal的ONCT-808，这些项目都是2022年后启动的临床；另外还有两个分别来自M.D.安德森癌症中心和H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所的ROR1 CAR-T项目。来自企业的在研项目，除了Oncternal公布了初始临床数据，其他并未查到相关数据更新。此外，值得注意的是，百时美施贵宝（BMS）在2022年财报当中，宣布削减多达10项资产，其中包括了ROR1 CAR-T项目JCAR-024，该项目当时处于临床1期研究，从Juno公司获得。ROR1的开发路径ROR1在多种实体和血液恶性肿瘤中都有高表达，包括各类白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及卵巢癌等，正常成人组织中除了罕见的B淋巴细胞前体细胞外，缺乏ROR1的表面表达。因此，ROR1是一个有吸引力的癌症治疗靶点。但是ROR1成为一个知名的靶点，还是得从2020年年末说起——多起ROR1项目授权和相关公司收购，以及2020年ASH年会上，两款ROR1靶向药物（包括Zilovertamab vedotin和另一款ROR1单抗Cirmtuzumab）均显示出初步积极的有效性；此外，在多项研究中，ROR1靶向药物的临床前研究也显示出积极的数据。因此，ROR1红极一时，各大药企竞相下注。ROR1的开发涵盖了抗体药物、CAR-T等细胞药物、小分子抑制剂等，但总体来说，ROR1 ADC最为热门，进度也较快。全球范围内，进度最快的三款ROR1 ADC分别是基石药业/LegoChem的CS5001、默沙东的Zilovertamab vedotin（MK2140）、勃林格殷格翰（BI）的NBE002。但是临床数据不多。2023年4月，基石宣布CS5001的全球多中心I期临床研究完成中国首例患者入组；并未有相关临床数据公布。勃林格殷格翰（BI）的NBE002也未查询到临床数据。默沙东的Zilovertamab vedotin（MK2140）倒是有临床数据公布。在ASCO 2023上，默沙东披露了zilovertamab vedotin治疗末线DLBCL的II期数据，结果显示，ORR为30%（6/20），包括2例CR和4例PR。在2021年10月12日发表于《新英格兰医学杂志》的数据显示：zilovertamab vedotin在套细胞淋巴瘤的ORR为47%（7/15），包括4例PR和3例CR；在弥漫性大B细胞淋巴瘤的ORR为60%（3/5），包括1例PR和2例CR；在其他肿瘤类型的患者中未观察到ORR。安全性方面：副作用包括急性中性粒细胞减少症和累积性神经病变。没有临床相关的副作用发生。从以上数据来看，ROR1 ADC药物zilovertamab vedotin的临床效果没有预期中好——或许也是这两年ROR1热度慢慢消退的原因。参考资料：1.https://investor.oncternal.com/news-releases/news-release-details/oncternal-therapeutics-updates-status-its-phase-12-study-onct