Afimkibart

这篇文章于2025年4月发表在《Nature reviews》，主要分析了不断发展的自身免疫性疾病行业管线，重点关注了新兴的治疗靶点。在过去25年中，通过调节细胞因子信号传导靶向免疫系统一直是自身免疫性疾病治疗创新的基石，英夫利昔单抗和阿达木单抗等肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的成功就是例证，它们已成为多个适应症的标准治疗。随着白细胞介素（IL）抑制剂以及参与细胞因子受体下游信号传导的激酶抑制剂（如Janus酪氨酸激酶（JAK））的成功，人们对细胞因子调节的兴趣进一步扩大。在这里，我们分析了不断发展的自身免疫性疾病行业管道，重点关注新兴的治疗靶点。NO.1治疗靶点前景我们的分析侧重于II期和III期试验或2024年上市的前15个药物靶点，并与2020年的田间进行比较（图1）。有关数据和分析的详细信息，以及进一步的分析和数字，请参阅补充信息。图1 |免疫学的行业管道和在线产品组合，按治疗靶点和开发阶段显示了 2024 年的前 15 个靶点以及 2020-2024 年研究或上市的药物数量的演变。为了反映多适应症药物，如果一种药物涉及多种疾病，则在一个靶标内对其进行多次计数。创新涵盖先进的临床开发管道（II 期、IIII 期和尚未批准的监管备案）和上市药物，同时不包括生物仿制药和仿制药。有关更多详细信息和 2024 年管道的扩展版本，请参阅补充信息。来源：Evaluate Pharma。市场上的新治疗靶点自2020年以来，已推出4种针对自身免疫性疾病的first-in-class药物，其中3种针对皮肤病适应症中的上皮屏障功能障碍和炎症（IL-13、IL-31和IL-36抑制剂）。第四种也在皮肤病学中，是一种酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，可调节IL-12和IL-23等细胞因子下游的信号传导。整个行业管道的趋势。在分析的92个治疗靶点中，包括靶点组合（补充表1），正在研究的自身免疫性疾病药物数量从2020年的131种增加到2024年的193种（+47%）。最显着的进展发生在靶向TNFα以外的TNF超家族成员的药物上：虽然CD40/CD40配体轴是2020年III期唯一的此类靶点，但靶点包括OX40、TNF样配体1A（TL1A）、核因子-κβ受体激活剂 （RANK）、B淋巴细胞刺激剂（BLyS）和B细胞活化因子（BAFF）的药物于2024年进入III期试验。例如，正在克罗恩病和溃疡性结肠炎中探索 TL1A抑制剂。IL靶向药物的创新是由市售药理学类别（如IL-17A/F抑制剂）的选择性增强、活性延长（如GSK的长效IL-5抑制剂 depemokimab）和新技术（如礼来靶向IL-17的口服小分子）推动的。同类首创机会包括IL-4、IL-33 和IL-18。靶向IL-1受体相关激酶4（IRAK4） 因其可能用单一药物抑制整个IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33和IL-36;参与银屑病和哮喘）和toll样受体而引起了人们的兴趣。靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）也引起了人们的关注，因为它解决了2型炎症的上游驱动因素（IL-5、IL-4和IL-13）。在免疫级联反应的下游，与银屑病和克罗恩病有关的IL-12和IL-23通路的TYK2抑制剂正在获得动力，因为与JAK抑制剂相比，它们避免了对造血的影响。联合策略，例如共同靶向IL-17和TNF或双重激酶抑制剂（JAK1、2或3与TYK2、SYK或TEC）进一步扩大了治疗选择。NO.2跨疾病的影响 新的治疗选择自2020年以来，皮肤病学取得了最大的进步，引入了几类新药。这些药物包括两种IL-13抑制剂tralokinumab （Adtralza;LEO Pharma）和 lebrikizumab （Ebglyss;Lilly）治疗中度至重度特应性皮炎，IL-17A/F 选择性抑制剂bimekizumab（Bimzelx;UCB）用于斑块状银屑病，IL-31 抑制剂 nemolizumab （Nemluvio;Galderma） 治疗结节性瘙痒症和IL-36抑制剂spesolimab （Spevigo;勃林格殷格翰）治疗全身性脓疱型银屑病。一种针对银屑病的选择性TYK2抑制剂 （Sotyktu;百时美施贵宝）和第一个治疗脱发的JAK3/TEC抑制剂（Litfulo;辉瑞）也推出了。JAK抑制剂不断扩大其治疗范围，特别是在风湿病适应症中，例如强直性脊柱炎和类风湿性关节炎。胃肠道疾病也出现了创新，选择性JAK1 抑制剂的使用越来越多，以及嗜酸性粒细胞性食管炎靶向疗法的引入。呼吸系统疾病的进展包括推出第一个TSLP靶向药物tezepelumab （Tezspire;阿斯利康/安进公司）治疗严重哮喘，并首次批准用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的生物制剂dupilumab （Dupixent;赛诺菲）创新疗法的最大竞争是2型炎症性疾病，例如特应性皮炎、慢性瘙痒症、慢性荨麻疹、哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎（补充图3）。IL-5、效应细胞因子（IL-4、IL-13）、警报蛋白细胞因子（TSLP、IL-25、IL-33）、IgE、IL-31、BTK和JAK是关键靶标。即将到来的创新浪潮。免疫学产品线仍然高度动态（图2），预计在未来几年内将推出几种同类首创的疗法。在皮肤病学方面，安进的rocatinlimab和赛诺菲的amlitelimab是靶向OX40/OX40L T细胞活化轴的新型药物，有望解决IL-4和IL-13产生的关键上游调节因子。预计COPD也将受益于一种新的治疗类别，有两种针对IL-33的竞争性候选药物：itepekimab（赛诺菲）和双重IL-33/IL-1受体样1（ST2）抑制剂tozorakimab（阿斯利康）。此外，CD40/CD40L轴可能引入全身性疾病的治疗替代方案，包括治疗干燥综合征的达唑达利贝（Amgen）和治疗系统性红斑狼疮的达匹利珠单抗（Biogen/UCB）。克罗恩病和溃疡性结肠炎可能受益于一类新药，其中有三种靶向TL1A的候选药物：默克的tulisokibart和罗氏/Roivant的RVT-3101目前处于 III 期，赛诺菲/Teva的duvakitug 正在进入III期。图2 |按治疗领域划分的选定自身免疫性疾病的管道靶点前景（II期和III期）的演变条形图显示了2020年和2024年按地区划分的选定疾病的特定科目标的相对比例。右侧显示了每种疾病的药物数量及其在2020年至2024年间的变化。有关更多详细信息，请参阅补充信息。来源：Evaluate Pharma。NO.3下一个前沿免疫学历来受益于炎症级联反应的共性，实现了广泛的治疗应用。然而，该领域现在正在朝着一种互补的方法发展，专注于疾病特异性作用机制，以解决不同的病理生理过程。制药行业必须应对治疗策略中药物定位的复杂挑战，包括临床研究中治疗对照的选择、联合疗法和生物标志物驱动的患者细分。药物之间的区分将取决于作用机制和创新药物设计，例如改进的靶点选择性和耐受性概况、口服小分子和注射细胞因子抑制剂之间治疗方案的便利性，尤其是在考虑长效与短效药物制剂时。对率先上市地位（针对TL1A、OX40、TSLP、IL 33和TYK2等靶点）、同类最佳创新（例如增强对IL-17、IL-23和JAK抑制剂的选择性）和多适应症机会（例如IL-4/13和IL-5抑制剂在2型炎症性疾病中的治疗）的竞争加剧，反映了以前在肿瘤学中观察到的挑战。总的来说，这些进步预示着管理自身免疫性疾病的新时代。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

4月17日，全球AI驱动生物药研发企业Earendil Labs（华深智药海外公司）宣布与赛诺菲就两款潜在同类首创双特异性抗体达成许可协议。根据协议，赛诺菲将获得Earendil Labs自主研发的两种双特异性抗体HXN-1002及HXN-1003的全球独家授权。这两种抗体均基于Earendil Labs专有的人工智能和高通量发现与研究平台进行开发，旨在为结肠炎、皮肤炎症等自免疾病提供治疗选择。作为回报，Earendil Labs将获得1.25亿美元的预付款，并有资格获得总计高达17.2亿美元的开发和商业里程碑付款，其中包括5000万美元的近期付款。此外，Earendil Labs有资格获得从高个位数到低两位数不等的产品销售额的分级版税。（注：总交易额18.45亿美元，约合人民币134亿元）01.重金押注AI双抗HXN-1002是一款靶向α4β7和TL1A的双特异性抗体。通过同时抑制两个经临床验证的靶点，HXN-1002有望显著提高临床疗效，尤其适用于难治性患者。HXN-1002旨在为中重度溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 患者提供治疗选择。HXN-1003是一款靶向TL1A和IL23的双特异性抗体。这两个靶点是多种人类自身免疫性疾病中炎症反应的核心驱动因素。通过同时阻断这两条通路，该药已在结肠炎和皮肤炎症的临床前模型中展现出协同效应，有望解决尚未满足的治疗需求。这两款双抗均是基于Earendil Labs公司的人工智能和高通量发现与研究平台开发而成。而Earendil Labs的背后则是一家中国AI+药物研发公司：华深智药。根据公开信息，Earendil Labs为华深智药的关联公司，总部位于美国。通过结合先进的机器学习、生成性蛋白质工程和高通量实验技术，Earendil Labs及华深智药简化了药物发现和研究过程，旨在显著加快药物开发。Earendil Labs的专有集成框架能够精确优化基于蛋白质的生物制剂的功能、可制造性和可开发性，具有一流潜力。华深智药作为一家专注于AI+高通量抗体优化公司，由清华大学人工智能产业研究院孵化，计算生物学专家彭健创立于2021年。成立至今，公司已开发多种蛋白药物设计与建模的创新算法，其AI抗体设计平台Helixon Design能够大规模地模拟分子间相互作用，高效地对多靶点抗体进行设计，大幅缩短研发周期。2023年2月，资深新药研发科学家朱祯平博士加入华深智药，以联合创始人加入公司并出任总裁及联席首席执行官，负责华深智药创新药物的研发和产品管线推进、战略制定与运营。此后，华深智药进一步加大了对于药物研发管线的投入。关于此次交易，Earendil Labs首席执行官彭健博士表示，很高兴与全球免疫学领导者赛诺菲合作推进HXN-1002和HXN-1003的开发。公司平台通过先进的预测蛋白模型和高通量生物学，彻底改变了双特异性抗体的发现和开发。此次合作突显了Earendil开发潜在一流候选产品的能力，旨在改变患者护理。Earendil Labs总裁兼联席首席执行官朱祯平博士表示，自身免疫性疾病以慢性疾病过程和高复发率为特征，严重影响了患者的生活质量，现有药物疗效有限，存在未满足的医疗需求。相信赛诺菲在自免领域的专业知识将大大加快HXN-1002和HXN-1003的开发，最终尽快将这些可能改变生活的治疗方法带给全球患者。02.TL1A双抗研发处于早期阶段自免领域是赛诺菲的重要布局方向。2025年1月，赛诺菲研发主管Houman Ashrafian博士在制药业全年收益电话会议上再次重申，公司的战略是成为“首屈一指的免疫学巨头”。2025年3月，赛诺菲与Dren Bio签署了一项价值16亿美元的协议，开发一种针对B细胞非霍奇金淋巴瘤的CD20靶向抗体。4月，赛诺菲与Nurix达成了一项价值4.8亿美元的自身免疫交易，该交易包含一种曾经无法用药的转录因子的降解剂。 TL1A作为近两年自免领域的热门靶点，优势在于同时调控炎症和纤维化通路，适应症扩展潜力大。TL1A（TNF样配体 1A）是肿瘤坏死因子家族的重要成员，作为一种2型跨膜蛋白，在多种免疫细胞和非免疫细胞中均有表达。TL1A通过与死亡受体3（DR3）结合并激活下游信号传导，在先天和适应性免疫稳态的维护中发挥重要作用。研究表明，TL1A靶点潜在效果跨多个不同的疾病，如炎症性疾病、自身免疫性疾病，且具有直接抗纤维化作用，与炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎（RA）、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、哮喘、银屑病等多种自身免疫性疾病的发生和发病机制相关。目前，全球范围内尚无靶向TL1A的药物获批上市，但已有多个针对TL1A靶点的候选药物进入临床试验阶段，并显示出积极结果。其中，TL1A单抗的研发进展较快，已有8个TL1A单抗处于临床研究，其中默沙东的tulisokibart和辉瑞的PF-06480605处于III期临床。TL1A双抗则仍处于早期研发阶段，辉瑞研发的PF-07261271是当前唯一处于临床阶段的TL1A双抗。对于赛诺菲来说，此次交易具有多重价值。由于2025年初赛诺菲收购自Kymab的哮喘药物II期临床试验失败，导致其免疫管线出现空缺。此次交易快速补充了赛诺菲在中重度IBD等细分市场的管线布局，有望为未来收入增长提供新动力。此次交易也是跨国药企与中国本土AI药企合作的典型案例，契合赛诺菲的“AI优先”战略。据悉，此前赛诺菲与Formation Bio、OpenAI的合作已初步验证AI在分子优化中的价值。截至目前，加上今年3月收购Dren Bio的髓系细胞双抗DR-0201，赛诺菲2025年已投入近40亿美元布局自免领域。其目标是通过“双抗+AI”组合，构建涵盖炎症性肠病、狼疮、银屑病的全管线矩阵，挑战艾伯维和强生的统治地位。免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部。联系我们 I-RNA小核酸 2025展位火热预定中！扫码立即咨询电话：13816031174（同微信）赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。点击此处“阅读全文”咨询更多！