康方再获5亿付款，默沙东首谈K药落败
ASCO会议引进/卖出临床结果医药出海
6月3日，康方生物宣布与Summit Therapeutics（简称Summit）签署了补充许可协议，在双方原有关于PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西的合作许可协议下，拓展依沃西的许可市场范围。
根据补充许可协议，康方生物将获得7000万美元（约5亿人民币）的首付款和里程碑款，以及依沃西在新增许可市场的销售提成（提成比例与2022年12月5日双方签订的合作协议的比例一致）。在补充许可协议中，双方进一步强化了包括临床试验数据、上市申报文件等成果的跨地区共享合作条款，以加速依沃西在全球各地区的监管注册及商业化。
同时，Summit将新增获得依沃西在中美、南美、中东和非洲等相关市场的开发及商业化独家权益。Summit将继续负责包括新增许可市场在内的所有许可地区的临床开发、产品注册及商业化，及其所有相关费用。
上周，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会召开前夕，一则消息引爆讨论——中国康方生物双特异性抗体产生了惊人的数据：在非小细胞肺癌（NSCLC）的头对头III期试验中击败了巨头默沙东的PD-1抑制剂Keytruda。而Keytruda是目前全球最畅销的药物。
依沃西（ivonescimab），一种PD-1/VEGF双特异性药物，也称AK112，于2022年底将海外权益授予Summit Therapeutics公司，交易金额高达50亿美元。上周四喜讯传出，仅在中国进行的代号为HARMONi-2的临床试验发现，与Keytruda相比，ivonescimab能显著延长PD-L1表达阳性肿瘤患者的无进展生存期（PFS）。
1 OS胜利更重要
康方生物的新药会在市场上引起多大的水花仍未可知，但敢与K药进行头对头的对照试验，本身就值得引以为傲。那么，默沙东公司怎么看待这一结果？
在ASCO 2024会议上，默沙东研究实验室（Merck Research Laboratories）首席医疗官、医学博士Eliav Barr接受Fierce Pharma采访时作出回应：“对患者来说是个好消息，或许是另一种（治疗）选择。”
总体来说，康方这款药物已迎来初步胜利，由于药物机制和入组患者的组成，市场对AK112主要终点PFS的胜出持乐观态度。但欧美市场的认可，更多取决于总生存期（OS）这一关键指标。
Barr表示：“在研究肺癌中的血管内皮生长因子抑制剂上已经出现了很多数据，我们用Keytruda进行了大量的血管内皮生长因子抑制研究。在我们的许多研究中（包括肺癌），PFS都是阳性的。然而问题在于，OS就比较难显示了。”
“患者、监管机构、支付方等等，都将关注OS，所以（对于康方这款药物），我们拭目以待，这可能是一件有趣的事情。”
近年来，FDA更加强调OS的重要性。去年3月，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur和多位FDA官员，一起发表了一篇名为《不可调和的差异：缓解率、无进展生存期和总生存期之间的差异》的文章。
该文中，FDA官员列出了诸多临床试验，以展示在实际操作时一些情况下，替代终点不仅没有显示出OS的显著改善，而且还显示出潜在的危害，借此强调他们对ORR和PFS作为OS替代终点能力的担忧。
正如Barr所指出的，康方生物和Summit公司的药物要想在一线NSCLC领域获得FDA批准，很可能需要获得总生存期上的胜利。
2 与K药相比
Keytruda于2016年获得FDA批准，作为治疗PD-L1阳性NSCLC的单一疗法。2023年，Keytruda曾在多个适应症上创造了250亿美元的销售额，在其主场击败Keytruda或将带来一笔巨大的收益。
武田公司新上任的肿瘤治疗领域部门主管P.K. Morrow在ASCO 2024会议间隙接受采访时表示：“每个人都很好奇Summit的数据会显示什么，几天前康方公布的数据太具有爆炸性了。”
回到临床研究本身来看，虽然是头对头研究，但HARMONi-2研究的设置与K药并不完全一致。
K药的“统治区”是针对PD-L1 TPS≥50%的患者。根据KEYNOTE-024、KEYNOTE-042等多项关键III期临床研究结果来看，K药针对PD-L1 TPS≥50%的患者才能显示出显著的临床获益。
而HARMONi-2研究入组的398例受试者中，PD-L1 TPS为1-49%的患者占57.8%，PD-L1 TPS≥50%的患者占比为42.2%。
在具体的临床使用上，如Barr指出，如今大多数医生只在PD-L1高的疾病中使用Keytruda单药治疗，因为在这种疾病中，单药的效果更好。
至于PD-L1表达较低且TPS评分低于50%的病例，目前的做法是Keytruda与化疗的各种联合疗法。Barr认为这意味着，对于这些患者，康方生物的ivonescimab方案将需要击败Keytruda和化疗。
针对这一数据，康方生物此前也有回应称，AK112在PD-L1 TPS为1-49%和PD-L1 TPS≥50%的人群中，PFS获益均非常显著。这也意味着，在PD-L1高表达人群中，AK112也展现出优于K药的潜力。
3 种族代表性
此外，肿瘤学界的一个共识是——像HARMONi-2这样仅在中国进行的研究，或主要在美国以外的任何一个国家进行的试验，很可能无法支持在美国的申请，尤其是像NSCLC这样的大适应症。作为FDA官员代表，Pazdur在ASCO 2024会议期间重申了这一立场。
Pazdur在周五的统计活动中，回答有关ivonescimab读数的问题时解释说，在审查临床数据集时，FDA通常会在不同的试验点进行分析，以寻找差异和一致性。
此外，FDA官员也补充说，单独在中国进行的试验，无法反映美国人口的种族多样性。
杰富瑞（Jefferies）分析师在周五的一份报告中指出，康方生物的HARMONi-2疗法可能会受益于中国人群，他们指出，根据以往的试验经验，抗血管内皮生长因子疗法在亚洲患者中的疗效要好于非亚洲人群。
目前，康方生物的合作伙伴Summit公司，正加速推进AK112联合化疗对比K药联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC的国际多中心注册性III期HARMONi-3研究。
同时该公司称，AK112的PFS获益体现在不同的患者亚群中，包括PD-L1低、PD-L1高、鳞状、非鳞状和高危患者。详细结果将在未来的医学会议上公布。
参考文献：
1.Akeso, Summit's Keytruda win draws 'explosive' interest at ASCO. But what does Merck think?；FiercePharma
2.中国创新药里程碑事件：继50亿美元巨额对外授权加持后，康方生物再次初步成功挑战世界药王；PharmVC
3.康方生物与Summit签署依沃西合作补充许可协议，加速新药全球价值释放；康方生物
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