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Science+1!复旦上医汤其群教授团队发现
青蒿素
类衍生物可治疗
多囊卵巢综合征
并揭示其机制
2024-06-18
·
生物谷
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)
又称Stein-Leventhal综合征,由
Stein
和
Leventhal
于1935年首次报道。
PCOS
是最常见的生殖内分泌紊乱疾病之一,也是育龄期女性不孕的首要原因,全球发病率约为10%-13%。
PCOS
是一种高度异质性的疾病,可由环境和遗传共同诱导发病。根据2003年鹿特丹诊断标准,
PCOS
的诊断需存在以下三种临床表现中的任意两种:不
排卵
或稀发
排卵
、
高雄激素血症
和/或高雄激素的临床表现,以及卵巢多囊样改变。除了上述特征外,
PCOS
患者常伴有
肥胖
,
胰岛素抵抗
,
2型糖尿病
等代谢异常,后期还可并发
心血管疾病
、
高血压
、
生殖系统肿瘤
以及精神异常等疾病,严重影响女性生殖健康和生命质量。 雄激素升高是
PCOS
患者的典型症状之一,也是导致
PCOS
患者卵泡发育受损、排卵异常及子宫内膜病变的主要驱动素,因此控制
PCOS
患者雄激素水平是治疗
PCOS
的主要策略。然而,目前
PCOS
发生以及
高雄激素血症
的发病机制尚不清楚,治疗手段十分有限,并且均为对症治疗,效果并不理想。
青蒿素
是来源于黄花蒿的倍半萜内酯化合物,作为疗效稳定且副作用小的一线抗
疟疾
药物应用于临床。除了其经典的抗疟作用之外,近年来
青蒿素
类衍生物在治疗
自身免疫性疾病
,
代谢性疾病
及某些类型
肿瘤
方面展现出较大前景。
复旦大学
汤其群教授团队早期系统筛选了促进白色脂肪棕色化的小分子化合物,发现青蒿素类衍生物能够激活产热脂肪,降低
肥胖
小鼠体重并改善糖脂代谢(Cell Research,2016)。 2024年6月13日,在汤其群教授带领下,复旦大学基础医学院团队联合
复旦大学附属中山医院
团队合作在《科学》(Science)杂志上在线发表了题为《青蒿素类衍生物可通过
LONP1
-CYP11A1互作治疗
多囊卵巢综合征
》(Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating
LONP1
-CYP11A1 interaction)的研究论文,发现青蒿素类衍生物能够显著改善
PCOS
的疾病表型。研究人员发现
青蒿素
能够靶向线粒体蛋白酶LONP1,促进
LONP1
与其底物
CYP11A1
的结合,加速
CYP11A1
的降解,抑制卵巢雄激素的合成,降低
PCOS
患者的雄激素水平,改善月经周期及卵巢多囊样变。 为了探究
青蒿素
对
PCOS
发生发展的影响,研究人员建立了
PCOS
样的大鼠及小鼠模型,并使用
青蒿素
类衍生物
蒿甲醚
处理该模型,发现
蒿甲醚
能够显著抑制血清雄激素水平,改善动情周期,降低卵巢中囊状卵泡的数量,并且能够提高
PCOS
样大鼠的生育能力。 雄激素的合成来源于胆固醇,在卵巢膜细胞中胆固醇经CYP11A1催化产生
孕烯醇酮
,并在
HSD3B2
、
CYP17A1
及HSD17一系列酶的催化下产生雄激素。研究人员使用青蒿素类衍生物蒿甲醚,青蒿琥酯及SM934处理卵巢膜细胞,发现青蒿素类衍生物能够剂量依赖的抑制细胞上清中雄激素水平。此外,雄激素合成过程中的上游激素包括
孕烯醇酮
,
17α-羟孕酮
,孕酮等水平均受到青蒿素类衍生物抑制。 为了明确
青蒿素
抑制雄激素合成的机制,研究人员通过蛋白组学分析
蒿甲醚
处理的卵巢膜细胞中差异表达蛋白,发现
CYP11A1
表达下调最为显著。
CYP11A1
是雄激素合成的限速酶,催化胆固醇转变为孕烯醇酮。细胞研究发现青蒿素类衍生物能够剂量依赖的下调
CYP11A1
表达;在
CYP11A1
缺失的细胞中,青蒿素类衍生物不能进一步抑制雄激素合成,表明青蒿素通过抑制CYP11A1蛋白水平进而抑制雄激素合成。研究人员进一步发现,青蒿素类衍生物能够直接靶向并结合线粒体蛋白酶LONP1,发挥类似分子胶水的作用进而促进
LONP1
与
CYP11A1
的相互作用,增强
LONP1
降解
CYP11A1
。过表达
LONP1
能够模拟青蒿素类衍生物的作用,抑制雄激素的合成。 最后,研究人员开展了一项小型临床研究来评估
青蒿素
对
PCOS
患者的疗效,发现口服双氢
青蒿素
能够显著降低
PCOS
患者的血清雄激素水平,减少卵巢窦状卵泡数量,降低抗
苗勒氏管激素(AMH)
水平,并改善患者的月经周期。 综上所述,本项研究揭示了
青蒿素
治疗
PCOS
的潜在效果,鉴定了
青蒿素
诱导的
LONP1
-
CYP11A1
互作在
PCOS
治疗方面的应用价值,为临床治疗
PCOS
及雄激素升高相关疾病提供了新的思路。 Science同期发表了Elisabet Stener-Victorin教授(Karolinska Institutet)题为 Remedy hope for polycystic ovary syndrome 的专评,认为该研究为
PCOS
治疗提供了新的希望。 图1 青蒿素类衍生物抑制
PCOS
发生的分子机制 复旦大学基础医学院刘洋副教授,
复旦大学附属中山医院
蒋晶晶副主任医师及
复旦大学附属妇产科医院
杜韶乐住院医师为共同第一作者,汤其群教授为通讯作者。本项研究还得到
复旦大学附属中山医院
李小英教授,董曦教授,木良善医生,叶瑶医生,
复旦大学附属妇产科医院
徐丛剑教授,重庆医科大学党永军教授,
中国药科大学
李微教授,
中国科学院上海药物研究所
左建平研究员的大力支持。 论文链接: http://doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1126/science.adk5382 原文链接: https://shmc.fudan.edu.cn/2024/0614/c1960a141254/page.htm 本文仅用于学术分享,转载请注明出处。若有侵权,请联系微信:bioonSir 删除或修改!
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机构
Stein, Inc.
Leventhal's Vision Care Centers, Inc.
复旦大学
[+4]
适应症
多囊卵巢综合征
女性不孕症
高雄激素血症
[+9]
靶点
LONP1
CYP11A1
3β-HSD2
[+2]
药物
青蒿素
蒿甲醚
孕烯醇酮
[+1]
标准版
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