频传捷报！首药刚获FDA完全批准后，沉寂20年的阿尔茨海默症赛道7月再迎曙光

2023-07-31

临床2期临床结果siRNA

7月夏日炎炎，这热烈的阳光终于也驱散了阿尔茨海默症（AD）赛道的阴霾，让沉寂了20年的AD领域变得火热起来。好消息接踵而至7月6日，FDA宣布在确认临床疗效后，将卫材/渤健Biogen联合开发的阿尔茨海默病疗法Leqembi（lecanemab）转为传统批准（traditional approval），是20年来FDA首次完全批准一款阿尔茨海默病药物。7月17日，礼来在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）的专题讨论会上公布了Donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2Ⅲ期研究的全部结果，结果显示Donanemab显著减缓了早期症状性阿尔茨海默病患者的认知和功能的下降。这些数据同时发表于《美国医学会杂志》（JAMA）上。7月17日，Acumen在AAIC上公布了ACU193作为早期阿尔茨海默病(AD)治疗的1期INTERCEPT-AD试验的顶线结果，该研究满足了主要和次要目标。ACU193是首个处于临床阶段的针对早期AD的Aβ寡聚体（AβOs）靶向抗体疗法。7月18日，Alnylam公布其在研RNAi疗法ALN-APP APP用于治疗阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）的临床1期试验单剂量递增部分的积极中期结果，结果显示，该RNAi疗法（ALN-APP）迅速且持久减少了患者大脑中与疾病相关的生物标志物淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的产生。这也是Alnylam首次发布向中枢神经系统（CNS）递送（鞘内注射）的RNAi疗法，这也代表了一种不同于单克隆抗体的治疗阿尔茨海默病的新方法。AD药物的20年坎坷道路尽管7月的AD治疗领域频传捷报，然而作为世界医学界难题的阿尔茨海默，AD药物的研发道路可谓是坎坷崎岖、荆棘丛生。阿尔茨海默症（Alzheimer's disease）是一种进行性神经退行性疾病，被视为老年期痴呆的最常见原因。该疾病以记忆力损失和认知能力下降为主要特征，逐渐干扰日常生活活动。阿尔茨海默症还涉及其他认知领域的损害，如语言能力、思维能力、决策能力和执行功能。预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。在中国，目前约有1000万AD患者，预计到2050年，我国AD患者将超过4000万。AD的发病机制尚未完全阐明，其发病机制包括多种不同的假说：淀粉样蛋白/Aβ假说（β淀粉样蛋白过度生成并聚集成淀粉样斑块）、Tau蛋白假说（Tau蛋白过度磷酸化后错误折叠形成神经纤维缠结）、胆碱假说、朊蛋白样传播假说和神经炎症假说等。目前学术界大多认为Aβ假说是AD病理生理的主要环节，而AD药物研发也常将Aβ清除作为主要的研发方向。图1：阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说AD目前没有根治的方法，只能通过药物缓解症状或延缓病情进展。治疗阿尔茨海默病的药物主要有以下几类：1.胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂：这类药物可以提高神经元间的乙酰胆碱浓度，从而改善记忆和认知功能。常用的有多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等。2.谷氨酸受体拮抗剂：这类药物可以减少神经元受到过多谷氨酸的损伤，从而保护神经元。常用的有盐酸美金刚。3.其他治疗药物：这类药物包括一些针对阿尔茨海默病的潜在发病机制的药物，如针对β淀粉样蛋白沉积的抗体药物、针对神经元退行性变化的神经营养因子等。距离Aβ假说提出至今已有30多年，但AD药物开发仍困难重重。据统计，AD药物研发失败率高达99.6%，目前全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超6000亿美元，但从2003年至今，全球只有两款AD药物获批。2019年12月，由绿谷（上海）医药科技有限公司研发生产的GV-971获国家药监局批准附条件上市，GV-971立足于“脑肠轴”假说，通过调节肠道菌群减缓大脑炎症，从而降低Aβ与tau蛋白的累积。然而，该药一上市便引发争议，首都医科大学校长饶毅曾对此药连番炮轰，质疑其药效的真实性。2022年5月，绿谷宣布停止GV-971的国际多中心III期临床研究，原因是融资不畅以及受试者脱落。图2：GV-971胶囊2021年6月，渤健的首款阿尔茨海默病治疗药物Aduhelm（Aducanemab）获FDA加速批准上市，用于治疗早期AD患者。这是近20年来，FDA首次批准治疗AD的新疗法。然而，Aducanemab在2022年宣布暂停欧洲上市申请。实际上，Aducanemab自获批之日起便争议不断，一些人质疑Aducanumab的有效性，两个3期试验中一个失败，一个成功。其一项III期临床试验中，治疗组和安慰剂组未表现出统计学差异。另一项III期临床中，仅有高剂量组呈现出一定疗效；一些人质疑Aducanumab的安全性和耐受性，因为其治疗过程中超过1/3的患者出现了脑水肿或出血等严重不良反应；还有一些人质疑Aducanumab的价格和可及性，因为其每年的费用高达5.6万美元，而且需要定期进行脑部核磁共振检查和静脉注射，给患者和医保系统带来了巨大的负担。图3：Aducanumab注射液除此之外，大部分被寄予厚望的候选分子，纷纷在3期临床折戟。2016年，礼来宣布其单抗药物solanezumab在Ⅲ期临床试验中未达到临床终点，试验失败；也是在2016年，罗氏宣布Gantenerumab的两项针对早期AD的III期研究（GRADUATE I & II）未达到改善认知损伤的主要终点，其Aβ清除水平也低于预期，Ⅲ期临床失败。图4：靶向Aβ的药物治疗阿尔茨海默病的已完成或终止的III期试验AD治疗迎来曙光一直到今年的1月，FDA加速批准了Lecanemab的上市，并在前不久的7月6日，FDA将加速批准转为了传统批准，Lecanemab成为20年来首款获FDA完全批准的一款阿尔茨海默病药物，AD治疗赛道总算拨开云雾见天日。lecanemab同样来自渤健，与上一款获FDA加速批准上市的Aducanemab相比，lecanemab的临床试验结果有巨大的提升。lecanemab的III期临床顶线数据结果显示，与安慰剂组相比，治疗组患者在18个月后，CDR-SB量表评分的下降程度减少了27%。虽然仅是延缓病程进展，但该试验已达到临床终点。10天后，Donanemab在AAIC专题研讨会上发布了3期临床积极结果，很可能成为lecanemab的强力竞争对手，并有望成为Aducanumab、Lecanemab之后第3款获FDA批准的Aβ单抗药物。比较这两款重磅药物的异同我们发现：1.从作用机制上看，AD淀粉样蛋白病理的形成需经历Aβ单体、二/三聚体、寡聚体、原纤维、纤维、淀粉样斑块等过程。Aβ单抗药物可作用于其中的不同靶点而起到清除作用。Lecanemab主要靶向清除原纤维，而Donanemab主要靶向清除淀粉样斑块。（Aducanumab主要靶向清除寡聚体）2.从临床试验结果上看，Donanemab在18个月时表现出29%的认知衰退减缓效果，比Lecanemab在三期试验中的结果高2%。Donanemab的药效更好。3.从安全性上看，β淀粉样蛋白抗体药物普遍存在的副作用是淀粉样蛋白相关影像异常（Amyloid-Related Imaging Abnormalities，简称ARIA）。ARIA的发生是由于药物刺激免疫细胞吞噬清除β淀粉样蛋白时引发的炎症反应，可能导致脑水肿（ARIA-E）和脑出血（ARIA-H）等不良反应。这些副作用严重时可能对患者造成重大伤害。Donanemab数据显示，ARIA-E在用药组的发生率是17.9%，有症状的ARIA-E是6.1%；而Lecanemab数据显示ARIA-E发生率是12.6%，有症状是2.8%。Donanemab数据中ARIA-H发生率31.4%，Lecanemab试验中ARIA-H发生率是17.3%。Lecanemab在药物安全性问题上可能更具有优势。图5: Donanemab的安全性试验结果图6: Lecanemab的安全性试验结果AD药物研发现状我们根据Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计了AD领域全球在研药物的TOP10靶点，可以看到，大部分的药物均为β淀粉样蛋白拮抗剂，而其中进展较快的几款药物均是单克隆抗体，那么，为什么抗体在AD治疗赛道中颇受青睐呢？表1: AD治疗领域全球在研药物TOP10靶点来源:Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心这与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）的病理机制密不可分，我们前面提到，阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其特征之一是大脑中β-淀粉样蛋白的异常沉积，形成脑内的斑块。这些斑块被认为是导致神经元功能受损和记忆及认知功能衰退的主要原因之一。而抗体药物治疗具有以下几个优势：1.特异性结合：抗体的Fab区域具有高度特异性，可以与目标分子的特定表位结合。在阿尔茨海默病中，抗体的Fab区域能够选择性地与β-淀粉样蛋白结合。2.免疫系统介入：结合沉积物的抗体可以促使免疫系统参与，引发免疫细胞（如巨噬细胞）的清除作用。这些免疫细胞可以通过吞噬或降解作用，清除沉积物。3.清除途径激活：抗体的结合还可以激活其他清除途径，如补体系统。补体系统的激活可以引发炎症反应和溶解作用，促进沉积物的清除。需要注意的是，尽管抗体药物在阿尔茨海默病治疗中取得了一定的研究进展，但目前仍存在挑战。比如抗体治疗阿尔茨海默病的关键问题之一是确定抗体是否能够穿越血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）并进入大脑并发挥作用。血脑屏障是一层保护性的屏障，限制了大多数药物和物质进入中枢神经系统。因此，未来仍需努力改进抗体药物的设计和优化，以提高药物的渗透性、稳定性和治疗效果。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001