新药项目立项，可以犯几次错？

2023-07-28

临床1期临床3期临床结果ASCO会议临床终止

新药项目主动终止，对企业来说，可谓壮士断腕。胜者先胜而后求战，败者先战而后求胜。这句话对于“投资大、风险高、周期长”的新药项目立项和开发尤其重要。近年来，因研发战略调整、市场竞争、临床效果等原因主动终止的新药项目屡见不鲜。01国内「主动终止」临床项目分析根据《中国临床药理学杂志》中《我国主动终止药物临床试验情况分析》一文对国内新药注册研究分析，统计结果如下（截至2021年底）：1）我国药物临床试验登记与信息公示平台共登记15602项药物临床试验，其中试验状态为主动终止的临床试验共计198项，约占总登记项目的1.3%；2）从试验分期来看：生物等效性试验67项（占比33.8%），其后依次是Ⅲ期52项（占比26.3%），Ⅰ期41项（占比20.7%），Ⅱ期23项（占比11.6%），Ⅳ期7项（占比3.5%）；3）主动终止的原因主要有：申办者研发战略调整46项（占比23.2%）；临床试验失败43项（占比21.7%）；试验方案设计有误，需要变更方案31项（占比15.6%）；试验入组困难20项（占比10.1%）；试验不满足药品监管政策或监管政策调整15项（占比7.5%）；登记信息有误或修改参研机构信息15项（占比7.5%）；已有数据结果提前达到统计分析目标9项（占比4.5%）；安全性原因8项（占比4.0%）。通过上述统计分析可以看出，申办者研发战略调整，是主动终止项目的主要原因之一，而研发战略调整的主要基础假设即为未来市场走向。基于此，本文将以案例为基础与各位同仁探讨分析。02案例分析歌礼制药：终止ASC06和ASC09项目研发2023年6月14日，歌礼制药通过《关于二零二二年度资产减值拨备；业务更新；及所得款项用途变更的补充公告》，公开了ASC06和ASC09两个品种终止开发的消息。图1 歌礼制药公告图片来源：歌礼官网ASC06是歌礼用于治疗肝癌的候选药物，早在2018年，歌礼计划把ASC06开发为通过使用RNA干扰递送技术治疗肝癌的首个系统性递送治疗药物。但基于竞品相继取得重大进展而ASC06技术特点相对过时，可能无法达到预期的市场竞争优势，歌礼计划开发另一品种ASC61（一种PD-L1口服小分子抑制剂）来取代ASC06，并将研发资源进行重置分配到ASC61项目。截止2023年6月，ASC06已由其许可人Alnylam Pharmaceuticals,Inc于美国完成了I期临床，但尚未在中国进行IND注册申请。ASC09是一种HIV蛋白酶抑制剂候选药物，临床用于治疗HIV1型感染，同适应症的替代产品（HIV融合抑制剂）已在中国推出上市并成为主流。尽管ASC09是同类最佳的HIV蛋白酶抑制剂，但融合抑制剂较蛋白酶抑制剂总体上表现出更佳的有效性、安全性和耐药性。ASC09不再有临床优势和市场竞争优势，歌礼决定终止ASC09的开发。该品种全球最高阶段为临床II期，中国为临床I期。图2 歌礼主要管线产品最新状况（公告日期）图片来源：歌礼官网综上可以看到，ASC06和ASC09两个项目虽然适应症不同、技术不同，但项目终止的原因都是现有品种所在技术领域自身的天花板所致。即使最终上市，未来市场兑现的风险系数也可以预见。其次，虽然公司管线已进行适应症聚焦，但产品数量及层次仍然较丰富，尤其是临床项目。ASC06和ASC09的开发势必牵扯过多资源，适时砍掉无可厚非。再者，创新药项目门槛正在快速提高，立项阶段的“弱势竞争”，已几乎变成了当下资本市场的不可兑现。项目立项以及立项阶段的环境分析是关键。03案例分析沃森生物子公司：终止重组EV71疫苗研发2022年6月，云南沃森生物发布公告称，经公司和上海泽润详细论证，决定终止重组EV71疫苗的临床研究工作。图3 沃森生物公告图片来源：沃森生物沃森生物控股子公司上海泽润生物科技有限公司研发的重组肠道病毒71型病毒样颗粒疫苗（毕赤酵母）（即重组EV71疫苗）于2019年6月收到国家药品监督管理局批准的《临床试验通知书》，后上海泽润针对本疫苗的临床开展了相关研究工作，主要用于预防因EV71病毒感染导致的手足口病。根据国内手足口病流行趋势的演变情况，近年来，我国手足口病发病率呈现下降趋势，在某些地方的特定时期内，柯萨奇病毒A16型（CA16）、A6型和A10型已逐渐成为手足口病的主要致病毒株。重组EV71疫苗对于上述引起手足口病的病原体CA16、CA6和CA10不具有预防作用，继续研发单价的重组EV71疫苗的经济效益和社会效益逐渐降低。同时，目前国内已有三家EV71灭活疫苗获批上市，还有多家企业在研，该产品未来的市场竞争激烈。图4 国内EV71疫苗上市企业图片来源：药智数据公告发布时，上海泽润正值多个产品陆续进入临床研究的关键时期。据悉，上海泽润调整产品整体战略，将集中优势资源推进双价HPV疫苗WHO PQ预认证、9价HPV疫苗临床研究、重组新冠疫苗海内外临床研究等，决定终止重组EV71疫苗的临床研究工作。图5 上海泽润公开的在研项目图片来源：上海泽润官网重组EV71疫苗的临床获批时间为2019年。2016年我国发布的《肠道病毒71型灭活疫苗使用技术指南》显示，2008-2015年全国实验室诊断病例中，EV71、CV-A16和其他肠道病毒阳性比例分别为44%、25%和31%；轻症、重症和死亡等不同严重程度病例中EV71构成比分别为40%、74%和93%。重组EV71疫苗项目终止公告指出“柯萨奇病毒A16型（CA16）、A6型和A10型已逐渐成为手足口病的主要致病毒株”，即流行病学发生了一定的变化。其次，2019年12月之后，新冠疫情全球爆发，人们的生活习惯因口罩发生了变化，流行病学进一步伴发生变化。2019年至今，国内创新药雨后春笋般的研发势头，也导致资本市场行为发生了变化。再者，现有市场已有3家上市品种及众多在研竞品…04结语因战略调整、市场原因最终导致项目终止，上述2个案例仅仅是冰山一角。歌礼、沃森在国内新药研发行业中的地位可圈可点，尚且要面对主动终止项目的艰难抉择，更何况很多初创公司的无奈。遵循科学规律、回归药物研发本源，临床优势是新药项目真正的试金石。目前国内新药市场已基本回归产品自身的好坏。由果溯因，项目之所以市场前景差，更多的是立项之初很多事情没有想清楚，疏于对新药项目的顶层设计、环境分析，从而导致后期临床巨额投入过程中的前景渺茫、骑虎难下、壮士断腕...上述2个案例，一定程度上算得上是成熟项目，立项之初已具备较丰富的确定性。而今，随着新药赛道的卷，以及国内Better和FIC的要求，很多项目在立项之初，将面临更多的不确定性。对于这种不确定性的判断，不仅依靠项目负责人的眼光，也需要对众多假设进行预判，以及时止损。老树发新枝已经很难，如何寻找解决临床问题、获得临床优势、赢得未来市场的新药，将是项目研发人员的未来路...参考资料：中国临床药理学杂志第38卷第22期2022年11月(总第372期).DOI:10.13699/j.cnki.10 01－6821.2022.22.025声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | summer转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦