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先声药业
如何抢占百亿“合成致死”赛道:
PRMT5
、
USP1
、
POLQ
、
WRN
、
MAT2A
、
SMARCA2
…
2024-06-04
·
药精通Bio
AACR会议
上市批准
免疫疗法
深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发,展位咨询&免费入场券:联系电话181 1603 6798,扫码立即获取免费入场券: “合成致死”现象的已发现有近100年的历史,此前一直没有得到重视。直到2014年,全球第一个按照“合成致死”原理设计的抗癌药物
PARP抑制剂奥拉帕尼
PARP
抑制剂奥拉帕尼被批准用于治疗
卵巢癌
,此后,制药界掀起了利用“合成致死”原理研发创新药物的热潮。 合成致死最初由遗传学家Calvin Bridges在研究黑腹果蝇杂交时首次发现,由Theodore Dobzhansky在1946年正式命名;其定义是两个基因之间的相互关系,当其中任意一个基因发生突变或功能失活时并不会对细胞或生物体的存活造成影响,但两个基因同时突变或失活将会导致细胞或生物体的死亡。利用合成致死原理进行
肿瘤
治疗被认为是很有前景的一种
肿瘤
精准治疗策略,但是如何高效准确地发现具有合成致死关系的基因对是当前面临的主要挑战。 目前,合成致死相互作用基因对的筛选方法主要包括酵母筛选、药物筛选、RNA干扰筛选、CRISPR筛选和生物信息学筛选等。随着筛选技术的发展,越来越多的合成致死基因对被发现,然而在众多的合成致死基因对研究中,DNA 损伤修复(DDR)相关的合成致死基因对研究最为深入。众所周知,每个细胞的基因组都不断受到内源性和外源性DNA 损伤因素攻击,为了确保基因组的稳定性以及遗传物质的准确复制和传递,细胞和生物体进化出各种DNA修复途径以保证存活。这种由DNA损伤传感器、介质和效应蛋白组成的复杂网络即DDR,需要严格的时空控制,以确保修复酶能对特异的DNA损伤方式进行精准调控。对于不同原因造成的不同类型的DNA损伤,其修复机制各不相同,其中,包括
PARP
、Polθ、
ATR
、
ATM
、
WEE1
、DNA-PK、BBCA、BAD51、
MAT2A
等基因在DDR通路中具有重要作用,因此成为合成致死研究的主要靶标。 据不完全统计,目前获批的合成致死药物有10种,其中涵盖
PARP
、EZH等靶点;以
PARP
抑制剂为例,根据弗若斯特沙利文分析,全球范围内,2020 年
PARP
抑制剂市场规模24 亿美元,预计2025 年将达到123 亿美元,复合增长率为38.3%。中国范围内,2020 年
PARP
抑制剂市场规模14 亿人民币,预计2025 年将达到147 亿人民币,复合增长率为60.3%。 已获批上市的“合成致死”药物
先声药业
致力于“聚焦更有效,坚持差异化”的
肿瘤
药物开发策略,在
肺癌
、
乳腺癌
、
消化道肿瘤
以及妇科
肿瘤
等多个领域进行布局;目前有近60个创新药研发管线。 在刚刚过去的2024 AACR上,有超百篇报道均涉及到合成致死靶点,除此前大热的
PARP
外,还包括
PRMT5
、
USP1
、
POLQ
、
WRN
等……而在这些热门靶点中,均能看到
先声药业
身影。本文将对
先声药业
的“合成致死”药物管线进行剖析。
先声
“合成致死”药物管线 一
PRMT5抑制剂
PRMT5
抑制剂:
SIM0272
PRMT5
是一种表观遗传酶,参与多种生理过程,包括转录调控、RNA 代谢、核糖体生物合成和细胞周期调控。总体而言,
PRMT5
主要通过三种方式发挥其生物学功能: (1) 甲基转移酶、(2) 转录辅助因子、(3) 剪切因子。作为甲基转移酶,
PRMT5
可对下游靶基因的特定染色质区域进行甲基化修饰, 进而调控靶基因的转录并影响下游一系列生物学过程。已有证据表明,
PRMT5
过度表达可能在多种
癌症
中起着关键作用,包括B 和
T 细胞淋巴瘤
、
转移性黑色素瘤
、
神经母细胞瘤
、
胶质母细胞瘤
、
生殖细胞瘤
、
卵巢癌
、
乳腺癌
等。
SIM0272
(
SCR-6920
、
SCR-6277
)是
先声
开发的一款高活性和高选择性的
PRMT5抑制剂
PRMT5
抑制剂,在多种
肿瘤
模型中显示出抗
肿瘤
作用。临床前研究中,SCR-6920表现了更好的抗
肿瘤
效果和更低的靶点相关血液学毒性。I期研究评估了
SCR-6920
在晚期恶性肿瘤患者中的初步疗效和安全性,以及药代动力学(PK)和药效学(PD)数据,以确定推荐的 II 期剂量 (RP2D),结果显示:(1)在10 ~ 160 mg QD范围内,血浆分离呈浓度依赖性,导致血浆PK呈非线性变化。(2)血浆和血液的终末半衰期分别<1 d和> 3 d。(3)血浆对称二甲基精氨酸(SDMA),
PRMT5
酶促产物在稳态下显著降低(抑制率:52.8% ~ 77.4%)。 在安全性上,最常见(≥10%)的TRAEs包括
贫血
(47.6%)、白细胞计数减少(23.8%)、
低白蛋白血症
(23.8%)和中性粒细胞计数减少(23.8%)。3级TRAEs包括
贫血
(9.5%)、丙氨酸转氨酶升高(4.8%)、天冬氨酸转氨酶升高(4.8%)、淋巴细胞计数下降(4.8%)和
慢性结肠炎
(4.8%)。无剂量限制性毒性(DLT)和4级或5级TRAE报告。6例患者出现严重不良事件(SAEs),只有
慢性结肠炎
与治疗相关。 二
USP1
抑制剂:
SIM0501
、
SP-002
泛素特异性蛋白酶1(USP1)
是一种定位于细胞核的参与DNA修复过程的去泛素化酶,能通过多个通路促进DNA修复。在许多
癌症
中,
USP1
有显著的过表达,而阻断
USP1
能抑制某些
肿瘤
细胞的DNA修复,尤其是同源重组缺陷(HRD)
肿瘤
,从而引起
肿瘤
细胞凋亡。另有研究表明,抑制
USP1
或下游信号通路会导致HRD肿瘤细胞对
聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂
更敏感。因此
USP1
被认为是治疗携带
HRD突变肿瘤
的一种颇具前景的合成致死靶点,并可能与
PARP
抑制剂产生协同作用。
SIM0501
是
先声再明
自主研发的一种小分子口服、非共价、高选择性
USP1
抑制剂,在临床前体外和体内药理研究中单药或与
PARP
抑制剂联合,均对
HRD肿瘤
有显著的抗增殖活性。该药物已获
FDA
和NMPA批准进入临床研究,拟用于
晚期实体瘤
的治疗。在2024 AACR年会上披露的数据显示:
SIM0501
联合
PARP
抑制剂奥拉帕利在
HRD乳腺癌
和
卵巢癌
体外细胞系以及体内模型中均显示出强大的协同抗癌作用。
SP-002
一种高选择性的
USP1
抑制剂,根据公司在2023 AACR披露的数据:在临床前体外研究中,无论是单独使用还是与
PARP
抑制剂联合使用,
SP-002
对
HRD肿瘤
都具有显著的抗癌活性。此外,未观察到明显的血液学毒性。 三
POLQ
抑制剂:
SIM 0508
、
SS008871
、
ZM-2311
POLQ是一类大型的DNA聚合酶,其在
肿瘤
细胞和部分人体正常组织中高表达,并参与高等真核生物细胞基因稳定性和损伤耐受。有大量研究表明,
POLQ
在淋巴组织,包括胸腺、骨髓和脾脏B细胞中高表达,睾丸中表达量最高,而肺、肝、心、脑等组织中几乎没有表达。研究发现,当同源重组介导的修复受到损害时(HR缺陷),POLQ高度表达并引导DNA双链断裂修复朝向替代末端连接(alt-EJ),开启微同源介导的末端连接(MMEJ)的DNA修复过程。在
HR
缺陷的情况下,
POLQ
的抑制通过毒性
RAD51
中间体的积累和alt-EJ修复途径的抑制,导致细胞死亡;此外,
POLQ
还具有逆转录RNA并促进以RNA为模板的DNA修复功能。
SS008871
是由公司开发的一种小分子 Polθ 抑制剂,能够抑制
HR
缺陷的
BRCA2
-/-
DLD
-1细胞的增殖,并显示出DLD-1亲本细胞和非恶性细胞的>125倍选择性;同时,
SS008871
和
奥拉帕尼
的组合能进一步导致
肿瘤
消退,且在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险,具有良好的安全性。 目前,针对
SIM 0508
、
ZM-2311
的临床数据尚未披露。 四
WRN抑制剂
WRN
抑制剂:
ZM-3329
Werner综合征
RecQ解旋酶(WRN)是近年来发现的“合成致死”新靶点,对
微卫星不稳定性(MSI)肿瘤
具有“合成致死”作用,是治疗
MSI
中立的潜力靶点。Lieb等用RNA干扰技术对多种MSI-H细胞和MSS细胞同时进行WRN的基因沉默并检测细胞凋亡,结果显示,MSI-H细胞在WRN沉默后,细胞发生明显的凋亡,而MSS细胞未观察到细胞凋亡现象,这表明WRN是MSI恶性肿瘤的一个潜在合成致死靶点。更重要的是,
MMR
缺陷的合成致死相互作用与其他RECQL解旋酶无关,仅与WRN解旋酶活性相关。当WRN解旋酶活性丧失时,MSI的合成致死作用才被激活;证明了WRN可能是MSI-H恶性肿瘤精准治疗的有效靶点之一。
ZM-3329
是一种新型的高效WRN抑制剂,能有效抑制解旋酶活性,IC50值小于30 nM,对HCT-116细胞增殖也有抑制作用。在124株
肿瘤
细胞系中,
ZM-3329
仅特异性抑制MSI-H的生长,而对
MSS(微卫星稳定型)肿瘤
细胞系无显著影响,表明对
MSS
具有高选择性。此外,
ZM-3329
强烈抑制MSI-H患者源性类器官的生长。细胞内作用机制研究表明,
ZM-3329
对MSI-H细胞WRN的抑制作用可导致累积性DNA损伤特征,表现为γ - h2ax和P21表达增加,细胞周期阻滞至G2/M。在临床前物种中,
ZM-3329
表现出良好的药代动力学特征,支持人类口服给药;在多种MSI-H异种移植模型中,
ZM-3329
显示出强大的抗
肿瘤
活性,并观察到明显的
肿瘤
消退。同时在小鼠中进行的所有试验剂量下,耐受性良好。 五
MAT2A抑制剂
MAT2A
抑制剂:
SCR-7952
MAT2A (MATIIα)是MATII的催化亚基,在细胞核中被检测到,并与染色质修饰和重塑蛋白或复合体的成员相互作用。
MAT2A
能够上调H3K4me2和H3K9me2水平,从而抑制基因表达。大量研究表明,
MAT2A
在
肝癌
,
结肠癌
,
胃癌
以及
非小细胞肺癌
等组织中高表达,因此
MAT2A
在
肿瘤
治疗中是一个重要的靶点。
SCR-7952
是一种新型
MAT2A抑制剂
MAT2A
抑制剂,具有更强的效力和更高的选择性。根据2022 AACR披露的数据,
SCR-7952
对 MAT2A 酶具有有效的抑制活性,IC50 为 21 nM,比
AG-270
更有效(IC50,68 nM)。在 HCT116 MTAP-/- 细胞中,
SCR-7952
强烈抑制细胞 SAM 的产生,IC50 为 2 nM。
SCR-7952
有效抑制 HCT116 MTAP-/- 细胞生长,IC50 为 53 nM。此外,在 10μM 时测定了
SCR-7952
对一组 47 个生命依赖性靶标的抑制作用,没有观察到显着的抑制作用。除了
MTAP
KO 细胞外,
SCR-7952
在具有天然 MTAP 缺陷的多个细胞系中显示出有效抑制细胞生长。临床前研究显示,
SCR-7952
表现出优异的口服生物利用度和 PK 特性。在 HCT-116 MTAP-/- 异种移植模型中,
SCR-7952
表现出强大的抗
肿瘤
活性,在 1 mpk、QD 时实现了 72% 的
肿瘤
生长抑制 (TGI)。此外,
SCR-7952
耐受性良好,未观察到胆红素升高。 六
SMARCA2
降解剂:
SCR-9140
SMAECA2/4是
SWI
/SNF复合物中非常重要的催化亚基,对于
SWI
/SNF活性至关重要,例如细胞代谢(包括药物代谢)、分化、发育、DNA修复、
肿瘤
生成、转移。
SMARCA4
在几种
癌症
类型中均有发生突变,而
SMARCA2
突变在
癌症
中很少见,研究表明,
SMARCA4
纯合突变体的小鼠不能存活,而
SMARCA2/4
中
SMARCA4
突变的小鼠,可以存活,存在“合成致死”关系。
SMARCA2
对于
SMARCA4
中具有功能丧失突变的
肿瘤
细胞生长至关重要,是
SMARCA4
突变
癌症
中关键且有希望的治疗靶点。此外,
SMARCA4
缺陷的患者群体通常缺乏可靶向的癌基因(如突变的
EGFR
或
ALK
易位),这进一步强调了开发
SMARCA2
抑制剂的潜力。
SCR-9140
是一款SMAR
CA2
蛋白降解剂,根据2023
AACR
披露的数据,体外研究显示,
SCR-9140
对
SMARCA2
的选择性相比
SMARCA4
的选择性高100倍,并在4小时内可以快速降解超过90%的
SMARCA2
蛋白。这种选择性降解能力在小鼠、狗、猴和人类细胞系(PBMC)中都得到了验证。而在具有
SMARCA4
缺失的多种
恶性肿瘤
细胞系中,SCR-9140有效降解
SMARCA2
的同时对细胞增殖有显著抑制作用。此外,
SCR-9140
对 WI-38(人肺成纤维细胞)、THLE-2(人肝细胞)和人 PBMC 等非恶性细胞表现出弱细胞毒性,使其具有更大的治疗窗口。 在体内
移植瘤
模型研究中显示,
SCR-9140
有效抑制
非小细胞肺癌
的
肿瘤
生长,并且与
SMARCA2
的降解密切相关。相关剂量并未影响动物体重,提示其安全性较好。综合而言,
SCR-9140
在体外和体内均显示出高效的
SMARCA2
选择性降解力,以及诱导
SMARCA4
缺失细胞的合成致死能力,而对正常细胞较为安全。 七
PKMYT1抑制剂
PKMYT1
抑制剂:
ZM-2322
PKMYT1
是膜关联的酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶1,是WEE家族成员之一,它可以磷酸化
CDK1
的苏氨酸14,从而抑制其与细胞周期蛋白B结合时触发有丝分裂的能力,
WEE1
则磷酸化
CDK1
的酪氨酸15,并参与CDK1/2活性的调节。
PKMYT1
的功能在正常细胞周期中不是必要的,而
WEE1
必不可少,然而在
CCNE1
扩增等基因组脆弱的细胞中,缺少功能性
PKMYT1
会导致细胞失去主要检查点调控,导致
CDK1
过度活跃和灾难性的DNA损伤,最终使细胞死亡。
ZM-2322
作为一种
PKMYT1抑制剂
PKMYT1
抑制剂,对
CCNE1
高水平扩增的HCC1569细胞株的增殖有较强的抑制作用,其选择性显著高于
CCNE1
野生型细胞株SKOV3。根据2024
AACR
披露,在HCC1569异种移植模型中,
ZM-2322
也显示出剂量依赖性的
肿瘤
抑制作用,且在与
吉西他滨
联合治疗以及与
ATR
抑制剂联合治疗中,也表现出强大的体外协同抗
肿瘤
作用。 八
KIF18A抑制剂
KIF18A
抑制剂:
ZM-412
KIF18A
属于驱动蛋白kinesin-8家族,kinesin-8在细胞分裂(
KIF18A
、
KIF18B
)和纤毛长度控制(
KIF19A
)方面具有不同的功能;
KIF18A
被认为影响着丝粒微管的正端的动力学,以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。据报道,
KIF18A
在一些
癌症
类型中(例如,
乳腺癌
和
结直肠癌
)过表达,并与
肿瘤
侵袭性相关。
ZM-412
是一种强效且选择性的
KIF18A 抑制剂
KIF18A
抑制剂,与游离 MMAE 或 MMAE 偶联 ADC 在抑制多种癌细胞系(包括
CIN 阳性/阴性肿瘤
细胞系)增殖方面表现出显著的协同作用。根据2024 AACR披露的数据,在体内,
ZM-412
以剂量依赖性方式有效抑制 OVCAR3 和 HT29 异种移植模型中的
肿瘤
生长;此外,
ZM-412
在 OVCAR3 异种移植模型中与 MMAE 结合的 LIV-1 ADC 一起表现出显著的
肿瘤
生长抑制协同作用。 参考资料 1、陈培,母波,宾华超,等.基于合成致死的抗
肿瘤
药物研发进展[J].生物医学转化,2022,3(01):1-12. 2、公司官网 3、bioSeedin柏思荟、
药渡
、E药学苑、SAIMed赛麦德咨询、智慧芽新药情报库、分子药讯、I药物化学、医脉通肿瘤科、TargetPedia 免责声明:本文信息来源于网络,本文仅作知识交流与分享及科普目的,不涉及商业宣传,不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 END 深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发,7月相约苏州,联系电话18116036798上下滑动查看议程 戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!
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机构
先声药业
山东先声生物制药有限公司
海南先声再明医药股份有限公司
[+3]
适应症
卵巢癌
肿瘤
肺癌
[+19]
靶点
PRMT5
USP1
POLQ
[+24]
药物
奥拉帕利
PRMT5抑制剂 (齐鲁制药)
SCR-6920
[+18]
标准版
¥
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