PD-1的好搭档！SHP2抑制剂作用于巨噬细胞增强免疫

2023-02-12

免疫疗法细胞疗法

PD-1抗体药物上市后，仍有大部分肿瘤患者对其响应不佳或很快产生耐药。部分原因在于患者的肿瘤组织中无明显的T细胞浸润或存在大量的免疫抑制性巨噬细胞，是所谓的“冷肿瘤”。将“冷肿瘤”转变成免疫反应活跃的“热肿瘤”，是提高PD-1疗效的重要途经。虽然人们一直在努力寻找可与PD-1联用的新肿瘤免疫靶点，但是近年来备受关注的LAG3、TIGIT等都没有迎来预期中的进展。美国哈佛医学院研究组 2022年12 月在《Nature Immunology》杂志发表了一篇题为“SHP2 and PD-1-SHP2 signaling regulate myeloid cell differentiation and antitumor responses”的论文，揭示特异抑制髓系细胞（或巨噬细胞）SHP2活性可激活肿瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”。这让SHP2抑制剂与PD-1联合治疗未来充满无限可能。1SHP2在肿瘤免疫中的多重作用肿瘤免疫微环境主要由肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞、胞外基质和微血管等组成。浸润到肿瘤微环境的免疫细胞群主要包括两类：淋巴细胞，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK）等；髓系细胞，包括髓系源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、树突状细胞等。SHP2除在肿瘤细胞中表达，直接促进癌细胞的增殖和存活外，还表达于多种免疫细胞中，导致免疫抑制性微环境。SHP2不仅处于T细胞PD-1通路下游，抑制T细胞的抗肿瘤功能；也处于巨噬细胞CSF1R通路下游，促进肿瘤微环境中的免疫抑制；此外SHP2也表达在NK细胞中参与免疫抑制。因此SHP2是重要的免疫治疗靶点。图表 1 图片来自DOI:10.5772/INTECHOPEN.726482从T细胞到巨噬细胞SHP2抑制剂增强肿瘤免疫的新发现SHP2最早被发现定位于T细胞中的PD-1下游，因此初期认为SHP2抑制剂主要作用于T细胞。诺华2021年在Nature旗下《Scientific Reports》发表了一项研究成果，显示SHP2抑制剂增强T淋巴细胞的增殖和活化过程，改善肿瘤微环境内的抗肿瘤免疫功能。近两年越来越多研究表明SHP2抑制剂增强肿瘤免疫的途径不限于T细胞。诺华研究组的实验表明，SHP2抑制剂直接抑制巨噬细胞的分化成熟和肿瘤浸润，同时抑制巨噬细胞的M2极化（M2巨噬细胞具有免疫抑制性功能），进而改善肿瘤免疫微环境。美国哈佛医学院的研究成果进一步证实了抑制巨噬细胞内SHP2活性产生明显抗肿瘤作用。综上，SHP2抑制剂不仅可促进T淋巴细胞功能，还能直接抑制巨噬细胞，从整体上更全面地改善肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤生长。3SHP2抑制剂与PD-1联用未来可期通过同时作用于T细胞和巨噬细胞，最大化激活抗肿瘤免疫反应，SHP2抑制剂可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，进一步提高PD-1疗效，并克服PD-1耐药。纵观全球研发SHP2抑制剂的企业，无论是Revolution、罗氏、诺华，还是本土公司加科思，都在积极开展SHP2抑制剂与PD-L1/PD-1抗体的联合用药试验，作为“后PD-1”时代新的治疗策略。如下表所示，截止2022年12月，共有8款SHP2抑制剂联合PD-L1/PD-1抗体临床研究正在进行中。加科思是全球第二家，也是国内最早进行SHP2抑制剂临床研究的公司，其两款SHP2抑制剂（JAB-3068和JAB-3312）在前期积累充分单药研究数据的基础上，正分别与PD-1抗体特瑞普利单抗 PD-1抗体特瑞普利单抗和Pembrolizumab开展联合用药的临床研究。目标人群包括既往未进行过免疫治疗以及既往免疫治疗耐药的患者，并在部分实体瘤中初步观察到了良好的疗效数据。公司NCT登记号SHP2抑制剂PD-1/PD-L1抗体目标适应症试验分期诺华NCT04000529TNO155Spartalizumab晚期实体瘤1期加科思NCT04721223JAB-3068特瑞普利单抗晚期实体瘤1/2期NCT04720976JAB-3312Pembrolizumab 晚期实体瘤1/2期RevolutionNCT04418661RMC4630Pembrolizumab晚期实体瘤1/2期罗氏（基因泰克）NCT05487235GDC-1971Atezolizumab晚期实体瘤1期联拓生物NCT05375084BBP-398NivolumabKRAS突变的晚期NSCLC1期歌斐木生物NCT05505877BR790替雷利珠单抗晚期实体瘤1/2期ERASCANCT04670679ERAS601Pembrolizumab 晚期实体瘤1期总之，相对于T细胞免疫检查点抑制剂（如LAG3、TIGIT抗体），SHP2抑制剂也可靶向巨噬细胞，具有更广泛和强烈的免疫调节作用，有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。SHP2抑制剂与PD-1联用的临床前基础研究数据振奋人心，临床开发也值得期待。参考资料：1.Laura Strauss et al. Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity. Science Immunology, 2020, doi:10.1126/sciimmunol.aay1863.2.Anthos Christofides et al. SHP-2 and PD-1-SHP-2 signaling regulate myeloid cell differentiation and antitumor responses. Nat Immunol. 2023,doi: 10.1038/s41590-022-01385-x.3.Sebastien Jaillon et al. Neutrophil diversity and plasticity in tumour progression and therapy. Nat Rev Cancer. 2020, doi: 10.1038/s41568-020-0281-y.在抗体圈微信公众号回复“JPM23”可下载60 家药企PPT合集。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。