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挑战20年未攻克靶点
CD40
,国内创新药企向高悬果实发起冲锋
2022-07-20
·
药时代
创新药
抗体
免疫疗法
抗体药物偶联物
合作
国内创新药企业正在放弃在红海扎堆,转而挑战创新药的地狱模式。比如说
CD40
激动剂。在近20年的研发中,包括
罗氏
、
艾伯维
、
诺华
在内的大药企都在
CD40
这一靶点上栽过跟头,单抗、ADC、联合用药统统不灵。可以说,与免疫抑制剂相比,
CD40
激动剂的研发难度是地狱级别的,往前看并没有成功的经验可以借鉴,往后看能否成药也有诸多不确定。不过,面对种种风险国内药企却是不惧失败,已有
恒瑞医药
、
百奥赛图
、
礼进生物
等药企入局开发CD40。国内药企之所以“头铁”硬刚这一难以攻克的靶点,既可以说是不断攀登创新药高峰,也可以说是,为形势所迫。随着创新药领域低垂的果实被摘完,国内创新药企不能永远停留在避风港,去挑战难度更高的创新药研发,是它们避不开也逃不掉的未来。/ 01 /
CD40
之困,难以平衡的药效与安全性
PD-1
、
CTLA-4
等免疫检查点抑制剂的出现,开启了
肿瘤
的免疫治疗时代。然而,令医患双方苦恼的是,不少患者体内的
肿瘤
压根对免疫治疗“不理不睬”。主要原因是这些患者的免疫系统不能被激活,也就是我们所说的“冷
肿瘤
”。如何“加热”冷
肿瘤
,让更多患者都能从免疫治疗中获益呢?研发免疫激动剂是一种可行的思路。在众多免疫共刺激因子中,
CD40
受到了最多的关注,其能够作为免疫系统的开关,将无法产生足够的免疫反应的冷
肿瘤
,转化为可以产生免疫反应的热
肿瘤
。
CD40
属于
肿瘤坏死因子受体
家族中的一员。
CD40
能够与其配体
CD40L
结合激活树突状细胞,通过上调其他的共刺激分子的表达,下调免疫抑制分子的表达来提高抗原呈递能力。 具体来说,
CD40
激动剂能通过两种不同的机制来触发对抗
肿瘤
的作用:一种是间接法,通过激活特异性免疫杀伤
肿瘤
;另一种是直接法,通过细胞凋亡、抗体依赖性细胞毒性直接杀伤
肿瘤
。因为作用较为明确,所以入局
CD40
激动剂研发的药企不在少数,比如
罗氏
、
强生
、
百时美施贵宝
等等。作用机制明确、大药企入局,看起来是不是感觉
CD40
靶点还是很有前途的?但理想很丰满,现实很骨感。在对
CD40
近20年的研究中,至今没有一个药物成功进入到临床三期。把
CD40
研发困在原地的是难以平衡的药效和安全性,在多个临床试验中均观察到严重的剂量限制毒性。这不难理解。与免疫抑制剂给免疫系统“踩刹车”的作用正相反,免疫激动剂的作用是“踩油门”,加大免疫系统的作用强度。抑制剂只要能与特异性受体结合,就离成功不远,而对激动剂来说,与受体结合只是第一步,后续还需要考虑二者的结合力、是否完全阻断天然配体与受体结合、受体占有率等多种因素。简单来说,在激动剂“踩油门”的机制下,如果油门踩得太猛,很容易出现误伤,但踩得太轻则有可能发挥不出效果。因此,
激动剂
的效果总是和毒性相伴而行,随着效果的提升毒性也增加,反之当毒性降低时,药物则会因剂量不足难以起效。这就导致,大部分的激动剂治疗窗较窄。
CD40
激动剂的研发就像一个跷跷板,左边是药效,右边是毒性,想要让这个跷跷板保持平衡并不简单。/ 02 /ADC、单抗、联合疗法通通折戟面对这些问题,药企尝试了多种解题思路。从单抗到联合疗法,再到如今大火的ADC,但目前仍没有药企成功突破
CD40
的桎梏。先来看单药。
CD40
单药抗体的临床活性并不算高,想要靠
CD40
单药问世希望并不大。不过,单药疗效不够,可以联合用药来凑。不少成功的靶点都是单药作用不强,但通过与
PD-1
联用救回来的。更何况,激动剂能够把
肿瘤
由冷变热,是
PD-1
天生的好帮手。这让探索
CD40
单抗联合
PD-1
变成一条看上去可行的路,其中Apexigen的APX005M单抗也曾一度被寄予厚望。因为,在多个临床研究中都发现抑制性IgG受体(FcγRIIB)介导的交联反应,对
CD40
激动剂抗体的抗
肿瘤
活性非常重要。而相比老一代
CD40
激动剂,
APX005M
通过提高FcγRIIB亲和力,增强了交联反应。此前不少人认为,
APX005M
或许能够成为首个问世的
CD40
单抗。不过,人们还是过于乐观了。2020年12月,
Apexigen
先是终止了
APX005M
联合O药治疗
NSCLC
和
黑色素瘤
的临床试验。随后,
APX005M
联合O药及化疗治疗
胰腺癌
的临床试验同样以失败告终。在
APX005M
联合O药及化疗治疗一线
转移性胰腺癌
的临床二期临床试验中,
APX005M
联合
PD-1
与化疗的效果,还不及
PD-1
与化疗的效果。具体来看,O药联合化疗的实验组中,患者一年总生存率为57.7%,中位总生存期为16.7个月,客观缓解率为50%;而
APX005M
联合O药及化疗的实验组中,患者一年总生存率为41.3%,中位总生存期为11.4个月,客观缓解率只有33%。 不难看出,
CD40
激动剂的加入反而起到了反作用,不仅没能延长生存期反而使得患者获益减少。除了联合疗法,如今风头正盛的ADC药物,面对
CD40
也栽了跟头。早在2015年8月,
强生
就和
Alligator
合作开发了以激动型
CD40
单抗作为弹头的ADC药物,
ADC-1013
。理论上,
ADC-1013
对
CD40
的激活能使树突状细胞有效刺激免疫反应的武器T细胞,允许免疫系统选择性攻击
癌症
。但是,同样较窄的安全窗限制了
ADC-1013
发挥作用。在2019年ASCO年会上,
Alligator
公布了
ADC-1013
临床一期研究的部分数据,在纳入研究的95例
实体瘤
患者中,仅在一例
肾细胞癌
患者中观察到了部分缓解。看上去,这一效果还不及
APX005M
。或许是因为
ADC-1013
的表现不佳,不到四年时间
强生
就与
Alligator
分手,2019年7月
强生
退还了
ADC-1013
的权益。不少药企尝试不同疗法,却无一成功,这让
CD40
靶点的未来陷入黑暗。虽然已经进入临床研究20多年,但
CD40
靶点的前途反而愈发扑朔迷离。去年9月由于效果不佳,
诺华
终止了
CD40
激动剂CFZ533用于肾移植患者的II期研究。此外,还有
渤健
、
罗氏
、
百时美施贵宝
、
安斯泰来
等多个大药企先后放弃
CD40
的研发。
CD40
激动剂还有没有未来,谁也不敢给出一个肯定的答案。/ 03 /国内药企“头铁”背后,形势比人强虽然
CD40
的前路成迷,但这并没有影响国内药企的开发热情,仍有不少药企“头铁”地布局了
CD40
激动剂。比如
恒瑞医药
、
天广实
、
礼进生物
都布局了
CD40
激动剂,
百奥赛图
则同时研发了
CD40
激动剂和抑制剂,对应
肿瘤
、“自免”治疗。其中,
礼进生物
更是部署了
PD-1
+
4-1BB
+
CD40
+
VEGF
+
环磷酰胺
五连疗法。除了单抗,不少药企还在研发
CD40
的双抗,比如
天广实
开发
PD-L1
/
CD40
双抗,
百奥赛图
开发
PD-1
/
CD40
双抗。不过,国内药企的研发均处于临床早期,能否走到最后仍是一个未知数。那么,面对海外药企的频频失利,国内药企为何还能如此“头铁”?原因或许在于,创新药低垂的果实被摘完后,药企的选择并不多了。近些年来,随着行业的不断发展,创新药低垂的果实已经越来越少,新药研发难度越来越高。根据
PhRMA
数据,美国2013年研发支出510亿美元,到了2021年这一数字翻了近一番,达到800亿美元。而与此相反的是,研发支出的增加并没能带来更多的新药。低垂的果实已经被摘完了,摆在国内药企面前的无非两条路,要么扎入确定性高的红海拼个你死我活,要么找个难度高对手少的领域,不成功便成仁。所以,挑战难度更高的创新药,势必会成为国内创新药企未来难以避开的路。而在众多难以搞定的靶点中,
CD40
或许还算容易的那个。经过20多年的探索,
CD40
激动剂研发之路虽然艰难,但好在有前人的经验可以借鉴。创新药的发展必然不会一蹴而就,而是需要时间沉淀与验证。在这个过程中,总还是需要一些”头铁”的人去探路。话又说回来,也正是这些“头铁”的人去挑战地狱模式的创新药,中国创新药才能不断向前,拥有更好的未来。文/方涛之版权声明/免责声明本文为授权转载文章,版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络根据CC0协议使用,版权归拥有者。任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131。邮箱:contact@drugtimes.cn)。衷心感谢!推荐阅读艰难的决定!撤掉「肿瘤部门」,关闭全资子公司,
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机构
Johnson & Johnson
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
Roche Holding AG
[+16]
适应症
阿尔茨海默症
实体瘤
肿瘤
[+4]
靶点
CD40
PD-1
CTLA4
[+5]
药物
重组GLP-1受体激动剂(北京乐普)
Sotigalimab
LN-145-S1
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标准版
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