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KRAS G12C
之外
KRAS
抑制剂开发路在何方?
2022-05-29
·
新浪医药新闻
免疫疗法
AACR会议
ASCO会议
信使RNA
疫苗
文丨陈燚
KRAS
是最常见的致癌突变基因,大约1/7的
癌症
中会发生
KRAS
突变。KRAS-G12C特异性抑制剂正在改变
KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)
KRAS-G12C
突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和
结直肠癌(CRC)
患者的治疗范式。在
KRAS-G12C
等位基因上取得的成功推动了靶向所有
KRAS
突变的药物研发。
Pan-KRAS
KRAS
药物有潜力解决更广泛的患者群体,包括
KRAS-G12D
、G12V、G13D、G12R、G12A突变或WT扩增、以及
KRAS-G12C
抑制剂的获得性耐药。 1月19日,
勃林格殷格翰(BI)
公司的Marco H. Hofmann (SOS1::
KRAS
项目研究负责人)等人在Cancer Discovery杂志以“Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All
KRAS
Mutants”为题综述了
KRAS
等位基因特异性和
pan-KRAS
抑制剂的研究现状和未来发展,通讯作者是
BI
公司的全球癌症研究负责人Norbert Kraut博士。 KRAS蛋白是一种小的膜结合的GTPase(GTP水解酶),在多种细胞信号和功能中扮演“分子开关”的角色。核苷酸的水解和交换决定了胞内
KRAS
的激活水平。与GDP结合时,
KRAS
处于“OFF”状态;通常响应生长因子信号并由鸟苷酸交换因子(
GEF
,如
SOS1
/
SOS2
)促进GDP到GTP的交换,
KRAS
循环到其激活的“ON”状态。在GTP结合的活性状态下,
KRAS
激活下游效应通路以促进细胞增殖和存活,包括MAPK和
PI3K
通路。在GTPase激活蛋白(GAP,如
NF1
)的催化作用下,GTP水解为GDP,
KRAS
重回到“OFF”状态。 当
KRAS
发生突变时,
KRAS
主要处在激活的“ON”状态,因为其内在的GTPase功能以及GAP催化的GTP水解能力受损。在有证据表明,
KRAS-G12C
不是永久性地与GTP结合,并依赖于上游RTK信号传导引起的GEF介导的GTP装载之后,这颠覆了先前对
KRAS
突变组成性激活的认知。最近在
KRAS
驱动
肿瘤
细胞系中使用
SHP2
和
SOS1
抑制剂的研究,以及在其他“RAS-less”的小鼠胚胎成纤维细胞中对
KRAS
突变体的生化研究,已经发现一系列
KRAS
突变体在其活性和非活性状态之间循环,并且仍然依赖于核苷酸交换激活。 过去40年靶向
KRAS
一直是
癌症
研究的一个中心目标,直到过去10年药物研发取得了一些进展,这很大程度上是由J. Ostrem和K. Shokat等人对于KRAS-G12C半胱氨酸共价结合化合物的开创性发现推动的。
KRAS
突变与
肿瘤
KRAS
突变和
KRAS
扩增在
CRC
(美国~45%,中国~49%)、
PDAC
(美国~90%,中国~87%)和
NSCLC
(美国~35%,中国~13%)中最为常见。当然,
KRAS
突变频率的统计在种族/国家之间存在一些差异,尤其是在
肺癌
方面。 就已获批靶向治疗的突变类型来看,约有14.1%的突变类型(主要包括
PIK3CA
、
BRCA1/2
、
BRAF
、
ERBB2
和 FGFR1/2/3)已经有靶向药物可用于精准治疗。然而,
KRAS
突变/扩增的
癌症
病例数量几乎与目前基于基因组驱动的精准医学方法可采取行动的所有
癌症
的数量相当。 开发与GDP结合的
KRAS
-G12C蛋白中的第12位半胱氨酸共价结合的化合物作为非活性状态选择性
KRAS
药物,重新激发了人们对“难以成药”的
KRAS
突变的研究兴趣。 目前所有在临床的
KRAS
抑制剂都是靶向GDP结合的“OFF”状态的
KRAS
。
Revolution Medicines
公司报道大环分子可以作为分子胶同时结合免疫亲和素
cyclophilin A
和激活“ON”状态的
KRAS-G12C
,形成的三元复合物从空间上阻断与效应分子的结合进而抑制
RAS
(ON)信号。
RMC-6291
是其中一个进展较快的化合物,在RTK激活后显示出持续的通路抑制,在
KRAS-G12C
驱动的临床前模型中活性优于
KRAS-G12C (OFF)抑制剂
。
安进公司
开发的
KRAS
-G12C共价抑制剂AMG510(Sotorasib)已于2021年5月获批用于
NSCLC
治疗,
Mirati Therapeutics
公司紧随其后。除此之外,在
CRC
和
PDAC
中也存在一定比例的
KRAS G12C
突变,但Sotorasib在这一领域中的表现不尽如人意。而
Mirati
公司的
MRTX849(Adagrasib)
略胜一筹,在2022年初的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上公布了
Adagrasib
单药治疗和
PDAC
其他
胃肠道(GI)肿瘤
的2期临床数据,在27例
GI肿瘤
患者中PR为41%(11/27,包括3例未经确认的PRs),DCR为100%(27/27)。其中,在12例
PDAC
患者中(10例可评估),PR为50%(5/10,包括1例未经确认的PR),DCR为100%(10/10)。 安进和Mirati公司还在积极布局
KRAS-G12C
抑制剂与其他靶向治疗药物的联合用药临床试验,包括
EGFR
抑制剂、
MEK
抑制剂、
SHP2
抑制剂以及免疫检查点抑制剂。
KRAS
-G12C之外的等位基因特异性抑制剂 每年
KRAS-G12D
突变患者数量是
KRAS-G12C
突变的2.5倍以上,这意味着
KRAS-G12D
抑制剂有着巨大的未满足的临床需求。
MRTX1133
是
Mirati Therapeutics
公司开发的可逆
KRAS-G12D
特异性抑制剂,2021年10月的AACR-NCI-EORTC报告以及最近的JMC文章对其化合物结构、分子和细胞活性以及在
KRAS-G12D移植瘤
KRAS
-G12D移植瘤模型上的抗
肿瘤
活性有详尽的报道。
BI-KRASG12D
是
Boehringer Ingelheim
公司报道的
KRAS-G12D
抑制剂,在
KRAS-G12D
模型上也有效,但信息不详。 基于三元复合物的策略,
Revolution Medicines
公司也正在开发
KRAS
-G12D和
KRAS-G13C
抑制剂。但在
KRAS-G12C
突变之外,使用突变选择性抑制剂或降解剂靶向
KRAS-G12D
和
KRAS-G13C
突变的可行性尚未可知。 间接靶向——
pan-KRAS
抑制剂 制药公司目前正在开发几种间接pan-
KRAS
药物,这些药物通过抑制
SHP2
或
GEF SOS1
来影响
KRAS
的核苷酸交换和激活。有证据表明,包括
KRAS-G12C
在内的几种(K)RAS蛋白仍然在非活性和活性状态之间循环,并且依赖上游信号和核苷酸交换来促进完全激活,因此可以将
SHP2
和
SOS1
抑制剂作为
pan-KRAS
抑制剂。 现有研究表明,
SHP2
抑制剂可以将SHP2磷酸酶稳定在自抑制构象,进而阻断
SOS1
介导的核苷酸交换过程。此外,抑制
SHP2
还会影响T细胞和巨噬细胞的免疫调节进而促进抗
肿瘤
免疫。 目前有近十种
SHP2
抑制剂单药或与其他靶向药物联合用药进入临床试验,其中3种抑制剂
RMC-4630
、
TNO155
和
JAB-3068
已经进展到II期临床。
SOS1
抑制剂可以阻断
SOS1
蛋白和
KRAS-GDP
的相互作用,进而抑制
KRAS
的核苷酸交换和GTP装载。
Boehringer Ingelheim
公司是在该领域进展最快的药企,代表性化合物
BI 1701963
在2019年就进入临床。2021年ESMO大会披露其临床最大耐受剂量达到800 mg,在31名携带
KRAS突变的实体瘤
KRAS
突变的实体瘤患者中疾病稳定长达18周。 目前,
Revolution Medicines
(
RMC-5845)
、
Schrödinger
(SDGR5)、
勤浩医药
(
GH52
)、
Erasca
Erasca (ERAS-9)
以及
Mirati Therapeutics
等公司已经在其临床前管线中布局
SOS1
抑制剂。 作为
KRAS
的上游激活因子,
SOS1
抑制剂和
SHP2
抑制剂在联合用药组合中具有广泛前景,正在进行多项临床前和临床联合用药研究,旨在探究垂直通路阻断是否可以加强对
KRAS
/MAPK通路的控制,从而提高药物治疗响应速度和持续时间。
SHP2
抑制剂和
BI 1701963
的临床组合包括
MEK
抑制剂、
ERK
抑制剂、
EGFR
抑制剂以及
KRAS-G12C
抑制剂等。 然而,由于有效性问题,
Revolution Medicines
公司在2021年第二季度财报中宣布终止
SHP2
抑制剂RMC4630和
MEK
抑制剂cobimetinib的联合临床试验。
Erasca
、
加科思
和
诺华
等公司正在进行的
SHP2
/
MEK
抑制剂联合试验以及
Boehringer Ingelheim
公司正在进行的
SOS1
/
MEK
抑制剂联合试验可能会提供更多关于这种组合在不同患者群体中的疗效和耐受性的数据。 除了
SHP2
抑制剂的直接抗
肿瘤
作用外,
PD-1
/
SHP2
信号轴还介导T细胞中
PD-1
的免疫抑制作用,一系列
SHP2
抑制剂与
PD-1
抗体联合的临床试验也在进行中。 直接靶向——
pan-KRAS
抑制剂 通过
KRAS
片段筛选和基于结构的药物设计,Boehringer Ingelheim最近报道了直接靶向的
pan-KRAS 抑制剂
pan-KRAS
抑制剂和
pan-KRAS PROTAC
,而不抑制
NRAS
和HRAS蛋白。 其中代表性pan-K
RAS
化合物BI-panKRAS3剂量依赖地抑制
KRAS
信号,在
KRAS-G12D
和G13D突变的
结直肠癌
模型中表现出抗
肿瘤
活性。 靶向GDP结合状态的
KRAS
PROTAC化合物
BI-KRASdegrader1
可以降解大多数
KRAS
突变体而不抑制
NRAS
和
HRAS
,对G12R和Q61R/K/L突变降解活性较弱,因为这两种突变体的GTP水解能力严重受损。 此外,
Boehringer Ingelheim
公司在2019年还报道了靶向switch I/II口袋的抑制剂
BI-2852
具有
pan-KRAS
抑制活性。
Revolution Medicines
公司基于三元复合物(分子胶)的策略开发了
RAS
-MULTI (ON)抑制剂RMC-6236,在体外实验中抑制
RAS
驱动的
肿瘤
细胞生长,在
KRAS-G12D
和
KRAS-G12V突变的移植瘤
KRAS-G12V
突变的移植瘤模型中单药就展示出强的抗
肿瘤
药效。
KRAS
药物的未来 基于
KRAS
药物的研究现状,综述作者预测未来
KRAS
药物会分为两大类:靶向特异性KRAS突变的选择性
KRAS
抑制剂和靶向多种
KRAS
突变(点突变和扩增)的
pan-KRAS
抑制剂。基于小分子突变选择性和
pan- KRAS抑制剂
pan- KRAS
抑制剂的可行性,我们可以期待一类稍具选择性的
KRAS
抑制剂,它们在抑制
KRAS
突变体的范围和风险之间达到平衡。 突变选择性
KRAS
抑制剂的前景是多方面的。最重要的是,选择性抑制剂可以在突变明确的患者群体中达到深度和持久的靶点抑制,野生型
KRAS
介导的毒性风险低,以及与其他药物的组合性良好。正如目前许多
KRAS-G12C
抑制剂,基于广泛的治疗指数,该类药物似乎是未来临床实践中早期治疗的明显选择,不论是单独或与其他靶向或免疫定向疗法联合使用。但在
KRAS-G12C
突变之外,开发突变选择性药物的可行性悬而未决,比如靶向
KRAS-G12D
突变。 但,选择性抑制剂在异质性和耐药性中
肿瘤
存在严重的局限性。 综述作者还展望了
pan-KRAS
抑制剂在
NSCLC
、
CRC
和
PDAC
肿瘤中的治疗前景,以及对
KRAS
共突变驱动
肿瘤
和
KRAS-G12C
抑制剂获得性耐药的治疗机会。然而,
pan-KRAS 抑制剂
可能面临野生型 (K)
RAS
抑制引发的耐受性问题。 纵观国内
KRAS
抑制剂研发,当前还集中在
KRAS-G12C
突变,相关抑制剂也陆续进入临床试验中(
璎黎药业
、
加科思
、
劲方医药
/
信达生物
、
益方生物
、
贝达药业
和
勤浩医药
等)。而
SHP2
抑制剂方面,
加科思
公司紧跟
诺华
和
Revolution Medicines
公司,处于全球领跑地位。随着
Mirati
公司
KRAS
-G12D抑制剂MRTX1133以及
BI
公司
SOS1
抑制剂BI-3406更多临床前数据的披露,在未来,G12D突变选择性抑制剂以及
SOS1
-
KRAS
PPI也许会吸引更多人的关注。此外,随着癌症疫苗的兴起,靶向
KRAS
突变的mRNA疫苗也进入临床早期研究阶段。 参考资料: 1. Hofmann, Marco H et al. “Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants.” Cancer discovery, 10.1158/2159-8290.CD-21-1331. 19 Jan. 2022, doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1331 2.https://www.inoncology.com/sites/default/files/fpp/event_pub_item/aacr21_nkraut_finalslides_inoncology.pdf 3.https://www.revmed.com/media/next-generation-tri-complex-krasg12con-inhibitor-directly-targets-active-gtp-bound-state 4.https://www.revmed.com/media/first-class-orally-bioavailable-krasg12von-tri-complex-inhibitors-single-agents-and Ostrem, Jonathan M et al. “K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions.” 5.Nature vol. 503,7477 (2013): 548-51. doi:10.1038/nature12796 6.Chen, Ying-Nan P et al. “Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases.” Nature vol. 535,7610 (2016): 148-52. doi:10.1038/nature18621 7.Nichols, Robert J et al. “RAS nucleotide cycling underlies the SHP2 phosphatase dependence of mutant BRAF-, NF1- and RAS-driven cancers.” Nature cell biology vol. 20,9 (2018): 1064-1073. doi:10.1038/s41556-018-0169-1 8.Quintana, Elsa et al. “Allosteric Inhibition of SHP2 Stimulates Antitumor Immunity by Transforming the Immunosuppressive Environment.” Cancer research vol. 80,13 (2020): 2889-2902. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-3038 9.https://www.medicalcongress.novartisoncology.com/ASCO/Solid_Tumors/pdf/Brana_Oral_3005.pdf 10.https://www.mirati.com/wp-content/uploads/ENA_Oct-2021_MRTX1133_vF.pdf 11.Wang, Xiaolun et al. “Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor.” Journal of medicinal chemistry, 12.1021/acs.jmedchem.1c01688. 10 Dec. 2021, doi:10.1021/acs.jmedchem.1c01688 13.https://www.inoncology.com/sites/default/files/esmo_2021_1432.1_johnson_kras.pdf 14.https://ir.revmed.com/news-releases/news-
release
-details/revolution-medicines-reports-second-quarter-financial-results (原文有删减)
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机构
勤浩医药(苏州)有限公司
Amgen, Inc.
Boehringer Ingelheim GmbH
[+12]
适应症
肺癌
实体瘤
癌症
[+4]
靶点
KRAS G12C
KRAS
KRAS G12D
[+19]
药物
Centyrin-Targeted Oligonucleotide
RMC-6291
三靶点抑制剂 (通化东宝)
[+13]
标准版
¥
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