Hand, Foot and Mouth Disease

2024年合计报告甲乙丙类传染病1736.4万例，相比2023年报告的1780.5万例略有下降。然而这一下降趋势主要由于流感报告病例的减少导致：2023年全年报告流感病例高达1278万例，2024年全年报告流感病例为859万例（2024年的流感季直到12月才到来）。 其他传统传染性疾病有抬头迹象：百日咳增长11倍报告病例超49万例，乙型肝炎增长50%+报告病例超163万例，甲肝、戊肝、麻疹、风疹、流行性脑脊髓膜炎等报告病例也均呈现较为明显的增长态势。 此外，包括诺如、轮状病毒等在内的其他感染性腹泻增长超30%，报告病例超150万例。登革热、猴痘等境外流行传染病也均有较为明显的增长，输入压力增大。 传染性疾病排名情况 乙类传染病TOP5的依次为：乙型肝炎（1635717）、肺结核（702565）、梅毒（674184）、百日咳（494321）、淋病（104160）。 相比2023年涨幅TOP5的传染性疾病依次为：百日咳（1102.0%）、猩红热（161.1%）、麻疹（134.8%）、新生儿破伤风（76.2%）、乙型肝炎（55.3%）、流行性脑脊髓膜炎（50%）。 相比2023年降幅最大的传染性疾病TOP5依次为：流行性乙脑（-28.8%）、流行性出血热（-15.0%）、伤寒和副伤寒（-12.5%）、艾滋病（-6.0%）和流行性腮腺炎（-5.4%）。结合之下可以看到，2024年乙类传染病上升明显。 丙类传染病TOP5的依次为：流行性感冒（8588661）、其他感染性腹泻（1532164）、手足口病（1058797）、流行性腮腺炎（86364）、急性出血性结膜炎（27018）。 丙类传染病中，相比2023年增幅最大的传染性疾病为风疹（411.3%）和其他感染性腹泻（31.5%），而流行性感冒和手足口病则降幅较大（＞30%）。     病毒性肝炎疫苗 甲型肝炎：2024年报告病例1.4万例同比增长24%，但该数字与2020年报告病例数（1.48万例）基本持平，整体趋势仍呈下降趋势。因此，应重点关注病例数异常增长地区的情况，并对易感人群进行甲肝疫苗补种。 乙型肝炎：可能得益于乙型肝炎筛查覆盖率的提高，比如2023年发布了《乙型肝炎全人群管理专家共识（2023）》。因此，需要继续扩大乙肝筛查和识别工作，并加强对高风险人群的疫苗查漏补种工作。 戊型肝炎：2022年、2023年陆续发布戊型肝炎的防治共识和筛查管理共识，可能得益于临床对戊型肝炎的重视以及筛查率和诊断率的逐步提高，戊型肝炎报告病例数有明显上升，死亡病例数也翻了一番。因此，应加强对重点高风险人群的疫苗科普宣传和接种工作。 百白破疫苗 百日咳激增成为大流行后中国一个较为突出的公共卫生问题，有研究称可能由于免疫负债的影响。由于观察到百日咳激增的现象，国家疾控局已于2024年末更新了百白破和白破疫苗的接种程序。 麻腮风疫苗 2024年显著增加的麻疹病例可能造成一种担忧：中国是否正与国际对轨（欧美国家），存在着麻疹疫情复燃的危险信号。目前尚不清楚是否由于疫苗犹豫所致接种率下降，应加强应急响应和重点人群的含麻成分疫苗的接种和补种工作。此外，风疹病例也有明显增加。 流行性脑膜炎疫苗 既往我国脑膜炎流行防控工作较为出色，始终处于低流行态势，然而2024年青海两少年脑膜炎死亡事件让脑膜炎重新进入大众视野。 或许由于脑膜炎流行菌株的结构变化导致疫苗效果出现下滑，全国脑膜炎病例增长到135例。覆盖更多血清型、更长效的蛋白成分的多价脑膜炎疫苗，未来前景广阔。     结核病预防制品 我国是结核病大国，或许由于大流行后免疫负债的影响以及筛查、诊断率的提升，2024年相比2023年报告病例增长近10万例。面对肺结核增长态势，2024年末国家多部门已发布《全国结核病防治规划（2024—2030年）》，强调筛查、疫苗预防和预防性治疗多措并举实现规划目标。 流感、手足口病、其他感染性腹泻 尽管流感报告病例数相比2023年下降幅度较大，但仍然高达800多万例，超过既往报告病例数。尤其是进入12月以来，报告病例从11月的16余万例激增近10倍达到150余万例。可能由于流感季延迟所致，应当心春节期间的持续发力。 既往观察显示，手足口病存在波动式下降的趋势，但作为报告超百万例的传染病仍然值得关注，目前我国针对更多病毒的多价手足口病疫苗也在加快布局中。 感染性腹泻所致病例有明显上升，可能主要归因于诺如病毒和轮状病毒。我国目前已经有3款轮状病毒疫苗上市，多价诺如病毒疫苗也在积极研发推进中，市场前景乐观。 新型疫苗（登革热、艾滋病、梅毒等） 登革热病例的增加，可能受到大流行结束后对外交流的增加，尤其是拉非地区是登革热的高流行区。我国登革热报告病例的增加，主要是由于广东省的报告病例的增加。 比如2024年12月，国家疾控中心报告的登革热病例为442例，广东省报告的登革热病例就达到了342例，约占到了全国的80%。 国家疾控局和海关总署于2024年12月30日发布了《关于公布监测传染病目录的公告》，要求对登革热、猴痘等疾病加强监测。目前全球有两款现役的登革热疫苗，国内尚未上市登革热疫苗。作为国际旅行者，有必要进行疫苗接种。 艾滋病、梅毒等性传播疾病的报告病例数也较高，相关疫苗的开发仍在进行中。吉利德于2024年研发成功上市了HIV的预防性药物，在临床试验中具有较高保护率，为艾滋病的防控提供了新武器。    参考资料：         中国疾病预防控制中心官网(健康数据).全国法定传染病疫情概况,2024. 乙型肝炎全人群管理专家共识（2023）[J].中华临床感染病杂志, 2024,17(1) : 1-13. 中国戊型病毒性肝炎院内筛查管理流程专家共识（2023年版）[J].中华检验医学杂志, 2023,46(6) : 558-565. 国家疾控局.关于国家免疫规划百白破疫苗和白破疫苗免疫程序调整相关工作的通知(国疾控卫免发〔2024〕20号).2024-12-25.   国家疾控局等.关于印发《全国结核病防治规划（2024—2030年）》的通知(国疾控传防发〔2024〕19号).2024-11-28. 中国脑膜炎球菌疫苗预防接种专家共识（2023年版）[J].中国预防医学杂志,2023. 2011-2018年中国手足口病发病的时空特征及影响因素研究[J]. 中华流行病学杂志, 2022, 43(10): 1562-1567 广东省疾病预防控制局公布2024年12月全省法定传染病疫情概况.2025-1-10. 国家疾控局，海关总署.关于公布监测传染病目录的公告(2024年第3号).2024-12-30. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

A族肠道病毒(EV-A)包含25种血清型，可引起多种疾病，包括手足口病、咽峡炎、心肌炎、脑炎、无菌性脑膜炎和急性弛缓性麻痹，甚至死亡。据报道，EV-A成员柯萨奇病毒CVA2、CVA3、CVA4、CVA5、CVA6、CVA10和CVA12使用KREMEN1 (KRM1)蛋白作为细胞受体。然而，KRM1受体广谱识别这七种肠道病毒的分子基础仍然不清楚。 近期，上海市重大传染病和生物安全研究院张超课题组在微生物学国际高水平期刊mBio在线发表了题为“Completely conserved VP2 residue K140 of KREMEN1-dependent enteroviruses is critical for virus-receptor interactions and viral infection”的研究性论文。该研究报道了VP2残基K140在所有依赖KRM1受体的肠道病毒中均完全保守，并在病毒受体结合和病毒感染中发挥至关重要的作用。 张超课题组在2023年的研究揭示过VP2残基N142（命名为N2142）对于CVA10结合KRM1受体和感染非常重要（PLOS Pathogens, 2023）。N2142在CVA2、CVA4和CVA6病毒中高度保守，而在CVA3、CVA5和CVA12中则为其他氨基酸（T、S或Q）（图 1A）。因此，仅凭N2142残基不足以解释为什么这么多种肠道病毒可以共用一种受体蛋白KRM1。之前发现的不足，促使其课题组进一步研究其他可能的分子机制。 在本研究中，研究者首先通过结构分析，发现VP2蛋白的EF loop，特别该loop的N2138到E2143位残基，是CVA10病毒与KRM1受体密切接触的关键区域之一（图1B-C）。利用CVA10的感染性克隆，对该区域的残基进行丙氨酸突变扫描，在293T细胞中拯救病毒，然后在RD细胞中扩增一代，并测定滴度。野生型（WT）CVA10以及突变体N2138A、T2139A、P2141A和E2143A均成功拯救，并得到测序证实，这些突变病毒仍对可溶性受体蛋白hKRM1-Fc的中和高度敏感（图1D），提示这些位点对于CVA10感染和受体结合而言可能不重要。然而，对于K2140A突变体，在RD细胞中未检测到明显的细胞病变和病毒滴度（图1D）。这些结果表明VP2残基K140 （K2140）可能是CVA10感染的关键残基。 K2140A突变似乎对CVA10有害。由于残基K2140位于病毒表面，高度暴露，该位置的突变可能会影响病毒的吸附和进入，而不是病毒的复制、组装和释放。因此，提出了一个假设：K2140A突变体已在转染的293T细胞中得到拯救，但293T拯救出的突变病毒可能无法有效结合和感染RD细胞，导致RD没有出现病变和病毒滴度。为了验证该假设，对感染性克隆质粒转染的HEK 293T细胞的上清液直接进行检测，去掉RD细胞扩增步骤。从转染的293T细胞培养上清（1L体积）中成功纯化出了CVA10-WT和CVA10-K2140A突变体的成熟病毒颗粒，并得到负染电镜的证实（图1E-F）。 细胞吸附实验证明K2140A突变会显著降低CVA10病毒对RD细胞表面的结合能力（图1G）。与之一致的是，受体结合ELISA实验证明K2140A突变可使CVA10与KRM1受体蛋白的结合活性丧失（图1H）。乳鼠感染实验证明K2140A突变可以显著降低CVA10对小鼠的致病力 (图1I)。综上，这些结果表明残基K2140不仅在CVA10的受体识别、细胞吸附和病毒感染中起着至关重要的作用，而且在CVA10对小鼠的毒力中也发挥关键作用。 为了进一步测试2140位的K残基是否是CVA10感染所必需的，利用CVA10感染性克隆质粒对2140位进行饱和式突变分析，用各种其他氨基酸取代K2140。转染293T细胞拯救，然后在RD细胞中扩增，测定滴度并测序。如图1J-K所示，只有CVA10-K2140R突变病毒成功拯救，并且遗传稳定，但K2140R病毒的滴度和受体结合活性明显低于野生型病毒。而其余突变体要么没有病毒滴度，要么产生回复突变。因此饱和式突变分析证明了2140位Lys残基在CVA10感染中的重要性。 图1. VP2 残基K140（K2140）在CVA10病毒的受体识别、病毒感染和小鼠体内致病力中发挥了不可或缺的作用。 据报道，除CVA10外，多种其他肠道病毒，包括CVA2、CVA3、CVA4、CVA5、CVA6和CVA12，也使用KRM1蛋白作为受体。为了评估这些肠道病毒中K2140残基的保守性，从NCBI数据库下载了所有VP2蛋白序列并进行了比对。分析发现K2140残基在所有依赖KRM1的肠道病毒型别中完全保守（图2A）。 接下来研究了残基K2140是否在其他使用KRM1的肠道病毒感染中发挥关键作用。近年来，CVA6已成为全球手足口病疫情的主要病原体。因此首先探究了K2140突变对CVA6感染的影响。将K2140A和K2140R突变分别引入之前报道过的CVA6感染性克隆中，进行病毒拯救。如图2C显示，RD细胞中未检测到CVA6-K2140A突变体的病毒滴度。此外，扩增CVA6-K2140R的尝试也失败了，因为在细胞培养中发生了回复突变。这些结果表明K2140残基是CVA6感染所必需的。 为了评估残基K2140在CVA2、CVA3、CVA4、CVA5和CVA12感染中的作用，全基因合成了这些病毒的原型株的感染性克隆质粒并尝试拯救这些病毒。CVA4和CVA12的原型株拯救需要在RD细胞上连续传代多次后方能出现明显的细胞病变和病毒滴度。而CVA2、CVA3和CVA5的原型株拯救即使多次传代后仍未观察到细胞病变和病毒滴度。为克服这一困难，研究者开发了一种新的高效的方法来快速拯救肠道病毒，即用其他肠道病毒的开放阅读框 (ORF) 替换CVA10感染性克隆中的ORF（图2B）。注意：其他病毒的ORF片段需要通过反转录PCR从经过细胞适应的高滴度的病毒毒株中获得。用这种新方法成功拯救了CVA2、CVA3、CVA4、CVA5和CVA12病毒，在RD细胞中仅需扩增一代便可产生明显的细胞病变和滴度（图2C）。在这些病毒的感染性克隆中分别引入K2140A和K2140R突变，结果发现这些突变病毒要么没有病毒滴度，要么产生回复突变。综上所述，这些结果证明了K2140残基在所有依赖KRM1的肠道病毒型别的感染中都发挥重要的作用。 此外，不同EV-A血清型病毒的序列比对显示K2140残基在CVA8病毒中也是保守的（图1A，2A）。利用上述嵌合策略构建了CVA8的感染性克隆质粒,可以成功拯救CVA8病毒。K2140A和K2140R突变实验证明了K2140残基对于CVA8感染至关重要（图2C）。迄今为止，CVA8的细胞受体尚未被鉴定。研究者推测CVA8病毒可能通过残基K2140使用KRM1作为细胞受体。ELISA实验证明了CVA8病毒颗粒可以与人KRM1和鼠KRM1蛋白发生直接结合（图2D）。KRM1基因的敲除及回补实验证明了KRM1对于CVA8感染RD细胞至关重要（图2E）。这些实验结果证明了CVA8的细胞受体确实是KRM1蛋白。 图2. 残基K2140在所有依赖KRM1的肠道病毒中均完全保守，并在其感染中发挥关键作用。之前未报到受体利用的CVA8病毒也通过K2140残基利用KRM1蛋白作为细胞受体。 综上，该研究揭示了VP2残基K140在所有依赖KRM1的肠道病毒型别中均是绝对保守的，并且对于病毒-受体相互作用和病毒感染至关重要。这些发现有助于更深入地了解肠道病毒感染的分子基础，也为开发广谱抗肠道病毒药物提供了宝贵的信息。 中国科学院硕士研究生刘则宇为本文第一作者。上海市重大传染病和生物安全研究院张超青年研究员为本文唯一通讯作者。该研究得到了复旦大学附属中山医院章树业研究员、中国疾控中心张勇研究员、郑州大学晋乐飞副教授、厦门大学程通教授、中国科学院上海免疫与感染研究所的郝沛研究员和公共技术平台人员田原等人的大力协助。该研究得到了国家自然科学基金和上海市市级科技重大专项“重大突发传染病防控关键核心技术研究”的资金支持。 原文链接 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1128/mbio.03040-24 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，代表本站立场。

来源：药渡 撰文：小小知青     编辑：维他命 2024年的圣湘生物，可谓是风光无限，不仅延续了2023年的呼吸道疾病检测热度，而且是更上一层楼。 年初，以一季度扣非净利润预增1978.27%刷爆IVD圈，仿佛再现新冠检测的“高光”时刻； 秋季，在上海举办的“数智赋能生态共享”数智化伙伴大会，不但助推呼吸道医疗领域的创新和发展，更是展现了数智化建设的显著成效； 年末以11月份阿里巴巴前CEO卫哲加入为标志（前情回顾：人事任命！原阿里巴巴CEO卫哲加入圣湘生物），开启了系列商业活动， 旗下分子POCT圣维鲲腾完成A轮融资近2亿元，这是继真迈、安赛诊断、First Light等重大投资与合作之后的又一次壮举； 农历年末的1月10日，又公告拟以人民币8.075亿元收购中山未名海济生物医药有限公司100%股权。此系其成立以来最大的收购案，双方在体外诊断领域及生长激素领域进行合作，促成“诊疗一体”战略。 至此，圣湘生物在这短短几年完成了三级跳，分子诊断龙头——IVD平台企业——诊疗一体大健康企业，且账上的现金流截至2024年三季度末高达44亿元。今年的迈瑞、新产业、安图生物等行业大佬仍然在集采中表现突出，除此之外，几乎找不到比圣湘生物更活跃的IVD企业，有一定的逻辑可判断圣湘生物是未来IVD的引领者之一，这很难得，须知IVD行业是一个循序渐进的行业，后来者想赶上来的壁垒是比较高的。 图1. IVD市场集采后肿标+甲功市场排名，来源：医趋势 01 从分子诊断龙头 到IVD平台企业 新冠检测之后，曾堆起的业绩高基数，使得一众受益股“摔的很惨”，2023年动辄下滑90%的数据难以维持了基本的体面。要承接这个下滑压力，唯有发展新增长点，这时期许多企业提出第二增长曲线，圣湘是其中之一，时间点是2022-2023年这期间，彼时新冠检测业务开始骤退，核酸检测的单一模式显然无以为继，最好的转型方向就是IVD平台型企业，这也是所有疫情受益股的共同难题和目标。 另一方面，根据Frost&Sullivan数据，2025年国内分子诊断规模有望达到319亿元，2016-2025年复合增速预计达26.3%，行业市场前景广阔。背后原因就是精准医学临床需求提升，大众对分子诊断接受度增强，除了呼吸道感染疾病，还在艾滋病、病毒性肝炎、结核病、手足口病、肿瘤预防、慢病管理等诊疗中有重要作用，在非临床领域亦如此，分子诊断被称为“IVD行业的未来赛道”名副其实，延续高速增长态势确定性极高。 其三，自圣湘生物2008年开始进入分子诊断赛道，到2022年的历史机遇，获得大量充裕的企业现金流，更有实力进军免疫诊断，分子POCT、基因测序、第三方医学检验服务等赛道，提升综合竞争力。在市场方面亦如此，除了国内市场的继续耕耘；国际方面，其产品远销全球160多个国家和地区，打造“5+10”海外战略，聚焦重点国家、重点市场进行深耕，在新兴国家参与当地分子实验室建设，抢占先机；在LDT项目（Laboratory Developed Tests，临床实验室自建项目）上，围绕特色项目与国内顶尖医疗机构合作，未来成长空间广阔。 每一环都是用实力打出来，完美践行开发第二增长曲线的任务，这一阶段可视为横向发展，仍是基于IVD行业。圣湘生物同时也是幸运儿，在一众受益股步入2023年遭遇高幅下滑之时，凭借2023年四季度流感高发驱动，公司实现营收3.75亿元，环比增长82.86%，直至2024年整年，开始逆势复苏。 通过上述我们也可知，圣湘是无法与现有的IVD大佬相提并论，行业主要竞争点免疫诊断明显弱势，只能比拼未来，而恰好代表未来的分子诊断是其优势。 02 跨界并购 剑指生长激素赛道 布局诊疗一体化医疗 最明显的例证应该是本次的8亿收购中山海济100%股权，打破了此前收购标的主要聚焦在主业诊断的惯例。此前虽偏离一点，例如2000万美元参股英国QuantuMDx Group Limited 9.09%股权；斥资700万美元投资快速药敏检测公司First Light Diagnostics, Inc.，持股21.77%；1亿多对湖南圣微速敏生物收购100%股权等，但本质还是分子诊断赛道、POCT等IVD领域的增强和完善。 中山海济主要从事基因重组产品及生物制品的研发和生产，主要产品为人生长激素（短效粉针、短效水针），通过合并，圣湘生物能够将生长激素产品纳入其产品矩阵，进一步丰富其在儿科领域的解决方案，后者能为其在生物制品赛道提供新的技术支持。比较重要的一点是，中山海济的业绩承诺是2025年度、2026年度经审计的净利润分别不低于1.4亿元、1.8亿元，而2024年前三季度圣湘的扣非净利润也仅1.513亿，归属净利润1.954亿。 作为对比，中山海济的2023年及2024年1月-11月，净利润分别为4826.38万元、1.05亿元。对圣湘生物来说，中山海济有着增长50%的良好预期。从这个角度看，也许现在谈圣湘跨界诊疗一体化还为时尚早，究竟是图这个利润，还是图诊疗一体化还需要更多的行动来佐证。 值得一提的是，在今年iDASH国际隐私计算竞赛同态加密赛道上，圣湘生物力压群雄，斩获全球第一名，这标志着其在隐私计算这一前沿技术领域已站在了世界之巅，为医疗数据的安全处理与高效利用开辟了新的道路。在当今生物大数据井喷时代，医疗数据的安全与隐私保护已成为制约医疗数字化进程的关键瓶颈，这个事件透露着圣湘在数智化方面的潜力。圣湘生物有引领着IVD智能化发展的潜质，而这个新质生产力是当前乃至未来的香饽饽。 凭借着收购中山海济这个标志性起点，加之其雄厚的IVD技能、数智化领先优势，开启诊疗一体化的大健康战略未尝不可。 03 圣湘生物潜力初现 未来可期 年末之际，圣湘生物画龙点睛之笔，给2024年一个圆满的交代。展望2025年，无论是业务协同方面，还是直接业绩输血，均有良好的预期。三年的新冠检测加上2023年末至今的呼吸道疾病检测，已使得圣湘生物拥有雄厚的资本进行“沙场点兵派将”，看似是在积极发展第二增长曲线，殊不知已在悄然升级诊疗一体化。 展望未来脉搏，随着其IVD技术产品的不断创新和应用场景的拓展，尤其在分子、POCT这两个赛道，以及数智化、人工智能通用工具上，有望成为国产的领军企业。虽然当前IVD主流市场还是免疫诊断，但之后，其或许将引领国内IVD企业开启新的增长模式。届时，IVD行业循序渐进，后来者难以赶上是否被打破，值得期待验证。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 国内首款！男性HPV疫苗正式获批，默沙东搅动市场风云 三度NewCo！超3.6亿美元，康诺亚CD38单抗出海 2024年最值得关注的自免药物TOP10