靶点中的“名门望族”：TL1A
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近日，明济生物将临床前TL1A抗体的全球权益以17亿美元授权给艾伯维的消息刷爆朋友圈。同时，也使得TL1A这一自免靶点再次迎来业界关注。
TL1A即肿瘤坏死因子（TNF）样配体1A，属于TNF超家族的一员，通过与死亡受体3（DR3）结合激活TNFR相关死亡结构域蛋白（TRADD）介导的信号通路，以此达到促进促炎性细胞因子的分泌或诱导细胞凋亡的目的。
由于TL1A独立地介导炎症和纤维化，与许多免疫和纤维化疾病有关，包括多种炎症性疾病如炎症性肠病（IBD）、特应性皮炎、系统性红斑狼疮（SLE）、哮喘、银屑病等，以及肠、肺、肝等器官纤维化，如此广阔的市场空间，使得TL1A成为研发靶点中的“名门望族”，也是MNC重点拿下的对象。
明济生物为何深受青睐？
明济生物的FG-M701是靶向TL1A的全人源单克隆抗体，也是一款用于治疗IBD的下一代TL1A抗体，尚处于临床前开发阶段。与第一代TL1A抗体相比，FG-M701通过独特的工程化改造，旨在为炎症性肠病治疗提供更高的疗效并减少给药频率，具备成为同类最佳的潜力。
根据协议条款，艾伯维将获得FG-M701在全球进行开发、生产和商业化的独家许可权。明济生物将获得1.5亿美元的首付款和近期里程碑付款，并有资格获得后续高达15.6亿美元的临床开发、监管注册和商业化里程碑付款，以及高达净销售额低两位数比例的分级特许权使用费。
艾伯维通过获得FG-M701的相关权益，进一步巩固了其在自免领域的领先优势。目前，在应对修美乐（TNF-α抑制剂）TNF-α抑制剂）专利悬崖的时刻，艾伯维正在到处寻觅一款补位产品。除了艾伯维外，还有默沙东、罗氏、赛诺菲等MNC相继加入研发军备赛。
MNC押宝TL1A药物研发
默沙东
去年4月16日，默沙东宣布，公司与生物技术公司Prometheus Biosciences达成一项最终协议，默沙东将以每股200美元的价格收购Prometheus，对应收购总价约为108亿美元。
Prometheus Biosciences的主要候选药物PRA023是一种针对TNF类配体1A（TL1A）的人源化单克隆抗体，正在开发用于治疗溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）和其他自身免疫性疾病。
在治疗中重度溃疡性结肠炎的随机双盲II期临床试验中，PRA023达到主要终点。即用药12周治疗后，PRA023组中26.5%的患者达到临床缓解的主要终点，对照组仅为1.5%；36.8%的患者达到内镜改善的次要终点，对照组仅为6.0%。
在治疗中重度CD患者的IIa期APOLLO-CD临床试验显示：在PRA023组中，26.0%获得内镜缓解，对照组仅为12%。
罗氏
2023年10月23日，罗氏宣布与Roivant Holdings达成协议，将收购Roivant Holdings子公司Telavant。根据协议条款，罗氏将预付71亿美元的收购价格和1.5亿美元的近期里程碑付款。
通过此次交易，罗氏将获得Roivant的核心药物管线RVT-3101。这是一种靶向TL1A的全人源单克隆抗体，通过抑制TL1A靶向炎症和纤维化途径，是一种潜在的FIC药物。
RVT-3101在针对中至重度UC患者的IIb期研究显示，245例UC患者接受RVT-3101最佳剂量的受试者经过56周的治疗后，有36%实现了临床缓解，高于第14周的29%；第56周有50%的最佳剂量受试者显示内镜改善，高于第14周的36%；第56周有21%的最佳剂量受试者表现出内镜缓解，高于第14周的11%。RVT-3101同时在进行用于克罗恩病的II期临床试验。
赛诺菲
同样是在2023年10月，赛诺菲与梯瓦达成合作协议，共同开发后者的TL1A抗体TEV574。这是一款差异化设计的TL1A抗体，能够阻断DR3受体但不阻断DcR3诱饵受体，具有更好的选择性和更强的生物活性。TEV574目前处于II期临床阶段。
根据协议，梯瓦将获得4.6亿欧元（约5亿美元）预付款，以及最高达9.4亿欧元（约10亿美元）的里程碑付款。
国内布局TL1A的企业不多，目前仅有明济生物和智翔金泰两家。根据公开资料，全球目前在研的TL1A药物也不过12款，中国药企能否在这一黄金赛道弯道超车？
参考来源：
1、Xu W D, Li R, Huang A F. Role of TL1A in inflammatory autoimmune diseases: a comprehensive review[J]. Frontiers in Immunology, 2022, 13.
2、Xu, Wang-Dong, Rong Li, and An-Fang Huang. "Role of TL1A in inflammatory autoimmune diseases: a comprehensive review." Frontiers in Immunology 13 (2022): 891328.
3、https://s24.q4cdn.com/720828402/files/doc_presentations/2023/10/TL1A-Teva-Presentation-2023-10-04-website.pdf.
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来源：CPHI制药在线
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