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过敏性结膜炎
药物研发进展盘点
2022-12-28
·
药渡Daily
结膜为一层薄而透明的粘膜组织,覆盖在眼睑内部和眼球前方,分为睑结膜、球结膜、穹窿部结膜。
过敏性结膜炎(Allergic conjunctivitis, AC)
是结膜对过敏原刺激产生超敏反应所引起的一类疾病,以I型和IV型超敏反应为主。
过敏性结膜炎
是由过敏原和刺激物引起的,如花粉、灰尘和霉菌。图1. 眼球内部结构
过敏性结膜炎
的典型症状有眼痒、异物感及结膜囊分泌物增多。虽然
过敏性结膜炎
通常不会影响视力,但它会引起相关症状并显着降低患者的生活质量,尤其是儿童和青少年。然而,当病情严重时,
过敏性角膜炎
可能会对视力产生负面影响,因为它可能导致角膜瘢痕形成和角膜瘢痕形成。
过敏性结膜炎
分类眼表超敏反应失调可分为两种类型:
眼过敏
或
眼部非过敏性超敏反应
。
眼部过敏
由IgE介导或非IgE介导的机制引起。IgE介导的
眼部过敏
包括
季节性过敏性结膜炎
、
常年性过敏性结膜炎
、
春季角膜结膜炎
和
特应性角膜结膜炎
。非IgE介导的形式包括
接触性眼睑结膜炎
、
春季角膜结膜炎
和
特应性角膜结膜炎
。第二种类型是
眼部非过敏性超敏反应
,包括
巨头状结膜炎
、
刺激性结膜炎
、
刺激性睑缘炎
和其他交界性或混合形式。图2. 眼表超敏反应类型来源:10.4274/tjo.galenos.2020.11456
季节性过敏性结膜炎(seasonal allergic conjunctivitis,SAC)
及
常年性过敏性结膜炎(perennial allergic conjunctivitis,PAC)
是
过敏性结膜炎
最常见的临床表现形式。SAC和PAC是都是全身过敏性疾病(
1型IgE依赖性超敏反应
IgE
依赖性超敏反应)的眼部形式,因此通常也以
过敏性鼻炎
和/或
哮喘
的形式在呼吸系统中表现出来。SAC和
PAC
两种情况之间的区别只是症状的周期性。SAC是一种双侧急性疾病,通常由室外过敏原(如草花粉)引起,因此仅在一年中的某些时期出现,可能随季节和气候而变化。SAC通常在春季至秋季恶化,在寒冷的月份减弱。PAC也是双侧的,但它是慢性的,有恶化和缓解期,通常是由于室内空气传播的抗原,如尘螨或宠物毛发。
PAC
全年发生,通常程度较轻。
过敏性结膜炎
流行病学特征与市场
过敏性结膜炎
可以发生于任何人群,患者数量在常见眼病中位居首位。目前,世界上约有20%的人口受到某种形式的
过敏
的影响,其中高达40-60%的
过敏
患者有眼部症状。40%美国人罹患
过敏性结膜炎
,15%~20%日本人有
过敏性结膜炎
病史。在
过敏性结膜炎
分型方面,
季节性过敏性结膜炎
占美国
过敏性结膜炎
患者的90%以上,我国
常年性过敏性结膜炎
和
季节性过敏性结膜炎
占所有
过敏性结膜炎
患者的74%。REAEARCHANDMARKETS的相关市场研究预测,2021年的
过敏性结膜炎
市场容量约为24亿美元。由于快速城市化和过敏原数量的增加等因素,
过敏性结膜炎
的近年的患病率有所增加。另外,获取疾病信息的便捷程度提高了患者对疾病的认识,对各种OCT药物的销量产生积极影响。全球
结膜炎
治疗市场将在预测期内出现正增长,有望在2021-2028年期间增长约11亿美元,在预测期内以5.4%的复合年增长率增长。图3.
过敏性结膜炎
预估市场来源:RESEARCHANDMARKETS现有治疗药物
过敏性结膜炎
是一个诊断和治疗都不充分的健康问题,出现
过敏性结膜相关炎
症状很少主动就医,而大多数患者使用非处方药治疗。现有的
过敏性结膜炎
治疗药物主要作用于超敏反应的发病过程中的各个环节,以阻断眼部症状和体征的发生。目前推荐用于
过敏性结膜炎
的药物大致可分为六大类:抗组胺药、肥大细胞稳定剂、抗组胺药及肥大细胞稳定剂双效药物、糖皮质激素药物、免疫抑制剂及其他药物。抗组胺及肥大细胞稳定剂双效药物被认为是一线治疗,当症状无法控制时,可能考虑短期的局部类固醇治疗。免疫治疗可能提供症状的长期解决方案,当药物治疗不足或耐受不良时应考虑免疫治疗。表1.
过敏性结膜炎
的常用药物我国
过敏性结膜炎
诊断和治疗专家共识(2018年)来源:我国
过敏性结膜炎
诊断和治疗专家共识(2018年)近年来在对
眼部过敏
的认识和治疗方面取得了重要进展,使得大多数形式的
眼部过敏
能够被有效且安全地治疗。然而,目前该领域的需求仍未得到满足,例如最佳治疗剂量的标准化。新治疗机制的开发也值得期待,特别是在免疫调节和免疫治疗方面。临床阶段药物查询近五年在NCT登记开启的
过敏性结膜炎
相关临床试验,排除学校、医院及科研机构开展的研究,筛选到治疗
过敏性结膜炎
相关疾病的8个临床阶段药物。表2. 临床阶段
过敏性结膜炎
药物
Aldeyra
是一家处于临床阶段的生物技术公司,开发旨在治疗免疫介导疾病的创新疗法。反应性醛类物质(reactive aldehyde species,RASP)是与细胞生物分子共价结合、破坏其功能并激活促炎介质的活性分子。RASP由多种过程形成,包括脂质过氧化、酒精氧化、多胺和葡萄糖代谢,RASP在眼部和全身
炎症性疾病
中升高。Aldevra利用
RASP
为新型抗炎靶标,开发出了作为
RASP
小分子调节剂的
Reproxalap
,目前处于临床III期研究中。在INVIGORATE试验(NCT04207736)中,
Reproxalap
相对于对照在
眼瘙痒
和发红方面显示出统计学显着和临床相关的减少。再生元制药公司(Regeneron)是一家美国生物技术公司。在欧美,白桦树花粉影响了大约20%-30%的过敏人群,白桦树花粉含有混合的致敏和非致敏蛋白,其中
Bet v 1
是免疫优势和最丰富的致敏蛋白。
REGN5713-5714-5715
一种
Regeneron
开发的针对
Bet v 1
的多抗体疗法,目前处于临床III期研究阶段。该药物对
桦树过敏性鼻炎
患者的初始3期研究(NCT04709575)达到了其主要终点,
过敏性鼻炎
症状和药物评分的综合降低。该公司目前正在评估进一步的开发计划,包括在桦树花粉季节进行额外的第3阶段研究。
博士伦(Bausch + Lomb)
致力于保护和增强全世界数百万人的视力,其产品组合包括400多种产品,包括隐形眼镜,镜片护理产品,眼部护理产品,眼科药品,非处方产品以及眼科手术设备和仪器。
LUMIFY
(酒石酸溴莫尼定眼用溶液0.025%)是
博士伦
开发的一款使用低剂量酒石酸溴莫尼定非处方(OTC)滴眼液,用于治疗由于轻微刺激引起的眼部发红,2017年获得美国食品和药物管理局批准上市。目前
LUMIFY
(酒石酸溴莫尼定眼用溶液0.025%)和抗组胺药Alaway (富马酸酮替芬眼用溶液 0.035%)联合用于
过敏性结膜炎
的临床III期试验(NCT05579730、NCT05591755)正在进行中。
Ora Inc.
是一家提供全方位服务的全球性眼科临床研究和产品开发公司。
脾酪氨酸激酶(Syk)
是一种蛋白激酶,可以激活Fc受体(FcR)及B细胞受体(BCR)的细胞内信号级联反应,与
炎症
发生密切相关。
Ora
此前和
Portola
开发的高选择性
Syk
抑制剂PRT2761用于
眼科过敏性结膜炎
,抑制
Syk
可以阻止眼部过敏中肥大细胞的活化,目前处于临床II期研究阶段。该II期试验(NCT03320434)目的是评估两种浓度的
PRT-2761
作为局部眼用溶液治疗
急性和慢性过敏性结膜炎
体征和症状的有效性和安全性。
Vanda
是一家全球领先的生物制药公司,专注于创新疗法的开发和商业化,以解决高未满足的医疗需求,改善患者的生活。
囊性纤维化跨膜传导调节因子(CF transmembrane conductance regulator, CFTR)
的功能失常引起的氯离子和碳酸氢根转运异常,导致部分黏膜组织产生异常黏稠的黏液和分泌物。
VSJ-110
是
Vanda
开发的一种小分子
CFTR
激活剂,目前处于临床II期研究阶段,该II期研究(NCT04622345)将评估
VSJ-110
在眼部过敏情况中的急性抗炎作用,并将使用标准泪液产生评估来评估前分泌作用。
Biomay AG
是一家具有国际影响力的生物制药合同开发和制造组织(CDMO),他们开发了一种
Bet
v 1的低过敏性变体,称为BM14,目前处于临床I期研究阶段。BM14是通过将野生型
Bet v 1
序列中的五个氨基酸替换为 Mal d 1序列中的相应残基改造而成的,BM14诱导了强大的IgG免疫反应,有效地阻断了人类IgE与野生型过敏原的结合。Biomay开展了一项、双盲、安慰剂对照I期研究(NCT04912076),以确定
BM41
与安慰剂和标准皮下免疫疗法(作为开放对照)治疗桦树花粉引起的
中度至重度过敏性鼻炎
/
鼻结膜炎
患者相比的安全性、耐受性和免疫学作用。
Marinomed Biotech
是一家以科学为基础的生物技术公司,在全球销售治疗药物。他克索夫/MAM-1003-1是基于Marinosolv专有技术开发的
他克莫司
的滴眼液制剂。
他克莫司
是一种著名的钙调磷酸酶抑制剂,用于预防同种异体移植后的器官排斥反应、
皮肤慢性炎症
的局部治疗以及
春季角膜结膜炎
的局部治疗。公司开展的临床II期试验(NCT04532710)旨在测试Tacrosolv治疗
过敏性结膜炎
的有效性。
过敏
对象将用他克莫司水制剂治疗8天,在第1天和第8天,
过敏
患者将接受草花粉挑战4小时,并评估主观
过敏
症状,目前试验已经完成,具体临床结果暂未披露。
Allakos
是一家临床阶段的生物技术公司,开发针对
过敏
,
炎症
和增殖性疾病中免疫效应细胞上存在的免疫调节受体的抗体。
利仑替单抗(AK002)
是
Allakos
开发的一种靶向
Siglec-8
的研究性单克隆抗体,通过靶向抑制受体
Siglec-8
,利仑泰利单抗阻断多种
炎症
途径,目前处于I期临床研究中。一项在严重
过敏性结膜炎
患者中进行的I期临床(NCT03379311)结果显示,接受
AK002
治疗的患者报告
过敏性结膜炎
症状(ACS)评分的眼部症状中位改善了78%,医生使用眼部症状评分(OSS)评估的体征和症状的中位改善率为71%。在
特应性角膜结膜炎 (AKC)
、
常年性过敏性结膜炎 (PAC)
和
春季角膜结膜炎 (VKC)
的所有三种疾病亚型中都观察到
过敏性结膜炎
症状的类似改善。国内药企方面,根据统计,近五年在药物临床试验登记与信息公示平台登记的相关临床试验共20项。除
武汉益承生物
的伊匹乌肽滴眼液外,其余均为仿制药一致性评价试验。具体信息如下表。伊匹乌肽滴眼液为
武汉益承生物
开发的化药1类新药,是
PI3K
亚型成员
p55PIK
的特异抑制剂,目前处于临床II期研究中。根据公司披露信息,
伊匹乌肽
可以通过多种效应机制治疗
炎症
疾病:抑制
炎症
参与细胞增殖;抑制
炎症
过程中起重要作用的NF-κB活化信号转导机制,抑制
炎症
介质的产生和分泌;调节
炎症
过程,减缓
炎症
细胞的聚集和侵润;抑制发炎部位新生血管生成。此外,2020年7月,
兆科眼科
宣布与
IACTA
就两款产品(用于
干眼症
的IC 265和用于
过敏性结膜炎
的IC 270)签订明确授权协议。
IACTA
独家授权
兆科眼科
在大中华区及若干东南亚国家开发、制造、使用、注册、分销、销售、要约销售、已销售、进口、出口及以其他方式商业化IC-270。
IC 265
是一种高度强效和选择性的
Syk激酶
抑制剂,可发挥广泛抗炎的作用。
IC 270
是针对
过敏性结膜炎
而开发的复方制剂(
IC265
+抗组胺药)。
兆科眼科
计划于2023年开始III期临床试验并于2024年向国家药监局提交新药申请。
小结-过敏性结膜炎
可以发生于任何人群,患者数量在常见眼病中位居首位,其中
季节性过敏性结膜炎
及
常年性过敏性结膜炎
是
过敏性结膜炎
最常见的临床表现形式。-近年来在对
眼部过敏
的认识和治疗方面取得了重要进展,使得大多数形式的
眼部过敏
能够被有效且安全地治疗。然而,目前该领域的需求仍未得到满足。-
过敏性结膜炎
新治疗机制的开发主要集中于免疫调节和免疫治疗方面,海外有8种药物处于临床开发阶段。国内方面,
武汉益承生物
开发的伊匹乌肽滴眼液处于临床II期研究中,
兆科眼科
与
IACTA
合作开发的IC 270计划于2023年开始III期临床试验并于2024年向国家药监局提交新药申请。参考来源中华医学会眼科学分会角膜病学组. 我国过敏性结膜炎诊断和治疗专家共识(2018年) [J]. 中华眼科杂志,2018,54(6 ): 409-414.[1] Villegas BV, Benitez-Del-Castillo JM. Current Knowledge in Allergic Conjunctivitis. Turk J Ophthalmol. 2021 Feb 25;51(1):45-54. doi: 10.4274/tjo.galenos.2020.11456.👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
Allakos, Inc.
Vanda Pharmaceuticals, Inc.
Biomay AG
[+9]
适应症
结膜炎
角膜炎
过敏
[+11]
靶点
IgE
HHAT
Bet v 1
[+6]
药物
Reproxalap
REGN5713-5714-5715
酒石酸溴莫尼定
[+8]
标准版
¥
16800
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