CD8+ T细胞通过炎症驱动大脑衰老

2023-01-26

临床1期

大脑中枢神经系统(CNS)衰老的表现之一是功能退化，即神经退行性变化。虽然神经退行性衰老的过程受到许多因素的影响，不过其表现通常包括白质体积和功能下降。CD8+ T细胞与神经退行性变化的关系在MCI和AD中，CD8+ T++EMRA细胞与认知存在负相关，与其中Tcm和Tem的占比正相关。Nature 577, 399–404 (2020). 轴突-髓鞘单位和突触末端是最容易受到衰老相关恶化影响的神经结构。通常先天免疫细胞浸润较多。在周围神经系统的衰老过程中，巨噬细胞是髓鞘纤维和运动终板结构和功能下降的主要驱动因素。在中枢神经系统的衰老过程中，小胶质细胞促进髓鞘轴突和突触的损伤，发展处更具炎症性的表型。表现为：大脑内促炎细胞因子增加，小胶质细胞上炎症受体的表达增加。同时还能够翻译和传播在外周启动的炎症信号。白质中的CD8 + T细胞主要包括：CD62L+ CX3CR1-中央记忆型T细胞(Tcm)：高表达IL7R，大部分低表达PD-1。CD62L-CX3CR1+ T细胞(Teff)；剩余的CD62L- CX3CR1-细胞：大多数是IL7R+CD103-细胞，部分为IL7R-CD103-和IL7R+CD103+。其中的组织驻留记忆T细胞：均表达CD69。40%的CD8+ T细胞表达PD-1，32%的CD8+ T细胞表达LAG-3。在衰老过程中，CD8 + CNS相关T细胞上的PD-1表达增加。细胞毒性CD8+ Teff是疾病的触发因素之一。在空间上，其与并列结节，前瞻性损伤部位相关；与M1极化小胶质细胞相互作用。M1极化小胶质细胞不仅产生促炎剂，而且通过骨髓细胞识别分子和促炎激活标志物Sn抑制CD8+ CD122+ Treg细胞。诱导少突胶质细胞的反应性和损失。少突胶质细胞(oligodendrocyte)作为髓鞘的主要组成部分，其丢失会导致神经元功能障碍，引起MS等疾病，在大脑缓慢衰老或者自身免疫攻击的过程中，少突胶质细胞会被消除。靶向老年人CD8+ CNST细胞可能会减轻与衰老相关的大脑结构和功能下降。其具体表现包括：CD8+ T细胞以TCR和颗粒酶B依赖的方式驱动轴突变性。小鼠模型显示全身炎症可以促进衰老中枢神经系统中CD8+ T细胞驱动的轴索变性。老年大脑中CD3+ T细胞几乎只存在于白质中，富集在侧脑室附近的区域。白质富含髓鞘与神经元轴突，对神经元连接至关重要。Glia. 2017 Sep;65(9):1407-1422.CD8+ T细胞引发的炎症连锁反应是这些神经退行性变化的主要驱动因素。在衰老大脑中，T细胞和DC通过上调反应性星形胶质细胞和小胶质细胞来促进一般的炎症表现。B细胞和肥大细胞则不会导致这种炎症反应。目前认为，CD8+ T细胞通过IFN-γ诱导IFN反应性小胶质细胞来引发神经退行，在脑室下区神经源性小生境内驱动IFN信号传导。衰老白质中，IFN反应性少突胶质细胞(STAT1+ CC1+)更明显地定位在CD8+ T附近，反之亦然。与Serpin3n+CC1+少突胶质细胞形成对比。Nat Neurosci. 2022 Nov;25(11):1446-1457.衰老大脑中，CD8+ 细胞毒性T细胞是IFN-γ的主要来源。IFN-γ对少突胶质细胞、小胶质细胞和神经元干细胞有直接作用。因此，CD8+ T细胞可能参与杀死少突胶质细胞并靶向轴突连接。IFN-γ介导极化的小胶质细胞促进对少突胶质细胞的杀伤。由活化小胶质细胞和活性星形胶质细胞启动的其他机制将产生其他促炎细胞因子(例如，TNF，IL-1β， IL-6, IL-12和IL-23)。不过其导致神经退行性变的具体机制尚不明确。不过目前尚不能排除其他IFN是否也有类似贡献。同时浸润的CD8+ T细胞同时也分泌TNF和MCP-1/CCL2等。Nat Immunol 24, 12–13 (2023).因此可以认为，IFN反应性少突胶质细胞在衰老白质中积极招募促炎小胶质细胞作为效应细胞。CD8 T细胞数量与小胶质细胞促炎功能降低之间存在正相关。衰老小胶质细胞促炎反过来重编程促进浸润：通过对TCRvβ库使用情况的分析表明，外周CD8+ T细胞进入中枢神经系统的过程很可能是随机的。目前认为衰老的小胶质细胞能够改变其表型以促进浸润。小鼠模型中：老年小胶质细胞释放趋化因子CCL3以募集外周CD8+ 记忆T细胞。此外，老年小胶质细胞向促炎状态转变，释放TNF-α上调VCAM1和ICAM1在脑静脉内皮细胞中的表达，从而促进外周T细胞经内皮迁移。体外显示，消耗小胶质细胞或阻断CCL3可以部分减少老年脑切片招募的CD8 T细胞的数量。人体中：体外实验表明，当用老年人的脑脊液治疗时，人小胶质细胞也会转变为趋化表型。Immun Ageing 19, 34 (2022).小结谈到大脑衰老和神经退行性变化，近年来最受关注的尤属阿尔茨海默症。FDA通过两款受到争议的抗体疗法，或许也说明还是具有紧迫的未满足临床需求和一定的商业化价值。CTL和慢性炎症在很多疾病中均有出现，不知道是否能够提供一种更普适的思路，甚至通过善用“旧药”等以达到改善目的。参考文献：1.Liston, A., Yshii, L. T cells drive aging of the brain. Nat Immunol 24, 12–13 (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41590-022-01390-02.Kaya T, et al. CD8+ T cells induce interferon-responsive oligodendrocytes and microglia in white matter aging. Nat Neurosci. 2022 Nov;25(11):1446-1457. doi: 10.1038/s41593-022-01183-6. Epub 2022 Oct 24. PMID: 36280798; PMCID: PMC9630119.3.Zhang, X., Wang, R., Chen, H. et al. Aged microglia promote peripheral T cell infiltration by reprogramming the microenvironment of neurogenic niches. Immun Ageing 19, 34 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12979-022-00289-64.Norden DM, Godbout JP. Review: microglia of the aged brain: primed to be activated and resistant to regulation. Neuropathol Appl Neurobiol. 2013 Feb;39(1):19-34. doi: 10.1111/j.1365-2990.2012.01306.x. PMID: 23039106; PMCID: PMC3553257.5.Groh J, Martini R. Neuroinflammation as modifier of genetically caused neurological disorders of the central nervous system: Understanding pathogenesis and chances for treatment. Glia. 2017 Sep;65(9):1407-1422. doi: 10.1002/glia.23162. Epub 2017 Jun 1. PMID: 28568966.6.Stichel CC, Luebbert H. Inflammatory processes in the aging mouse brain: participation of dendritic cells and T-cells. Neurobiol Aging. 2007 Oct;28(10):1507-21. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2006.07.022. Epub 2006 Sep 7. PMID: 16959379.7.Ritzel RM, Crapser J. Age-Associated Resident Memory CD8 T Cells in the Central Nervous System Are Primed To Potentiate Inflammation after Ischemic Brain Injury. J Immunol. 2016 Apr 15;196(8):3318-30. doi: 10.4049/jimmunol.1502021. Epub 2016 Mar 9. PMID: 26962232; PMCID: PMC4868658.8.Groh, J., Knöpper, K., Arampatzi, P. et al. Accumulation of cytotoxic T cells in the aged CNS leads to axon degeneration and contributes to cognitive and motor decline. Nat Aging 1, 357–367 (2021). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43587-021-00049-z9.Gate, D., Saligrama, N., Leventhal, O. et al. Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease. Nature 577, 399–404 (2020). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-019-1895-7近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍ 点亮在看，传递信息♥